Summary
Este protocolo descreve a preparação de lantanídeos elementais sob atmosfera inerte e sua aplicação em um processo de ativação do C-F seletiva envolvendo trifluoromethylated benzofulvenes.
Abstract
A ativação seletiva de uma ligação carbono-flúor em moléculas aromáticas polifluorados ou em substratos contendo trifluorometil oferece a possibilidade de acessar exclusivas moléculas contendo flúor, que são difíceis de obter por outro vias sintéticas. Entre diferentes metais, que podem passar por ativação de C-F, lantanídeos (Ln) são bons candidatos como eles formam fortes laços de Ln-F. Metais de lantanídeos são fortes agentes redutores com um redox potencial Ln3 +/Ln de aproximadamente-2.3 V, que é comparável ao valor do Mg2 +/ mg redox casal. Além disso, metais lantanídios exibir uma promissor grupo funcional tolerância e sua reatividade pode variar ao longo da série dos lantanídios, tornando-os reagentes apropriados para ajustar as condições de reação nas transformações orgânicas e organometálicos. No entanto, devido à sua oxophilicity, lantanídeos reagem prontamente com oxigênio e água e, portanto, requerem condições especiais de armazenamento, manipulação, preparação e ativação. Esses fatores têm limitado a uma utilização mais generalizada em síntese orgânica. Aqui apresentamos como disprósio metal - e por analogia todos os metais lantanídios - podem ser preparadas sob condições anidras, utilizando técnicas de Schlenk e porta-luvas. O metal recentemente arquivado, em combinação com cloreto de alumínio, inicia a ativação seletiva de C-F no trifluoromethylated benzofulvenes. Os intermediários de reação resultante reagem com nitroalkenes para obter uma nova família de difluoroalkenes.
Introduction
Metais lantanídios têm sido esporadicamente usados em síntese orgânica, desde o final dos anos 19701. Inicialmente, estes fortes agentes redutores, com um redox potencial Ln3 +/Ln de aproximadamente-2.3 V, foram empregados principalmente nas reduções de bétula-tipo de compostos aromáticos e reações de acoplamento de pinacol. Um aumento da disponibilidade e a pureza de metais lantanídios da década de 1980 na, bem como o desenvolvimento de metodologias e equipamentos para lidar com ar e umidade compostos sensíveis levou a novas aplicações de metais lantanídios. A preparação do SmI amplamente utilizado2 diretamente de metal Sm e diiodoethane ou iodo foi um avanço em lantanídeos química2. Nos últimos anos, novos padrões de reatividade dos metais lantanídios têm sido descritos, por exemplo, a reação de Barbier-tipo de halogenetos alílicos com carbonila compostos3, as reações de acoplamento redutora que envolve a obtenção de cetonas4 ou acila cloretos de5, cyclopropanation seletiva reações6e a combinação de metais lantanídios com grupo metalocenos 47,8. Estes estudos mostraram que os metais lantanídios exibem uma promissor tolerância de grupo funcional e que sua reatividade pode variar ao longo da série dos lantanídios, tornando-os reagentes apropriados para ajustar as condições de reação nas transformações orgânicas.
Complexos de Organolanthanide e sais inorgânicos lantanídeos têm sido estudadas em reações de ativação do C-F com ligações carbono-flúor aromáticos e alifáticos para mais de 40 anos9,10,11. Em 2014, o primeiro relatório sobre a ativação do C-F usando metal itérbio elementar apareceu12. Ele mostrou a reação de regioselective de Yb com pentafluorobenzene para pagar p- tetrafluorobenzene e YbF2. Mais recentemente, temos demonstrado que vários metais lantanídios podem reagir com trifluoromethylated benzofulvenes na presença de cloreto de alumínio para obter ε, ε-difluoropentadienylmetal complexos que reagiram seletivamente com uma vasta gama de aldeídos a novo difluoroalkenes (Figura 1)13. Descobriu-se que a combinação de metal disprósio e cloreto de alumínio deu os rendimentos mais altos e melhores seletividades. Aqui apresentamos uma extensão deste trabalho usando nitroalkenes como eletrófilos14, levando a regioselectively a uma nova classe de difluoroalkenes15.
