Summary
Nous décrivons la mise en place d’un modèle murin de la maladie de Parkinson à l’aide de MPTP et les évaluations comportementales à l’aide de bouteilles et des essais pour mesurer la fonction motrice. Nous utilisons ensuite la L-DOPA à titre d’exemple pour montrer comment appliquer ce modèle dans l’étude des drogues de PD.
Abstract
Maladie de Parkinson (MP) est une maladie courante de troubles neurodégénératifs, provoquant le phénomène des tremblements, la rigidité, la lenteur du mouvement et de la démence. 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) peut conduire à certains symptômes de Parkinson en détruisant certains neurones dans la substantia nigra du cerveau. Elle a été ainsi utilisée pour établir des modèles PD dans diverses études sur les animaux. Ici, souris reçoivent des injections de MPTP (20 mg/kg/jour) pendant sept jours et les tests comportements sont effectuées sur le huitième jour. Ce modèle est une adaptation efficace dans l’étude de PD. Les tests comportements ici comprennent le test du cylindre et le test de plein champ. L’expérience de la bouteille est utilisée pour détecter la capacité des animaux à lever leurs pattes avant fois mis dans un environnement différent. Comme le parti démocrate souris modèle show arquées — la souris arches le dos — le nombre de diminution de chargements de patte. Ce test est facile à exécuter. Le test de plein champ est utilisé pour détecter la quantité de temps que passent les souris sur la course, marche et restant immobile. Nous analysons les mouvements des animaux en plein champ à l’aide de logiciels et obtenir des données. Enfin, nous utilisons la L-DOPA, un des plus couramment drogues PD, à titre d’exemple pour montrer comment appliquer ce modèle à l’étude des drogues de PD. Nos résultats indiquent que la neurotoxicité MPTP induit un déficit moteur qui peut être atténué par la L-DOPA.
Introduction
La maladie de Parkinson (MP), une des maladies plus fréquentes chez les personnes âgées, en est une à long terme neurodegenerative disorder1. Les patients présentent toujours le phénomène des tremblements, la rigidité, la lenteur du mouvement et de la démence qui s’aggravent au fil du temps2. D’autres symptômes y compris sensorielle, sommeil et problèmes émotionnels sont aussi couramment observé2. La cause du Parkinson n’est pas encore claire, mais il est généralement admis d’impliquer des facteurs génétiques et environnementaux, qui induisent la perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra3et le développement du corps de Lewy et Lewy neurites dans diverses régions de la cerveau4.
Parmi les études de PD, 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)5 est adapté largement à recréer certains symptômes de PD sur des modèles expérimentaux. En 1984, Langston et coll. a tout d’abord constaté que des injections de MPTP chez des singes écureuils produisaient parkinsonisme6. Bien que le modèle de rongeur MPTP ne montre pas la présence de corps de Lewy, qui est le biomarqueur de PD, PFMP provoque symptômes de Parkinson en détruisant certains neurones dans la substantia nigra du cerveau7. Comparé à autre modèle de drogue pour PD telles que celles induites par la 6-hydroxydopamine (6-OHDA)8 et 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP +)9, injection du MPTP est facile à exécuter et le modèle MPTP prend moins de temps. Souris reçoivent des injections de MPTP (20 à 30 mg/kg/jour) pour sept jours et les tests comportements sont exécutés sur le huitième jour10.
Le test de plein champ11 a été développé par Calvin S. Hall, un américain de12. Dans diverses études, différents types de comportements sont testés. Dans la recherche qui met l’accent sur les maladies de Parkinson, des comportements comme activités de locomotion et la vitesse de locomotion sont testées pour vérifier si la capacité de l’animal de se déplacer est concernée. Par rapport aux autres méthodes utilisées pour tester la mise en place des animaux de PD, test de terrain dégagé est facile à réaliser car le matériel nécessaire est simple, et prototypage et données logiciels d’analyse (p. ex., MATLAB, Excel) peut être utilisé pour collecter et graphique facilement le données. En outre, le coefficient de variation est relativement faible13, ce qui signifie que le résultat de test de terrain dégagé est fiable. Un autre avantage sur les autres méthodes, c’est que les comportements inclus dans cette expérience sont faciles à distinguer ; les souris peuvent être en cours d’exécution, la marche ou immobile. Généralement le test de plein champ peut être utilisé sur les rongeurs lorsque le chercheur doit évaluer la mobilité du sujet.
