Neurodegeneration के साथ चूहों में उम्र के आश्रित मोटर विकलांगता की चाल विश्लेषण
Summary
इस अध्ययन में, हम गाढ़ापन चाल विश्लेषण ventral विमान इमेजिंग के आधार पर मोटर समंवय में सूक्ष्म परिवर्तन के रूप में के रूप में अच्छी तरह से माउस मॉडल में उंर बढ़ने के साथ neurodegeneration की प्रगति पर नजर रखने के उपयोग का प्रदर्शन (जैसे, endophilin उत्परिवर्ती माउस लाइनें) ।
Abstract
मोटर व्यवहार परीक्षण आमतौर पर एक कुतर मॉडल के कार्यात्मक प्रासंगिकता निर्धारित करने के लिए और इन जानवरों में नव विकसित उपचार का परीक्षण करने के लिए इस्तेमाल कर रहे हैं । विशेष रूप से, चाल विश्लेषण रोग प्रासंगिक phenotypes है कि मानव रोगियों में मनाया जाता है reकैप्चरिंग की अनुमति देता है, विशेष रूप से पार्किंसंस रोग (पीडी), अल्जाइमर रोग (AD) जैसे मोटर क्षमताओं को प्रभावित neurodegenerative रोगों में, पेशीशोषी पार्श्व स्केलेरोसिस (ALS), और अंय । इस लाइन के साथ प्रारंभिक अध्ययन में, चाल मापदंडों की माप श्रमसाध्य था और कारकों पर निर्भर है कि नियंत्रित करने के लिए मुश्किल थे (उदाहरण के लिए, गति चल रहा है, निरंतर चल). ventral विमान इमेजिंग (VPI) प्रणालियों के विकास के लिए यह एक बड़े पैमाने पर चाल विश्लेषण प्रदर्शन करने के लिए संभव बना दिया, इस विधि को कुतर में मोटर व्यवहार के आकलन के लिए एक उपयोगी उपकरण बना । यहां, हम कैसे गाढ़ापन चाल विश्लेषण का उपयोग करने के लिए neurodegeneration के माउस मॉडल में मोटर घाटे की उंर पर निर्भर प्रगति की जांच के एक में गहराई प्रोटोकॉल मौजूद; endophilin के कम स्तर के साथ माउस लाइनों, जिसमें neurodegenerative नुकसान उत्तरोत्तर उंर के साथ बढ़ जाती है, एक उदाहरण के रूप में उपयोग किया जाता है ।
Introduction
Neurodegenerative रोगों रोगियों, परिवारों, और समाज पर एक महत्वपूर्ण बोझ थोपना, और जीवन प्रत्याशा बढ़ जाती है के रूप में भी अधिक से अधिक चिंता का बन जाएगा, और दुनिया की आबादी उंर के लिए जारी है । neurodegenerative रोगों के सबसे आम लक्षणों में से एक संतुलन और गतिशीलता समस्याओं कर रहे हैं । इस प्रकार, उंर बढ़ने स्तनधारी में मोटर व्यवहार के लक्षण वर्णन (जैसे, कुतर) मॉडल, और/या मॉडल neurodegenerative phenotypes दिखा रहा है, एक महत्वपूर्ण उपकरण के लिए विशिष्ट पशु मॉडल के vivo प्रासंगिकता में प्रदर्शित करने के लिए है (ओं), या चिकित्सकीय उपचार है कि उद्देश्य रोग के लक्षणों में सुधार करने के लिए । लगभग हर दृष्टिकोण neurodegenerative रोगों के इलाज के लिए अंततः एक पशु मॉडल में मानव में एक नैदानिक परीक्षण की दीक्षा से पहले परीक्षण की आवश्यकता है । इसलिए, यह करने के लिए विश्वसनीय, reproducible व्यवहार परीक्षण है कि लगातार उंर प्रगति के साथ रोग-प्रासंगिक phenotypes, क्रम में यह सुनिश्चित करने के लिए कि एक उंमीदवार दवा है, जो एक इन विट्रो मॉडल में क्षमता पता लगाया जा सकता है महत्वपूर्ण है, कर सकते है प्रभावी ढंग से एक जीवित जानवर में phenotype उंनति ।
कुतर में मोटर व्यवहार मूल्यांकन का एक पहलू गाढ़ापन चाल विश्लेषण है, जो VPI द्वारा किया जा सकता है (ventral विमान वीडियोग्राफी भी कहा जाता है)1,2। इस विधि की स्थापना की एक पारदर्शी और मोटर चालित ट्रेडमिल बेल्ट1,2,3,4के ऊपर चलने कुतर के नीचे की निरंतर रिकॉर्डिंग पर कैपिटल । वीडियो फ़ीड डेटा का विश्लेषण बनाता है “डिजिटल पंजा प्रिंट” सभी चार अंग है कि गतिशील और मज़बूती से दोहराऊंगा है कुतर घूमना पैटर्न, के रूप में मूल रूप से गोभी एट अल द्वारा वर्णित है । 2 और संशोधन एट अल । 3.