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Protocol
1. preparação de Material fora do porta-luvas começar
- Preparar o equipamento necessário: tubo de Schlenk secos ao forno com uma barra de agitação magnética, linha de vácuo/inerte gás (argônio ou nitrogênio) e agitador magnético.
- Prepare a benzofulvene de trifluoromethylated de acordo com a literatura13.
- Trifluoromethylated benzofulvene (177 mg, 0.65 mmol) pesar e adicionar a um tubo de Schlenk secos ao forno está equipado com uma barra de agitação magnética.
- Fechar o tubo de Schlenk com uma tampa plástica com forro de PTFE e conectar a linha de vácuo.
- Começar a agitar e aplicar vácuo a seco benzofulvene por 10 min. Em seguida, liberar o vácuo com argônio/nitrogênio e aplicar novamente o vácuo. Repita este processo 3 vezes. Finalmente, encha o tubo de Schlenk com argônio/nitrogênio e fechá-lo hermeticamente.
- Pegue o tubo de Schlenk sob argônio/nitrogênio para o porta-luvas.
2. preparação do disprósio recentemente arquivado Metal dentro do porta-luvas
- Preparar o equipamento necessário: caixa de luva em argônio/nitrogênio com pesagem equilíbrio, arquivo de metal, alicates, folha de alumínio, pinça, espátula, proveta e 2 septos de borracha.
- Preparar produtos químicos: disprósio anidro e metal AlCl3
- Tubo de inserção Schlenk com benzofulvene, um tubo de ensaio e 2 septos de borracha no porta-luvas de acordo com a prática geral do seu grupo para lidar com o porta-luvas, por exemplo, para uma pequena câmara aplicar vácuo por 1 min, em seguida, lançamento com argônio/nitrogênio três vezes.
- Coloque um pedaço de papel alumínio a balança de pesagem e um em um prato no chão glovebox para arquivamento.
- Firmemente segura o metal disprósio, com a ajuda de um alicate e remover sua camada superior inativa por depósito com um arquivo de metal para obter uma superfície de metal brilhante. Descarte este metal arquivado.
Nota: (1) usar grandes peças de metal para arquivamento e evitar o contacto entre o alicate e o arquivo para não contaminar o metal de disprósio com outros metais. (2) use um arquivo de metal diferente para cada metal lantanídeos para evitar contaminação cruzada. (3) pó de metal Descartado deve ser saciada separadamente, fora da caixa de luva, usando solução de HCl Dil. aquosa.
Atenção: A reação de disprósio com HCl aquosa é exotérmica e produz gás hidrogênio, portanto saciar o disprósio em um frasco aberto cercado por banho de gelo. - Preparar o metal recentemente arquivado disprósio (82 mg, 0.50 mmol), adicionar ao tubo de Schlenk e feche o tubo com um septo de borracha.
- Pesar o AlCl anidro3 (200 mg, 1,5 mmol) num tubo de ensaio e feche o tubo com um septo de borracha.
- Remova o tubo de Schlenk e o tubo de ensaio da caixa de luva.
3. iniciar a reação de ativação do C-F fora no porta-luvas
- Preparar o equipamento necessário: vácuo/inerte gás linha (argônio ou nitrogênio), agitador magnético e seco 2 mL seringa com agulha.
- Preparar produtos químicos: recentemente destilada THF seco e do iodo.
- Fixar o tubo de Schlenk em uma coifa acima um agitador magnético e conectar-se à linha de vácuo. Execute três ciclos de vácuo/inerte gás antes de abrir o tubo de Schlenk sob um fluxo positivo de argônio/nitrogênio. Inicie o agitador magnético.
- Fixar o tubo de ensaio com AlCl3 em uma coifa e ligue para a linha de gás inerte através de uma agulha em um fluxo positivo de argônio/nitrogênio.
- Adicione uma quantidade catalítica de iodo (10-12 mg) para o tubo de Schlenk sob um fluxo de argônio/nitrogênio positivo.
