Summary
この記事は、亜臨界 CO2流体の減圧による 3 次元 (3 D) 足場に伝統的な 2 次元 (2 D) エレクトロスピニング ナノファイバー マットを拡大する方法を示します。これらの拡張の足場は 3 D、厳密に模倣細胞 nanotopographic キューであり、生物学的分子ナノファイバー内にカプセル化の機能を保持します。
Abstract
エレクトロスピニングは、細胞外マトリックス、組成、構造、および繊維の繊維径の簡単調節するバイオミミ クリーのため合成、機能性足場材料の生産に最寄りの技術をされています。ただし、これらの利点にもかかわらず、足場などの制限で来る伝統的なエレクトロスピニング ナノファイバー解体ナノファイバー向き、低気孔率、細孔サイズ、および主に二次元のマット。そのため、上記の制限を克服することができますエレクトロスピニング ペプチドナノファイバースキャフォールドを作製する新しいプロセスを開発するための大きい必要性があります。ここで、新規でシンプルな方法を説明します。伝統的な 2 D ナノファイバー マットは、所望の厚さ、ギャップ距離、気孔率、細胞および亜臨界 CO2流体の減圧によって増殖を許可する nanotopographic キューと 3 D 足場に変換されます。発生する組織再生用足場に加え、このメソッドはまた、薬剤の局所投与の抗菌ペプチドなどの生理活性物質をカプセル化する機会を提供します。CO2拡大ペプチドナノファイバースキャフォールド組織再生、創傷治癒、組織の 3 D モデリング、および局所薬物送達の大きな可能性を保持します。
Introduction
組織の修復・再生を支援する患者に注入することができる合成足場を開発のコンセプトは、何十年も再生医療の分野に浸透しています。理想的な合成足場周囲の健康な組織からの細胞の遊走を誘導するのに役立つ細胞播種・接着、シグナリング、増殖・分化、サポートの血管新生のアーキテクチャを提供します, 十分な酸素化が可能と栄養配信し、注入1の後の成功を確保するためホスト免疫活性を促進します。さらに、それ使用できますキャリアとして抗菌分子を埋め込むため創傷治癒1,3,6,7,8,9を支援します。合成の足場からこれらの生物学的分子の一時的なリリースを制御する能力は、工学骨格の1と見なされます別の望ましい属性です。
静電紡糸ナノファイバー足場1,2,3,4,5,6を生産するための適正使用法をされています。ここで説明したものなどナノファイバー足場を作成する以前の試みは、成功の度合いに行われています。しかし、伝統的なペプチドナノファイバースキャフォールドには、これらの目標を達成する能力が限られています。伝統的なナノファイバー足場はほとんど二次元マット1,3をされています。これらの nonexpanded の足場が小孔サイズを密集します。これは生体内で1,7,8,9を見られるには十分な環境を促進しない、細胞浸潤、移行、および分化を制限します。このため、2 D ナノファイバー マットに付属している固有の欠陥を修正するの 3 D エレクトロスピニング ナノファイバー足場の準備のより新しい技術が設けられています。これらの技術は、3 D の足場。しかし、彼らは水溶液を必要とし、手続きを凍結乾燥製法による適用を限った。この処理の結果、制限された組織、適切な厚さおよび/または細胞の遊走や増殖に必要な十分な nanotopographic キューを提供するために必要な気孔率なしナノファイバーのランダムに分布。これらの要因は、生活の十分な擬態を欠いている以前の 3 D エレクトロスピニング ペプチドナノファイバースキャフォールド組織1,7,8,9。
細胞外マトリックス (ECM) のより良いバイオミミ クリーを 3次元に拡張した足場の開発をより最近の試みはのよりよい制御を支援するため、水溶液中のナトリウム水素化ホウ素 (NaBH4) 固溶化熱処理とあらかじめデザインされた金型を使用して行われている、結果の形状は、7、8 を足場します。ただし、このメソッドはそれがポリマーや水溶性、任意のカプセル化された生体分子を妨げる水溶液・化学反応・凍結乾燥の使用を必要と適していません。使用される添加物は組織再生8,9時の副作用もあります。大きくこの資料に記載されている CO2拡張メソッド処理時間が短縮、水溶液の必要がある、量よりも大きい程度に生理活性分子の機能を保持、以前確立された方法9。