इमेजिंग आधारित चाल विश्लेषण के सिद्धांत को समय के साथ ट्रेडमिल बेल्ट के साथ संपर्क में पंजा क्षेत्र को मापने के लिए है, प्रत्येक व्यक्ति पंजा के लिए । हर रुख पंजा क्षेत्र में वृद्धि (ब्रेक लगाना चरण में) और पंजा क्षेत्र में कमी (लैबोरेटरी चरण में) द्वारा प्रतिनिधित्व किया है । इसके बाद स्विंग फेज में कोई सिग्नल नहीं लग पाया है । स्विंग और रुख एक साथ एक प्रगति फार्म । गतिशीलता मापदंडों चाल के अलावा, मुद्रा पैरामीटर भी दर्ज वीडियो से निकाला जा सकता है । अनुकरणीय मापदंडों और उनकी परिभाषा तालिका 1 में सूचीबद्ध हैं और रुख चौड़ाई (दप; थूथन-पूंछ धुरी के लिए सामने या हिंद पंजे से संयुक्त दूरी), छलाँग लंबाई (SL; एक ही पंजा के दो प्रगति के बीच औसत दूरी), या पंजा प्लेसमेंट शामिल कोण (पंजा के कोण थूथन-पूंछ धुरी के लिए) । मुद्रा और चाल गतिशीलता डेटा (मुद्रा मापदंडों और कई कदम पर उनकी परिवर्तनशीलता) और समन्वय (गतिशीलता मापदंडों को चाल द्वारा) पशु संतुलन पर निष्कर्ष ड्राइंग की अनुमति देते हैं । अंय पैरामीटर, जैसे गतिभंग गुणांक (SL परिवर्तनशीलता [(अधिकतम द्वारा परिकलित । SL − min. sl)/mean sl]), हिंद अंग दृष्टिकोण समय साझा (समय है कि दोनों पिछले अंग बेल्ट के साथ संपर्क में हैं), या पंजा खींचें (पंजा लिफ्ट से पूरा रुख से बेल्ट पर पंजा के कुल क्षेत्र) भी निकाले जा सकते हैं, और विभिंन neurodegenerative di में परिवर्तित होने की सूचना दी गई है sease मॉडल5,6,7,8 ( तालिका 1देखें) ।
| पैरामीटर | इकाई | परिभाषा |
| स्विंग समय | सुश्री | समय पंजा बेल्ट के साथ संपर्क में नहीं है की अवधि |
| रूख समय | सुश्री | समय पंजा बेल्ट के संपर्क में है की अवधि |
| % ब्रेक | रुख समय का% | रुख समय के पंजे ब्रेक चरण में है का प्रतिशत |
| % वृद्धि | रुख समय का% | रुख समय का प्रतिशत पंजे लैबोरेटरी चरण में है |
| रुख चौड़ाई | सेमी | थूथन-पूंछ धुरी के लिए सामने या हिंद पंजे से संयुक्त दूरी |
| डग लम्बाई | सेमी | एक ही पंजा की दो छलाँग के बीच औसत दूरी |
| डग कव | प्रगति एस/ | प्रति सेकंड पूर्ण प्रगति की संख्या |
| पंजा प्लेसमेंट कोण | डिग्री | पशु की थूथन-पूंछ धुरी के संबंध में पंजा के कोण |
| गतिभंग गुणांक | a.u. | sl परिवर्तनशीलता [(अधिकतम sl-ंयूनतम sl)/mean sl द्वारा गणना] |
| % साझा रुख | रुख का% | हिंद अंग साझा रुख समय; समय है कि दोनों हिंद अंग एक ही समय में बेल्ट के साथ संपर्क में है |
| पंजा खींचें | एमएम2 | पूरे रूख से बेल्ट पर पंजा-पंजा लिफ्ट तक का कुल क्षेत्रफल |
| अंग लदान | cm2 | मैक्स दा/ तोड़कर चरण में पंजा क्षेत्र के परिवर्तन की अधिकतम दर |
| चरण कोण परिवर्तनशीलता | डिग्री | SL और SW के एक समारोह के रूप में हिंद पंजे के बीच कोण के मानक विचलन |
तालिका 1. ventral विमान इमेजिंग द्वारा परीक्षण किया जा सकता है कि कुंजी चाल मापदंडों की परिभाषा.