- Purga de uma seringa de 2ml seco com agulha sob argônio/nitrogênio
- Pegue a 1,5 mL de THF seco recentemente destilada, utilizando a seringa purgada e adicionar 0,5 mL para o tubo de Schlenk para obter uma solução de fundo marrom (cor de iodo em THF).
- Adicione os restante 1,0 mL de THF gota a gota para o tubo de ensaio com AlCl3, que conduzirá a uma solução ligeiramente amarela.
Nota: Dependendo da qualidade da AlCl3, a adição de THF pode ser mais ou menos exotérmica. - Enquanto ainda quente, transferi esta solução de3 AlCl do tubo de ensaio para o tubo de Schlenk utilizando a seringa.
- Permitir que a reação agitar até o consumo total de benzofulvene. Inicialmente, a cor de fundo marrom vai desaparecer para dar uma solução amarela, que, ao longo do tempo, vai virar uma solução turva verde escura.
- Verificar a reação por cromatografia de camada fina (TLC) após 1 h, retirando uma amostra da mistura de reação com um capilar sob um fluxo positivo de argônio/nitrogênio. Use o éter de petróleo como eluente.
Nota: A partida benzofulvene é amarelo brilhante na placa de TLC e seu desaparecimento pode ser facilmente observado.
4. adição de Nitroalkene
- Prepare 4-methoxyphenylnitroalkene de acordo com a literatura16.
- Em um tubo de ensaio pesar 4-methoxyphenylnitroalkene (90 mg, 0.50 mmol), fechar o tubo com uma rolha de borracha e secá-la na linha de vácuo através de uma conexão de agulha.
- Após o desaparecimento de benzofulvene na mistura reacional (confirmada pela análise do TLC), adicione nitroalkene seco para o tubo de Schlenk sob um fluxo positivo de argônio/nitrogênio. A mistura de reação mudará a cor para verde-amarelo.
- Monitore a reação por análise de TLC, até o consumo total de nitroalkene (geralmente de 1 hora). Use o acetato de etilo/éter de petróleo 95/5 como eluente.
5. exame e purificação
- Dilua a mistura reacional com 20 mL de éter dietílico e saciá-la com 5 mL de 1 solução aquosa de ácido clorídrico em um tubo aberto de Schlenk molar.
Atenção: A reação de disprósio restante com HCl aquosa é exotérmica e produz gás hidrogênio, que podem causar o acúmulo de pressão no Schlenk. Portanto, saciar a reação em Schlenk aberto sob uma boa coifa. - Após a reação que extingue, transferi-lo para um funil de separação.
- Recolha a fase orgânica em um Erlenmeyer. Lave a fase aquosa 2 vezes com 10 mL de éter dietílico e recolher a fase orgânica no balão de Erlenmeyer.
- Seque a fase orgânica sobre MgSO4, filtro num balão pré-pesados e concentrar-se sob pressão reduzida em um evaporador rotativo para obter o produto bruto como um óleo de laranja-marrom.
- Purifica o produto bruto por cromatografia em coluna de sílica gel começando com éter de petróleo como eluente para remover o produto hidrolisado não-polares. Aumentando a polaridade até 10/1 acetato de etila/éter de petróleo dá o novo difluoroalkenes que contém nitro.
Nota: Ao realizar a cromatografia de coluna em uma coluna longa e, lentamente, aumentando a polaridade, é possível separar o diastereoisomers para fins de análise.
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Representative Results
Esta mediada por lantanídeos C-F ativação procedimento seguido por reação com nitroalkenes prontamente fornece acesso a nova difluoroalkenes que contém um grupo nitro. Um mecanismo de reação plausível é representado na Figura 2. Em contraste com o nosso trabalho anterior usando aldeídos como eletrófilos (Figura 1)13, nitroalkenes pagar o 1,3-disubstituido indeno produtos regioselectively. Isso pode ser explicado pela maior maior impedimento estérica do grupo nitroalkene.