個別やエージェントを解放するこれらの足場の可能性を調査するための組み合わせで先行研究、抗生物質、銀、1 α、25 ジヒドロキシ D3、および抗菌ペプチドの LL 37 だったナノファイバー足場に読み込まれるさらに創傷治癒の9,10,12,13を支援します。ナノファイバー足場拡張のこの方法を実証を目的として Coumarine 6, 蛍光色素は、様々 な目的化合物と足場を埋め込むことの可能性を示すに足場にロードされます。カプセル化された生理活性分子と組み合わせて拡張ナノファイバー足場製造のこのメソッドは、組織再生、創傷治癒、組織の 3 D モデルの作成、薬の局所配信に大きな可能性を保持しています。
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Protocol
すべては、生体内での下記手続は、ネブラスカ大学医療センターで IACUC 委員会によって承認されました。
1. 標準静電紡糸用のソリューションを準備します。
- 20 mL ガラス管に poly(ε-caprolactone) の 2 g を溶解 (PCL、Mw = 80 kDa) ジクロロ メタン (DCM) の混合溶媒中と N, N-ジメチルホルムアミド (DMF) を 10% (w/v) の濃度で 4:1 比 (v/v) とします。
注意: ハンドル DCM および換気フードに DMF ガスへの暴露を避けるために。プラスチック材料には、DCM を公開しません。 - ソリューションが明確になるまで、ラボ ローテータにガラス管を配置します。ソリューションを一晩混ぜることがあります。
- 足場にペプチドや薬物などの生体活性材料を埋め込むしようとすると、個別のソリューションを作成しを使用する準備ができるまで 4 ° C で格納します。
- PCL 溶液 20 mL を使用して蛍光色素溶液 (50 mg/mL) を準備します。
2. エレクトロスピニング装置 (図 1 a) を設定します。
- 21 ゲージ鈍針と PCL ソリューションを 20 mL の注射器に追加します。注射器と関連付けられているチューブに空気がないことを確認します。
- 地面コレクター針の先端から 12 cm と回転スチール ドラムを配置します。
- ワニ口クリップを使用すると、針に高電圧の直流 (DC) 電源を接続し、コレクターが接地されていることを確認します。
注意: は、常に任意の接続材料を取り扱う前に電源をオフに。
3. エレクトロスピニング
- PCL 溶液 20 mL、に対してには、次のようにシリンジ ポンプのパラメーターを設定: 直径 20.27 mm、流量を = = 針の先端に液滴を形成する場合、0.5 mL/h のチェック。
- 生理活性分子の結合が必要な場合はコーアクシャル エレクトロスピニング(図 1 b)を許可するように装置を設定します。注射器の針を使用してカスタマイズされた同軸ノズルを作成します。
注: このようなノズルも市販されています。色素の溶液を調製して、そのような分子を追加することをシミュレートすることに注意してください。- 蛍光染料水にクマリン 6 の 1% 溶液を準備します。小さい注射器に 1% 染料の 3 mL を追加します。PCL ソリューションとして同じ同軸ノズルに注射器を接続します。もう一度、空気の泡がないことを確認します。
- この 3 mL のソリューションでは、次のようにシリンジ ポンプのパラメーターを設定: 直径 9.49 mm、流量を = = 0.02 mL/h のチェック、針の先端に液滴を形成しています。
- 20 の電位を適用 kV スピナレット (22 g 針) と地上のコレクター間にある紡糸から 20 cm。2,000 rpm で回転ドラムで一直線に並べられたナノファイバー マットを収集します。〜 1 mm の厚さに達すれば PCL ナノファイバー マットを収集します。
4. PCL ナノファイバーの生成は、アレイの穴マットします。
- PCL ナノファイバー マットを作製します。
- PCL ビーズ比濃度 10% (PCL) (w/v) で 4:1(v/v) の DCM と DMF から成る混合溶媒中に溶解します。0.7 mL/h 20 の潜在的な中のシリンジ ポンプを使用して流量で PCL ソリューションをポンプ kV がスピナレット (22 ゲージ針) の間適用され、接地コレクターある紡糸から離れて 12 cm。
- 500 rpm を超える回転速度と回転ドラムを用いたナノファイバー膜を収集します。
- 浸す液 N2 5 分で PCL ナノファイバー マット (すなわち。、堅くなる)。リキッド N2の PCL ナノファイバー マットを保ち、0.5 mm 径パンチで PCL ナノファイバー マットをパンチします。