Le test du cylindre est aussi appelé le test d’utilisation asymétrique des membres antérieurs. Lorsque ce test a été conçu tout d’abord, il a été utilisé pour tester l’utilisation asymétrique de ses pattes avant14 de la rat. Ici, nous utilisons cet essai pour analyser la capacité de l’animal à s’étirer et à utiliser à la fois de ses pattes avant pour explorer de nouveaux environnements. Lorsque la substantia nigra et corpus striatum sont endommagées par le MPTP dans le cerveau, l’animal a tendance à cambrer son dos et devienne moins enclins à s’étirer et explorer le milieu inconnu. Ce test est facile à exécuter et peut donner un résultat préliminaire. Toutefois, ce test a une variabilité interne élevée, elle est généralement utilisée avec ainsi que d’autres expériences de comportement.
Prise de L-DOPA, qui est également connu comme la lévodopa ou L-3, 4-dihydroxyphénylalanine, est un moyen courant pour traiter la maladie de Parkinson depuis une des causes du PD sont la diminution de la dopamine dans le. L-DOPA est le précurseur de la dopamine. Mais contrairement à la dopamine, il peut traverser la barrière hémato - encéphalique, ce qui signifie qu’il sera plus efficace en augmentant la concentration de dopamine dans la région du cerveau. Après qu’il franchit la barrière hémato - encéphalique, L-DOPA est convertie en dopamine par L-amino-acide décarboxylase15.
Here we describe the measurement and analysis of motor function in MPTP-induced-PD model mice using a cylinder test14 and a modified open field test. Nous administrons la L-DOPA à titre d’exemple pour montrer comment appliquer ce modèle dans l’étude des drogues de PD. Nos résultats indiquent que les PFMP induit un déficit moteur qui peut être atténué par la L-DOPA.
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Protocol
Cette étude a été effectuée conformément aux normes internationales, nationales et institutionnelles tenant compte de l’expérimentation animale. Le protocole de l’étude a été approuvé par le Comité de l’éthique animale de l’Université de Nankai.
1. PFMP et L-DOPA administration
Remarque : Les souris femelles BALB/c de dix semaines ont été fournies par l’Institut de zoologie de l’Académie chinoise des Sciences. Les souris étaient logés six par cage sous un cycle lumière/obscurité de 12 h (lampes allumées à 08:00-20:00), à une température constante de 21-22 ° C et une humidité relative de 55 % ± 5 %. Chow autoclavés souris standard de la formulation et l’eau même ad libitum a été donné à tous les animaux.
- Après une semaine d’acclimatation, diviser les animaux en trois groupes de six souris chaque.
- Groupe 1, administrer des injections intrapéritonéales (voir l’étape 1.5) de 250 µL/souris/jour de solution saline du jour 1 au jour 7, puis effectuez l’administration intragastrique (voir étape 1.6) de 250 µL/souris de solution saline sur le jour 8.
- Groupe 2, administrer des injections intrapéritonéales de 20 mg/kg/jour de MPTP tous les jours du jour 1 au jour 7 puis exécutez administration intragastrique de 250 µL/souris de solution saline sur le jour 8.
- Groupe 3, administrer des injections intrapéritonéales de 20 mg/kg/jour de PFMP du jour 1 au jour 7 puis exécutez administration intragastrique de 5 mg/kg de L-DOPA le jour 8.
- Effectuer l’injection intrapéritonéale comme suit.
- Charger la drogue dans une seringue stérile 1 mL avec une aiguille de 26 G. Éliminer l’air de la seringue.
- SCRUFF la souris avec le ventre vers le haut. Garder la tête, le cou et le corps de la souris dans une ligne droite aussi bien avec la tête fixée.
- Angle de l’aiguille pour pénétrer dans le péritoine. Pousser l’aiguille sur une bonne distance jusqu'à ce qu’il y a peu de résistance et ensuite injecter le médicament. Retirer l’aiguille en douceur.