A fim de encontrar as melhores condições de reação, investigamos a combinação de dois metais diferentes lantanídeos (La, Dy) com AlCl3 nesta reação com nitroalkenes. Ele descobriu-se que em ambos os casos, a reação procedeu com regioseletividade comparável e com a mesma diastereoseletividade pobre. No caso de Dy, o rendimento foi consideravelmente maior do que com metal de La e, portanto, continuamos nosso estudo com o sistema de3 AlCl/Dy, como em nosso relatório anterior com aldeídos13.
Sob condições ideais, o espectro de F NMR bruto 19dos novos produtos difluoroalkene em CDCl3 mostra dois conjuntos de duas parelhas, uma de cada-82,90 ppm e-86,70 ppm (J = 27 Hz) e o outro no-82,90 ppm e-86,80 ppm (J = 27 Hz) , correspondentes aos grupos de difluoroalkene dos dois produtos diastereoisomeric. Como um excesso de começando benzofulvene é usado, um também irá observar um outro conjunto de duas parelhas em-83.5 e-87,70 ppm (J = 28,2 Hz) correspondente ao produto hidrolisado, em rendimento variável (Figura 3).
No caso de umidade entrou a reação, por exemplo,de matérias-primas ou durante as transferências de solvente/reagente, ou se não, a segunda etapa foi a conclusão, o conjunto de sinais para o produto hidrolisado aumentaria. Se o primeiro passo da reação não foi a conclusão, por exemplo, se o metal de lantanídeos não era reativo benzofulvene partida suficiente, alguns ainda pode ser observado em-56,30 ppm (Figura 3). 1 H e 13C NMR espectroscópica análises foram de acordo com essa descrição (Figura 4).
Análise do espectro infravermelho do produto final, também muito bem, mostra a incorporação do grupo nitro (1553 e 1375 cm-1) e a transformação do grupo3 CF no alceno de2 CF (1707 cm-1). Análise por espectrometria de massa do elétron-impacto de alta resolução mais confirmou a identidade do produto, mostrando o íon do pai em m/z = 433.1479 (calculado 433.1489).
Esta reação funciona sem problemas com um intervalo de 2-arylnitroalkenes, levando para o correspondente difluoroalkenes como 1:1 misturas de diastereoisomers em bons rendimentos (Figura 5, tabela 1). Os grupos aril podem conter um grupo de doação de elétrons (-OMe) ou grupos elétron-retirando (-Cl, Br) na posição de pará. A reação também procede com fenil ou 1-naftil-contendo nitroalkenes. Anteriormente mostramos que benzofulvenes substituídos com grupos aril diferente de fenil sobre o carbono exocíclico também pagar uma de reação de ativação do C-F13. Aqui vamos incluir um outro exemplo de benzofulvene 2-tienilo-substituídos, que, após a ativação do C-F e reação com p-Cl-phenylnitroalkene produz o difluoroalkene correspondente (entrada 6). Note-se que, com o grupo - dimethylaminophenyl rico em elétrons po benzofulvene, nenhuma reação ocorre sob estas condições,13.
Figura 1: ativação mediada por Lanthanide C-F em trifluoromethylated benzofulvenes. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: mecanismo de reação plausível para a formação do grupo nitro difluoroalkenes contendo através da ativação da C-F. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: comparação dos espectros de RMN F bruto 19de duas reações diferentes. Abaixo, vermelho: reação funcionou bem (inserção mostra a mistura de dois diastereoisomers na proporção de 1:1). Acima, azul: reação não funcionou bem, com uma quantidade considerável de partida benzofulvene e produto hidrolisado presente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: espectro de H NMR 1(600 MHz, CDCl3) de um diastereoisomer de nitro, contendo difluoroalkene. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: escopo de reação com vários 2-arylnitroalkenes Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Entrada | R1 | R2 | Rendimento (dr) |
| 1 | fenil | fenil | 72% (1:1) |
| 2 | fenil | 4-metoxifenil | 78% (1:1) |
| 3 | fenil | 4-clorofenil | 65% (1:1) |
| 4 | fenil | 4-bromophenyl | 75% (1:1) |
| 5 | fenil | 1-naftil | 62% (1:1) |
| 6 | 2-tienilo | 4-clorofenil | 55% (1:1) |
Tabela 1: Escopo de reação com vários 2-arylnitroalkenes
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Discussion
Este protocolo envolve o trabalho com metais altamente reativos, ar e umidade de lantanídeos sensível. Portanto, o procedimento de toda reação deve ser efectuado sob gás inerte seco, e todas as matérias-primas, incluindo solventes, devem ser muito limpo e seco antes do uso.