5 2D ナノファイバーの拡張マット付き/なしの亜臨界 CO2液体を介してアレイの穴 (図 2)。
- 5 分間液体窒素に PCL ナノファイバー マットを置き、エッジの変形を避けるために液体窒素に浸漬しながら手術用はさみを使用して 1 cm × 1 cm の正方形にカットします。
- ドライアイスの ~ 1 グラムと 30 mL の遠心管にカット マットを置きます。しっかりと蓋をキャップし、液体 CO2に変更するドライアイスを可能にします。
- 液体がチューブの形成後すぐにキャップを開くことによって圧力を解放します。
注意: は、液体窒素やドライアイスを使用するときに適切な熱保護具を使用します。顔に向かって加圧チューブを開かないでください。遠心管を繰り返し使用しないでください。 - 削除し、チューブから息切れの足場を確認します。ドライアイスと新しい遠心管に足場を置き、所望の厚さを達成するまでを繰り返します。細胞培養前にエチレンオキ サイドで展開されたペプチドナノファイバースキャフォールドを滅菌します。
6. 拡張ペプチドナノファイバースキャフォールドのキャラクタリゼーション
- 形態と構造の走査型電子顕微鏡 (SEM) を使用して展開されたペプチドナノファイバースキャフォールドを特徴付けます。
- 金属スタッドと 40 のプラチナ コート両面導電性テープのサンプルを置く s 40 でスパッタ コーターを使用して mA。
- 以前の研究9によると SEM を用いた繊維を調べます。15 の加速電圧で画像を収集 kV。
- リリース プロファイル体外とリリースされたペプチドの活性を特徴付けます。
- 重量ナノファイバー膜前に、と CO2の拡大後の 10 mg です。
- PBS バッファーのサンプルを浸すし、異なる時間ポイント (0-28 日) に清の 10 μ L を収集します。
- 収集した上澄みの LL 37 ペプチド濃度を定量化するのに酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA) キットを使用します。
- 細胞浸潤の体内とホストの応答を調べる。
- 9 週間の古い Sprague-dawley (SD) ラットを麻酔室に入れて、イソフルラン蒸気に接続し、ラットを麻酔します。ラットになる感情の無い完全な麻酔後、手術台にラットを転送します。継続的に手術中に気化器とイソフルラン ノーズコーンを用いたラットを麻酔します。動物のシェーバーでラットの背中の毛を剃るし、ヨードとアルコールの皮膚のスクラブで滅菌します。メス背上棘上サイトに 1.5 cm の切開から皮下ポケットを作成します。
- 各切開のピンセットを使用して皮下のポケットに 1 つの拡張されたナノファイバー足場 (1.5 mm 厚) を挿入します。ホッチキスを使用して切開部を閉じる。
- 1、2、および 4 週間は 95% の CO2とラットを安楽死させます。そっと外植体と手術用のはさみを使用して周囲の組織を解剖します。組織学的分析の前に、少なくとも 3 日間、ホルマリンで組織のパラフィン包埋を埋め込みます。ミクロトーム、組織のセクションし、ヘマトキシリンとエオシン (H & E) を実行マッソンのヒアリン染色します。
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Representative Results
異なる容量の亜臨界 CO2流体の減圧による 3 D 足場に伝統的な 2 D エレクトロスピニング ナノファイバー マットを拡大の有効性を示した: 1 mm 2.5 mm に未処理のときから足場の厚さが増加したと1 と 2 の CO2治療と 19.2 mm それぞれ (図 3 aの C)。細胞にとって重要なアーキテクチャの気孔率の特性-も厚みが増加 (図 3) に対応するように増加しました。(図 3 D) から増加した未処理のマットの 79.5 %92.1、99.0% に最初と 2 番目の治療後それぞれ足場の気孔率。これは、細胞足場材料とこのように再生を誘導する効果浸透性、気孔率1に大きく依存するために重要です。