- Effectuez l’administration intragastrique comme suit.
- Préparer le médicament dans une seringue stérile 1 mL avec une aiguille d’oral-gavage. Éliminer l’air de la seringue.
- Maintenez le pointeur de la souris avec le ventre vers le haut. Gardez la tête, le cou et le corps de la souris dans une ligne droite avec la tête fixée.
- Maintenir l’aiguille parallèle au corps de la souris et l’insérer dans le coin de la bouche de la souris, en appuyant sur la languette et en poussant vers l’intérieur contre la mâchoire supérieure.
- Avec peu de résistance, ce qui montre l’aiguille pénètre dans le œsophage en douceur, poussez doucement l’aiguille à la bonne distance. Avant que la pointe de l’aiguille n’atteigne la partie inférieure de la poitrine, injecter le médicament.
- Retirer l’aiguille en douceur.
2. test du cylindre
Remarque : Les tests comportements ont été effectuées le jour 8. L-DOPA a été injecté au troisième groupe de souris 40 min avant les tests comportements. Si les tests comportementaux ne sont pas fait dans la même chambre où les animaux sont logés, les animaux ont besoin d’être acclimatés à la nouvelle salle pendant 30-60 min avant le test.
- Effectuez le test 24 h après la dernière dose du MPTP.
- Placez une bouteille de verre transparent (hauteur = 19,5 cm, diamètre = 15 cm, poids ≥ 1 kg) au centre d’une table. Entourer la bouteille sur trois côtés avec un carton noir pour réduire l’effet de l’éclairage environnemental. Laisser un côté du cylindre face à la caméra pour l’enregistrement vidéo.
Remarque : La distance entre le carton et le cylindre doit être environ de 4 à 8 cm. - Joindre une photo (> 1 million-pixels de résolution) à environ 40 à 60 cm de distance du cylindre pour vérifier que le cylindre complet est visible.
NOTE : C’est ni trop près ni trop loin pour ne pas déranger la souris lors de l’enregistrement de la vidéo de son mouvement. - Mettre une souris dans le cylindre à la fois et de commencer à filmer en même temps. Arrêter de filmer après 3 min.
NOTE : Au cours de ce processus, essayez d’éviter les bruits ou évitant les légers changements dans l’ordre qui influent sur le comportement de la souris. - Placez votre souris dans la cage après avoir testé.
- Nettoyer le cylindre avec de l’eau et ensuite pulvériser 70 % v/v d’éthanol sur la paroi intérieure pour désinfecter il et supprimer les senteurs de souris. Essuyez le cylindre avant une autre souris soit réglée au.
- Lire la vidéo à un taux de 0,5 x la vitesse normale et compter le nombre d’ascenseurs patte contre le mur de chaque souris.
NOTE : Patte ascenseurs se produisent lorsque la souris se cabre sur ses membres postérieurs, soulève les deux pattes avant plus haut niveau de l’épaule et les terres. Un ascenseur de membres antérieurs n’est pas compté. Habituellement, une souris déclenche ses pattes avant afin de toucher les parois du cylindre. Si la souris lève ses pattes avant plus haut niveau de l’épaule plusieurs fois en continu sans y atterrir, il devrait être considéré uniquement comme une seule fois.
3. essai sur le terrain open
- Effectuer l’essai ouvert 24h après l’administration de MPTP.
NOTE : Elle peut être réalisée en même temps de l’essai de cylindre. - Préparer une zone de réaction transparente plein champ (L 45 cm x 45 cm p x H 25 cm) avec couvercle en bois plaque en bas par un tissu noir. Fixer une caméra (> 1 million-pixels de résolution) sur le terrain à une hauteur de 1 m.
Remarque : La couleur du fond de boîte de plein champ doit être différente de la couleur des souris testées afin d’assurer le contraste des couleurs dans la vidéo. - Ajuster l’appareil pour s’assurer que la zone de réaction de plein champ est en plein centre de la vidéo.
- Mettez un test souris dans la boîte et laissez la souris se familiariser avec l’environnement pendant environ 1 min.
- Enregistrer une vidéo de 5 min à l’aide de l’appareil photo connecté à l’ordinateur.