Há duas vantagens para a preparação de metais recentemente arquivados sobre a compra de metais já arquivados: (i) a compra de peças ou lingotes é consideravelmente mais econômica e (ii) recentemente arquivado metal é mais reativo devido a menor superfície passivação causada pelo armazenamento do metal arquivado.
O procedimento descrito tem duas etapas críticas principais: (i) a preparação do metal mediante a apresentação de um brilhante pedaço de metal e (ii) o início do processo de ativação de C-F, adicionando uma pequena quantidade de iodo e realizar a reação com pequenos volumes de lantanídeos Solvente THF.
A vantagem desta reação é a que envolve duas mudanças de cor característica, que diretamente irão indicar se a reação está realizando bem ou não e onde começar a procurar por modificações. O primeiro é o desaparecimento da cor marrom profundo iodo, levando lentamente a uma solução turva de verde-escuro no final do processo de ativação de C-F. A segunda é a mudança para o verde-amarelo depois da adição do nitroalkene. Se essas alterações de cor não ocorrer, pode haver um problema com as matérias-primas ou o solvente.
É importante notar, que este procedimento descreve como a reação pode ser executada em gloveboxes "seco", ou seja, em que não é permitida a utilização de solventes. Uma possível modificação para gloveboxes "molhado" é realizar as etapas de adição de solvente no porta-luvas, evitando assim possíveis contaminações com ar ou umidade durante a transferência da solução THF -3AlCl.
Entre as desvantagens de trabalhar com lantanídeos elementares, é o fato de que reações muitas vezes só funcionam em solventes etéreos, principalmente de THF. Outros solventes podem ser interessantes no que diz respeito a variação dos resultados de seletividade. Além disso, deve-se usar o metal recentemente arquivado rapidamente para evitar passivação pela reação com traços do ar, umidade ou determinados solventes/produtos químicos presentes no porta-luvas.
O processo de ativação descrito C-F é o primeiro sobre grupos de3 CF anexado ao dieno sistemas, líder em sistemas de difluoroalkene sem precedentes. Abre-se muitas extensões possíveis em relação a substratos e eletrófilos. Até agora, tem sido bem sucedido com grupos de3 CF na benzofulvenes, e trabalho atualmente está em andamento para estender este procedimento a outros CF3 contendo substratos.
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Disclosures
Os autores não têm nada para divulgar.
Acknowledgments
Reconhecemos financeiras apoio da ANR (ANR-15-CE29-0020-01, ACTIV-CF-LAN), CNRS, ICMR, Université de Reims Champagne Ardenne, ENSCM e ICGM. Agradecemos Carine Machado e Anthony Robert ajuda com análise de EI-MS e RMN.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Dysprosium ingot | Strem | 93-6637 | Store under nitrogen/argon |
| Anhydrous aluminum chloride | Alfa Aesar | 88488 | Store under nitrogen/argon |
| Iodine 99.5% for analysis | Across Organics | 212491000 | |
| THF GPR Rectapur | VWR Chemicals | 28552.324 | Dried and distilled over Na/benzophenone before use |
| Glovebox | MBraun | Under nitrogen atmosphere |
References
- Molander, G. A. Application of Lanthanide Reagents in Organic Synthesis. Chem. Rev. 92 (1), 29-68 (1992).
- Girard, P., Namy, J. L., Kagan, H. B. Divalent Lanthanide Derivatives in Organic Synthesis. 1. Mild Preparation of SmI2 and YbI2 and Their Use as Reducing or Coupling Agents. J. Am. Chem. Soc. 102 (8), 2693-2698 (1980).