SEM 像では、未処理の 2D マットの密集、繊維構造が CO2 (図 3E-h) と拡張後整列ナノファイバーと順序、階層化された構造に変形した明らかにしました。以前の研究は、組織繊維と同様に層状構造神経7、8筋肉、腱などの組織の再生のための nanotopographic キューの保存における重要なことを締結しています。しかし、これらの研究は、NaBH47,8拡大足場を検討しました。このメソッドが必要です余分な処理時間と足場7,8から生理活性物質を溶出が溶剤。NaBH4、強い還元剤は、カプセル化された生理活性分子と反応できます。逆に、拡張のため臨界 CO2 流体の使用は、事前 NaBH4法 (図 4) を使用して拡張足場と比較して足場にシード追加分子の生理活性を維持するために示されました。これは、クマリン 6 色素を使用して実証されました。染料の緑の色がカプセル化分子の整合性の拡張がより良い保持決算亜臨界 CO2液体の使用することを示す CO2 (図 4)、拡張足場で保持されたより良いPCL の足場。
抗菌ペプチド ll-37 測定vitrovia のELISA キット (図 5 a) の製造元の指示に従って拡張された前後前に足場からの放出動態。経由で緑膿菌(P. aeruginosa) の孵化前に LL 37 ペプチド負荷ナノファイバー足場と CO2の拡大された後の抗菌効果が評価されます。足場とポストの孵化の定量化を行った生物コロニーの数です。その結果、CO2の抗菌活性-拡張、LL 37 ロード足場、未展開の LL 37 ロード足場の拡大のプロセスは、生物活性を保持できますを示す LL 37 をカプセル化に類似していたペプチド (図 5 b)。
CO2の皮下注入でさらに生体内で調査を行なった-ラット ペプチドナノファイバースキャフォールド格子型の穴を拡大します。これにより、携帯電話の移行と穴の内で増殖だけでなく、さらに拡張 (図 6) の中に作成されたナノファイバー層内浸潤。拡大の足場は、血管形成 (図 6, E) と週 1 に 4 のポスト注入から巨細 (図 6, F) の数の大幅な増加を示した。さらに免疫組織学的染色の結果は、入力 7 (CCR7) C C ケモカイン受容体の数の減少を示した - 陽性浸潤マクロファージと分化 206 クラスター (CD206) の数の増加 - 陽性マクロファージの浸潤第 1 注入後 4 週週。
図 1: 典型的なエレクトロスピニング セットアップします。典型的な同軸エレクトロスピニング装置が表示されます。エレクトロスピニング 3 つのコンポーネントが必要です: 高電圧電源、スピナレットおよび導電性コレクター。同軸回転スピン ナノファイバー足場; 2 つの液体を使用します。他の分子のカプセル化が可能になります。ナノファイバーの配置およびアセンブリは、回転ドラムの回転速度を変化させることによりコレクターを通じて拡張できます。このプロトコルでは、カスタマイズされたノズルは 2 つの注射針を使用して作成されました。似たようなノズルは市販されています。この図は、謝から適応されているら14。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
亜臨界 CO2流体を用いた足場拡大図 2: 手順を実行します。(A) 30 mL プラスチック遠心管などの圧力に耐えることができる、密閉式コンテナーを使用します。(B)は、2次元 PCL ナノファイバー マットの 1 × 1 cm 部分を追加します。(C)は、ドライアイスの ~ 1 g を追加します。(D)容器を密封します(E)管を構築する圧力を許可します。これは、液体 CO2に固体 CO2になります。液体を集めているとき、チューブのシールをすぐに離します。これにより液体 CO2ガス CO2CO2 2D ナノファイバー マットの浸透の結果を迅速になります。(F)は、3 D の足場を観察します。所望の厚さが達成されるまで、これらの手順を繰り返すことがあります。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3: 2次元可視化マット CO2亜臨界流体による展開の前後にします。(A)亜臨界 CO2液体 (右) (左) 最初の治療後の治療前に PCL ナノファイバー マットが写っています。(B)写真は、CO2亜臨界流体 (右)、(左) 2 回目の治療後、最初の治療の前に PCL ナノファイバー マットを示しています。(C)亜臨界 CO2液体の 1 つや 2 つの治療の前後に、グラフは PCL 繊維のマットの厚さを示しています。(D)亜臨界 CO2液体の 1 つや 2 つの治療の前後に、グラフは PCL 繊維のマットの相対的な気孔率を示しています。(E H)画像では、治療前に PCL 繊維のマットの SEM. (E ・ F) SEM イメージを介してキャプチャされた PCL マットの断面の外観を示しています。