- Analyser la vidéo en utilisant des outils logiciels (p. ex., MATLAB) pour obtenir le chiffre de trace de circulation, la distribution d’électricité statique (vitesse < 1 cm/s), marche (vitesse 1-20 cm/s) et en cours d’exécution (vitesse > 20 cm/s) du temps, le total parcouru distance et moyenne vitesse de chaque souris testées.
Remarque : Lors de l’analyse de la vidéo, nous suivons l’ensemble du corps de la souris. La vitesse moyenne d’un corps signifie que la longueur totale du chemin couvert, divisé par le temps écoulé. Donc, si une souris ne bouge pas, sa vitesse instantanée serait considérée comme nulle. - Nettoyer les matières fécales dans la zone de réaction de plein champ. Pulvériser de l’éthanol à 70 % sur la boîte et l’essuyer.
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Representative Results
Dans le test du cylindre, la diminution des arrières contre le mur a été observée chez les souris (groupe 2) traités avec PFMP du jour 1 au jour 7 et saline jour 8 par rapport aux souris imprégnées d’une solution saline (groupe 1), alors qu’une augmentation des arrières a été observée chez les souris (groupe 3) traités par MP TP du jour 1 au jour 7 et la L-DOPA sur jour 8 contre les souris (groupe 2) traitement avec PFMP du jour 1 au jour 7 et saline au jour 8 (Figure 1).
Figure 2 illustre la traces représentatives et la distribution du temps statique, temps de marche et d’exécution de trois groupes de souris. (A) les souris ont été traitées avec une solution saline. (B) les souris traitées avec PFMP du jour 1 au jour 7 et saline au jour 8. (C) souris traitées avec PFMP du jour 1 au jour 7 et la L-DOPA au jour 8. Quand une souris se déplaçait dans l’arène de plein champ avec vitesse < 1 cm/s, 1-20 cm/s, ou > 20 cm/s, il a été jugé comme statique, marcher ou courir respectivement. Des souris traitées avec seulement les PFMP ont montré une plus faible vitesse de déplacement, une distance plus courte de mouvement, longtemps statique et une durée plus courte que les souris imprégnées d’une solution saline, qui indiquait le déficit moteur induit par le MPTP. Les souris traitées avec les PFMP et L-DOPA a montré une plus grande vitesse de mouvement, une plus longue distance de mouvement, un temps plus court statique et une durée plus que les souris traitées avec juste MPTP (Figure 2, Figure 3), qui a montré que L-DOPA atténué la Déficit moteur induite par le MPTP.
Figure 1 : effets du MPTP sur la performance motrice en cylindre test. Cela montre l’analyse des chiffres de l’élevage le 8ème jour. * représente p < 0,05, ** représente p < 0,01 pour un aller simple test ANOVA. Toutes les valeurs représentent la moyenne ± écart type (n = 6). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : chemin d’accès de mouvement de souris et de la distribution du temps qui souris restent, marchent et courir pendant les 5 min dans le test de plein champ. (A) des souris non traitées. (B) souris traitées avec PFMP. (C) PD des souris modèle sauvés par L-DOPA. Run : la souris se déplaçait à une vitesse de plus de 20 cm/s. à pied : la souris a été se déplaçant dans le champ ouvrir et avec une vitesse de 1 à 20 cm/s. statique : la souris était immobile (vitesse < 1 cm/s) dans le champ ouvrir (n = 6). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : le déficit moteur induite par le MPTP et l’effet thérapeutique de la L-DOPA sur les performances du moteur en essai sur le terrain ouvert. (A) analyse statique, marcher et courir le temps. (B) analyse de la distance moyenne de mouvement. (C) analyse de la vitesse de circulation moyenne. représente p < 0,001, *** représente p < 0,0001 pour un aller simple test ANOVA. Toutes les valeurs représentent la moyenne ± écart type (n = 6). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
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Discussion
En raison de la destruction des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra du cerveau, PFMP provoque des symptômes de Parkinson-comme chez souris7. L-DOPA est la drogue préférée pour PD depuis son utilisation clinique, car elle contribue à maintenir les activités quotidiennes normales chez les patients atteints de la MP, avec la suppression efficace des anomalies moteurs dont la rigidité et l’akinésie15. Les souris traitées avec PFMP montré des déficiences dans les tests comportements comme le test du cylindre et test de plein champ, ce qui pourrait être utilisé pour étudier le modèle MPTP. Test du cylindre et test de plein champ sont généralement utilisés pour mesurer l’action spontanée. Ici, nous avons modifié ces deux tests comportementaux pour les appliquer à l’étude de PD. Comme indiqué dans nos résultats, L-DOPA peut atténuer les dégradations dans le comportement en améliorant la motricité des animaux.