- Wu, S., Li, Y., Zhang, S. α-Regioselective Barbier Reaction of Carbonyl Compounds and Allyl Halides Mediated by Praseodymium. J. Org. Chem. 81 (17), 8070-8076 (2016).
- Umeda, R., Ninomiya, M., Nishino, T., Kishida, M., Toiya, S., Saito, T., Nishiyama, Y., Sonoda, N. A Novel Lanthanum Metal-assisted Reaction of Diaryl Ketones and Electrophiles. Tetrahedron. 71 (8), 1287-1291 (2015).
- Chen, W., Li, K., Hu, Z., Wang, L., Lai, G., Li, Z. Utility of Dysprosium as a Reductant in Coupling Reactions of Acyl Chlorides: The Synthesis of Amides and Diaryl-Substituted Acetylenes. Organometallics. 30 (7), 2026-2030 (2011).
- Concellón, J. M., Rodríguez-Solla, H., Concellón, C., del Amo, V. Stereospecific and Highly Stereoselective Cyclopropanation Reactions Promoted by Samarium. Chem. Soc. Rev. 39 (11), 4103-4113 (2010).
- Bousrez, G., Dechamps, I., Vasse, J. -L., Jaroschik, F. Reduction of Titanocene Dichloride with Dysprosium: Access to a Stable Titanocene(II) Equivalent for Phosphite-free Takeda Carbonyl Olefination. Dalton. Trans. 44 (20), 9359-9362 (2015).
- Bousrez, G., Jaroschik, F., Martinez, A., Harakat, D., Nicolas, E., Le Goff, X. F., Szymoniak, J. Reactivity Differences Between 2,4- and 2,5-Disubstituted Zirconacyclopentadienes: A Highly Selective and General Approach to 2,4-Disubstituted Phospholes. Dalton. Trans. 42 (30), 10997-11004 (2013).
- Klahn, M., Rosenthal, U. An Update on Recent Stoichiometric and Catalytic C-F Bond Cleavage Reactions by Lanthanide and Group 4 Transition-Metal Complexes. Organometallics. 31 (4), 1235-1244 (2012).
- Deacon, G. B., Junk, P. C., Kelly, R. P., Wang, J. Exploring the Effect of the Ln(III)/Ln(II) Redox Potential on C-F Activation and on Oxidation of Some Lanthanoid Organoamides. Dalton Trans. 45 (4), 1422-1435 (2016).
- Träff, A. M., Janjetovic, M., Ta, L., Hilmersson, G. Selective C-F Bond Activation: Substitution of Unactivated Alkyl Fluorides using YbI3. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (46), 12073-12076 (2013).
- Deacon, G. B., Jaroschik, F., Junk, P. C., Kelly, R. P. A Divalent Heteroleptic Lanthanoid Fluoride Complex Stabilised by the Tetraphenylcyclopentadienyl Ligand, Arising From C-F Activation of Pentafluorobenzene. Chem. Commun. 50 (73), 10655-10657 (2014).
- Kumar, T., Massicot, F., Harakat, D., Chevreux, S., Martinez, A., Bordolinska, K., Preethanuj, P., Kokkuvayil Vasu, R., Behr, J. -B., Vasse, J. -L., Jaroschik, F. Generation of ε,ε-Difluorinated Metal-Pentadienyl Species through Lanthanide-Mediated C-F Activation. Chem. Eur. J. 23 (65), 16460-16465 (2017).
- Philips, F., Maria, A. Organocatalytic Asymmetric Nitro-Michael Reactions. Curr. Org. Synth. 13 (5), 687-725 (2016).
- Zhang, X., Cao, S. Recent Advances in the Synthesis and CF Functionalization of Gem-difluoroalkenes. Tetrahedron Lett. 58 (5), 375-392 (2017).
- Kodukulla, R. P. K., Trivedi, G. K., Vora, J. D., Mathur, H. H. Synthesis, Chemical Transformation and Antimicrobial Activity of a Novel Class of Nitroolefins: 1,3-Diaryl-2-nitroprop-1-enes. Synth. Commun. 24 (6), 819-832 (1994).