(G ・ H)亜臨界 CO2液体で 2 つの治療後 PCL 繊維のマットの SEM 像。この図は、江から適応されているら9。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4: クマリン 6 色素ロード PCL ナノファイバー マット NaBH4水溶液は亜臨界 CO2液体と拡大の前後にします。(A)画像は著しく、次の CO2 (右)、(左) は NaBH4と拡張 PCL 足場で残り Coumarine 6 色素の量を示しています。(B)イメージは、次の順序で PCL 足場とその対応する蛍光の総トップ ビューを表示: 生足場 (右下)、2 D マット搭載 Coumarine 6 色素 (右上)、PCL 足場読み込まれている CO2 (拡大 Coumarine 6 染付上左)、NaBH4 (下左)。(C)グラフは、クマリン 6 色素 PCL マットが、処理後の蛍光強度亜臨界 CO2流体を介して拡大し、NaBH4治療を介して展開を示します。蛍光の画像 J ソフトウェアによって定量化を行った。この図は、江から適応されているら9。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5: PCL 足場にカプセル化された生理活性物質。(A)グラフ 2D 膜の抗菌ペプチド ll-37 の相対的なリリースと亜臨界 CO2液 3 D 足場(B)を拡大したグラフを描くP にさらされたときに、それらの PCL ナノファイバー マットの抗菌効果.緑膿菌。この図は、江から適応されているら9。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 6:生体内で反応 PCL ペプチドナノファイバースキャフォールド拡張を介して亜臨界 CO2ラットの背部皮下サイトとの。(A) H & E 染色。緑のドットは、細胞浸潤の境界を指定します。(B)マッソンのヒアリン汚れ。緑の矢印は、コラーゲン沈着を指定します。(C)高度 H & E 染色の画像を拡大しました。緑の矢印は、血管を指定します。(D)高度 H & E 染色の画像を拡大しました。緑の矢印は、巨大なセルを指定します。(E)グラフは 1 mm2あたりの血管の成長を示しています。(F)グラフは、浸潤する伝統的な 2 D PCL マット亜臨界 CO2と拡大 PCL マットと比較して巨大なセルの数を定量化します。この図は、江から適応されているら9。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
伝統的な 2 D エレクトロスピニング ナノファイバー マットを経由でCO2減圧を行った拡張 3 D 足場に変換。伝統的な 2 D ナノファイバー マットは、亜臨界 CO2流体を介して正常に拡張です。重要なステップは、最適化された条件下で 2D ナノファイバー マットを作製し、エッジを変形させないで、マットをカット (e.g。 を使用して鋭い外科はさみ)。この CO2-拡張ペプチドナノファイバースキャフォールド梱包密度 (図 3 D・ H)、およびより高い気孔率 (図 3 D) 以下層状構造 (図 3 aB) を含む伝統的な 2 D マット上多くの利点があります。この拡張メソッドは処理する方が迅速だという点でにも拡張の既存の方法の相対的な有利であり水溶液のこの方法の除外に伴うアクティブな生物学的分子を封入の全体的な損失を低減し、手順8,9を凍結乾燥。ただし、この技法の制限は、高分子ナノファイバーの形態で必要があります亜臨界 CO2液体の変形/溶解できないことです。たとえば、PLGA (50: 50) ナノファイバーのマットは、このテクニックを使用して展開できません。このようなナノファイバーのマットは、他のガスの液体を用いた展開でした。
私たちの以前の研究を示した細胞がより均一なシードを拡張ペプチドナノファイバースキャフォールド内と比較している 2 D マット8。今回、血管の形成率が大幅に増加したが発生しました (図 6E) とホストの免疫細胞の浸潤が認められた CO2-次の格子型穴ペプチドナノファイバースキャフォールドを拡大(図 6F) ラットの皮下注入。免疫細胞の浸潤と血管新生を示す足場はホスト組織に従事と、おそらく、損傷した組織の再生に必要な細胞をホーミングつまり、成功後ホスト9注入率が高い。