Normalement, souris explorent leur environnement lorsqu’ils ont gardé introduites à un nouvel environnement. Ainsi, lorsqu’il est conservé dans une bouteille transparente, ils explorent dans le cylindre en se déplaçant autour et en augmentant leur corps pour toucher les parois du cylindre avec leurs pattes avant. Souris en état d’ébriété avec des agents neurotoxiques comme le MPTP, réduire cette action. C’est nous permet d’appliquer le test du cylindre dans l’étude de PD. Patte d’ascenseurs quantités indiquent la patte avant utilisation pour le soutien du corps et sont donc utilisées pour évaluer l’effet de nouvelles entités chimiques sur la performance du moteur à16. Le test du cylindre fournit également une mesure pour le membre antérieur de la fonction motrice17 dans de nombreuses maladies neurodégénératives impliquant des lésions du cortex moteur, telles que la sclérose latérale amyotrophique et atrophie spinocérébelleuse18.
Le champ ouvert est un test expérimental conventionnellement utilisé pour doser les niveaux d’activité locomotrice générales et la volonté des rongeurs en fonction du temps qu’ils restent au centre de la boîte. Mesure de voie de circulation, de vitesse et des souris de temps souhaitez-vous, marcher et courir respectivement dans l’ensemble du domaine, plutôt que d’une zone spécifique en terrain dégagé peut évaluer la fonction motrice dans PD19. S’appuyant sur simples et facilement disponibles, logiciel de codage (voir la Table des matières), nous pouvons obtenir et analyser les données relies à la fonction locomotrice efficacement.
Le test du cylindre et le test de plein champ ont été choisis pour évaluer la fonction locomotive spontanée chez des souris modèle PD pour les raisons suivantes. Les souris n’avez pas besoin d’être formé avant les tests comportements. Seulement quelques minutes sont nécessaires pour la réponse, ce qui garantit l’efficacité. Le coût de l’équipement nécessaire pour effectuer les essais est faible. Cependant, un inconvénient majeur de cette mesure est que les niveaux d’activité des animaux peuvent varier considérablement en raison de modifications de l’environnement et les différences individuelles. Pour réduire la quantité de variation dans les données sur les résultats, il faut prendre garde. Tout d’abord, les animaux du même âge, sexe et la génétique20,21,22 devraient être évalués en même temps. Deuxièmement, le matériel, le cylindre et le champ ouvert, doivent être nettoyés avant et après avoir testé chaque souris. Enfin, gardez l’environnement calme et paisible au cours de l’essai.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Notre travail est financé par les programmes de formation de premier cycle Tianjin pour l’Innovation et l’entrepreneuriat (Grant no 63183004). Ce projet a été lancé dans l’état clé laboratoire de médicaments biologie chimique à l’Université de Nankai. Les auteurs déclarent qu’il n’y a aucun conflit d’intérêts.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 70% Ethanol | Ruiboxing Company | RBX-64175 | |
| Camera | BASLER | acA645-100gm | |
| Cylinder test | Made in-house at Nankai University | N/A | |
| Excel | Microsoft | N/A | |
| Levodopa | Sigma-Aldrich | 72816 | |
| Matalb 2017a | Mathworks | N/A | |
| Mice | Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences | Balb/c | Adult female mice(10 weeks) |
| MPTP | Yuanye Biological Technology Company Ltd., Shanghai | S31504-500mg | |
| Open field test | Made in-house at Nankai University | N/A | |
| Syringe | Solelybio | S-xsgwz-w | Irrigation |
| Syringe | Jiangxi Fenglin Medical Application Co. | hc3824 | Intraperitoneal injection |
References
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