neurodegenerative रोगों के लिए कुतर मॉडलों के मोटर व्यवहार का आकलन एक विशेष मॉडल के phenotype की गंभीरता के आधार पर एक दिया उंर में चुनौतीपूर्ण हो सकता है । कई रोगों, सबसे प्रमुखता पीडी, मजबूत मोटर व्यवहार (गतिवान) घाटा, दोनों रोगियों में और पशु मॉडल में दिखाते हैं । पीडी में चार प्रमुख लक्षणों में से एक है bradykinesia, जो उंर बढ़ने और पीडी9के प्रारंभिक दौर में पहले से ही गंभीर चाल में प्रकट होता है के साथ प्रगति । एक्यूट पीडी मॉडल के अध्ययन, 1 के साथ इलाज कुतर-मिथाइल-4-फिनाइल-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (MPTP), पहले से ही उपयोग किया है VPI चाल विश्लेषण10,11,12. हालांकि, इस मॉडल की तीव्र प्रकृति को देखते हुए, इन अध्ययनों से मोटर घाटे की उंर से संबंधित प्रगति का पता नहीं है । कई हाल के अध्ययनों से neurodegenerative परिवर्तन के साथ वृद्ध चूहों में विश्लेषण चाल का आयोजन किया है, उदाहरण के लिए13,14,15, उम्र को आगे बढ़ाने के साथ रोग की प्रगति को समझने की प्रासंगिकता पर बल .
मोटर घाटे के अलावा, neurodegenerative रोगों के पशु मॉडल अक्सर परीक्षा कार्यों पर ध्यान केंद्रित करने और उम्र बढ़ने के साथ विशेष रूप से, प्रमुख संज्ञानात्मक विकलांगता दिखाने कठिनाइयों है । इस तरह के एक phenotype मोटर व्यवहार परीक्षणों के परिणाम को प्रभावित कर सकते हैं । अर्थात्, सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया परीक्षणों में से एक मोटर घाटे की जांच करने के लिए, rotarod परीक्षण16, अनुभूति, ध्यान पर निर्भर करता है, और17,18तनाव । जबकि एक मोटर चालित ट्रेडमिल पर चलने की इच्छा भी इन कारकों पर निर्भर करता है, दर्ज की रीडिंग बाहर चल रहा है, जो एक अधिक मानकीकृत सुविधा है और अब तक कम बदल अनुभूति से प्रभावित है । तनाव और ध्यान के प्रभाव विशेष मापदंडों में दिखाई जा सकता है, जैसे स्विंग/तनाव के लिए रुख समय, और ध्यान के लिए SL19,20, लेकिन नहीं समग्र चलाने की क्षमता में ।
गाढ़ापन चाल विश्लेषण दृष्टिकोण आगे करने के लिए कुतर मॉडलों के लिए चुनौती को समायोजित करने के लिए विकल्प होने का लाभ प्रदान करता है । समायोज्य कोण और गति के साथ ट्रेडमिल ०.१-९९.९ सेमी/एस से गति चलने की अनुमति देता है, ताकि गंभीर चलने हानि के साथ कुतर अभी भी एक धीमी गति से चलाने के लिए सक्षम हो सकता है (~ 10 सेमी/ गैर बिगड़ा जानवरों तेजी से चल गति पर मापा जा सकता है (30-40 cm/ परीक्षण जानवरों को एक निश्चित गति से चलाने के लिए सक्षम हैं या नहीं का अवलोकन अपने आप में एक परिणाम प्रदान करता है । इसके अलावा, कुतर इसके अतिरिक्त एक इच्छा को चलाने के लिए चुनौती दी जा सकता है, या एक गिरावट के नीचे, एक goniometer की मदद से एक वांछित कोण करने के लिए ट्रेडमिल झुकाव द्वारा, या माउस या चूहे हिंद अंगों के लिए एक भारित स्लेज संलग्न द्वारा ।
एक प्रोटीन है कि रोगियों में रूपांतरित हो रहे है के कई अध्ययनों के अलावा, वहां दोषपूर्ण endocytosis प्रक्रिया और neurodegeneration13,21,22के बीच लिंक के एक हाल ही में वृद्धि जागरूकता है, 23,24,25,26,27,28। endophilin केकम स्तर के साथ माउस मॉडल-एक (फिर से endophilin), दोनों clathrin में एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी-मध्यस्थता endocytosis13,21,29,30,31 , ३२ , ३३ , ४५ और clathrin-निर्दलीय endocytosis३४, हरकत गतिविधि13,21में neurodegeneration और उंर के आश्रित विकलांगता दिखाने के लिए पाए गए । तीन जीन endophilin प्रोटीन के परिवार सांकेतिक शब्दों में बदलना: endophilin 1, endophilin 2, और endophilin 3 । विशेष रूप से, endophilin प्रोटीन की कमी से उत्पंन phenotype बहुत लापता endophilin जीन13,21की संख्या के आधार पर बदलता है । जबकि ट्रिपल नॉक आउट (KO) सभी endophilin जीन के जंम के बाद बस कुछ ही घंटों के घातक है, और चूहों दोनों endophilin 1 और 2 के बिना कामयाब और जंम के बाद 3 सप्ताह के भीतर मर जाते हैं, तीन endophilins में से किसी के लिए एक KO पता चलता है कोई स्पष्ट phenotype परीक्षण के लिए शर्तें21. अन्य endophilin उत्परिवर्ती पादी कम उम्र दिखाने के लिए और बढ़ती उम्र13के साथ मोटर विकलांगता का विकास । उदाहरण के लिए, endophilin 1KO-2HT-3KO चूहों घूमना परिवर्तन और मोटर समंवय समस्याओं (के रूप में गाढ़ापन चाल विश्लेषण और rotarod द्वारा परीक्षण) पहले से ही उंर के 3 महीने में, जबकि उनके littermates, endophilin 1KO-2WT-3KO पशुओं, एक महत्वपूर्ण प्रदर्शन केवल13वर्ष की आयु के 15 महीनों में मोटर समंवय में कमी । इन मॉडलों में phenotypes की विशाल विविधता के कारण, यह पहचान करने और एक परीक्षण है कि पशु मोटर और अनुभूति क्षमताओं के लिए इसी चुनौतियों की एक किस्म को एकीकृत कर सकते हैं, साथ ही साथ उंर लागू करने के लिए आवश्यक है । यहां, हम विस्तार प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं है कि गाढ़ापन चाल विश्लेषण पर कैपिटल के लिए शुरुआत और एक माउस मॉडल में मोटर हानि की प्रगति का आकलन है कि neurodegenerative परिवर्तन (यानी, endophilin म्यूटेंट) से पता चलता है । यह विभिंन उंर और गतिवान विकलांगता के विभिंन विच्छेद पर चाल मापदंडों को मापने शामिल है ।
Protocol
Representative Results
Discussion
मोटर समन्वय का अध्ययन neurodegenerative रोगों के मॉडल के लक्षण वर्णन में एक उपयोगी तरीका है, पीडी की तरह रोगों के लिए विशेष रूप से जो मोटर समन्वय बुरी तरह से प्रभावित है. एक गाढ़ापन चाल विश्लेषण कार्यात्मक परख की म?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
हम प्रजनन के साथ मदद के लिए ेनि पशु सुविधा पर पशु कार्यवाहियों धंयवाद, और डॉ नॅनो Raimundo पांडुलिपि पर उपयोगी टिप्पणी के लिए । आइएमएस जर्मन रिसर्च फाउंडेशन (DFG) से सहयोगात्मक अनुसंधान केंद्र SFB-८८९ (परियोजना A8) और SFB-११९० (परियोजना P02), और एमी Noether यंग अंवेषक पुरस्कार (1702/1) के माध्यम से अनुदान द्वारा समर्थित है । C.M.R. गौटिंगेन स्नातक स्कूल से तंत्रिका विज्ञान के लिए फैलोशिप द्वारा समर्थित है, भौतिकी, और आणविक GGNB () ।
Materials
| DigiGait | Mouse Specifics, Inc., Framingham, Massachusetts, USA | DigiGait Imager and Analysis Software are included with the hardware | |
| non-transparent blanket or dark cloth | cover the test chamber to reduce the animal's feeling of exposure/stress | ||
| balance | e.g. Satorius | balance with 0.1 g accuracy and a maximum load of at least 100 g | |
| red finger paint | e.g. Kreul or Staedtler | for increasing the contrast between paws and animal’s body | |
| small paint brush | soft brush to apply finger paint to the animal paws | ||
| diluted detergent | for cleaning | ||
| disinfectant, e.g. Meliseptol or 70% ethanol | e.g. B.Braun | for desinfection |
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