CO2-展開された足場もペプチドと所望の応答を得ることで助けることができる他の分子の様々 な組み込まれる可能性があります。ここでは、所望の効果は同時に組み込まれた LL 37 ペプチドによる抗菌活性を提供組織再生用足場にします。亜臨界 CO2液で拡張足場も組み込まれた分子足場 NaBH4と拡大と比較するとのより良い保持を示した。PCL 足場内にカプセル化色素分子が優れていた (図 4) を保持します。さらに、LL 37 カプセル化が 3 D の CO2からリリースされた抗菌ペプチドのわずかに大きい割合は 2D マット (図 5 a) と比較した場合の足場を拡大しました。LL 37 の生理活性は 2D 足場 (図 5 b) に比較すると同様の抗菌効果を示したが CO2拡大の足場として保持されていた。
合成足場生産を示す 3 D の拡張のこの新しい方法はもはや 2 D ナノファイバーのマットの使用に限定です。提示されたデータでは、この拡張メソッドは、量と拡張ペプチドナノファイバースキャフォールド内でカプセル化された生体活性材料の生体活性により良い維持を示唆しています。同時に、拡張ペプチドナノファイバースキャフォールド体内9、1組織再生を誘導するを支援する属性を見つけられるそれらの nanotopographic 環境を模倣します。将来的に、これら CO2-展開された足場創傷治癒と組織再生の同様組織の 3 D モデル作成とローカルで制御された薬剤配達のように支援の潜在的なアプリケーションもあります。
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Disclosures
著者は、利害の対立がないことを宣言します。
Acknowledgments
この作品が支持されたによって付与から国立科学研究所の一般医療 (日の出) (2 P 20 GM103480-06 と J.X. に 1R01GM123081)、NIH でネブラスカ大学医療からオーティス グリーブ医療研究財団、NE LB606、スタートアップ資金センター。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Polycaprolactone | Sigma-Aldrich | 440744 | |
| N,N-Dimethlyformamide | Fisher Chemical | D-199-1 | |
| Dichloromethane | Fisher Chemical | AC61093-1000 | |
| Coumarin 6 | Sigma-Aldrich | 546283 | |
| Rotating Steel Drum | customized | This serves as a collector during electrospinning. | |
| Syringe Pump | Fisher Scientific | 14-831-200 | Coaxial spinning requires two single syringe pumps. |
| Revolver | Lab Net International | H5600 | Adjustable lab rotator for mixing solutions |
| Hypodermic Needle (27G x 1 1/2") | EXCELINT International Co | 26426 | This is part of the example customized coaxial nozzel shown. |
| Hypodermic Needle (21G x 1 1/2") | EXCELINT International Co | 26416 | This is part of the example customized coaxial nozzel shown. |
| High Voltage DC Power Supply | Gamma High Voltage Research | ES30 | |
| Scanning Electron Microscope | FEI | Nova 2300 | |
| Fluorescence Microscope | Zeiss | Axio Imager 2 | |
| LL 37 ELISA Kit | Hycult Biotech | HK321-02 |
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