Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

En rikta, Regioselective och Atom-ekonomisk syntes av 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles vid cycloaddition av 4-Nitronitrosobensen med Alkynones

Published: January 21, 2020 doi: 10.3791/60201
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 2, 1
1Dipartimento di Scienza e Alta Tecnologia, Università degli Studi dell'Insubria, 2Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Stephenson Life Sciences Research Center

Summary

3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles syntetiserades genom cyklotillsats av 4-nitronitrosobensen med en konjugerad Terminal alkynone i ett steg termisk förfarande. Beredning av nitrosoarene och alkynoner rapporterades adekvat respektive genom oxidations procedurer på motsvarande anilin och på alkynol.

Abstract

Vi införde en Regioselective och Atom-ekonomiska förfarande för syntesen av 3-substituerade indoler genom annullering av nitrosoarener med etynyl ketoner. Reaktionerna utfördes för att uppnå indoler utan katalysator och med utmärkt regioselektivitet. Inga spår av 2-aroylindole produkter upptäcktes. Arbeta med 4-nitronitrosobensen som utgångsmaterial, den 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindol produkter fälls ut från reaktionsblandningar och isolerades genom filtrering utan någon ytterligare reningsteknik. Annorlunda än motsvarande N-hydroxi-3-aryl indoler som spontant i lösning, ge dehydrodimerization produkter, N-hydroxy-3-aroyl indoler är stabila och inga Dimerization föreningar observerades.

Introduction

Aromatiska C-nitroso föreningar1 och alkynones2 är mångsidiga reaktanter som kontinuerligt och djupt används och studeras som utgångsmaterial för beredning av hög värdefulla föreningar. Nitrosoarenerna spelar en ständigt växande roll i den organiska syntesen. De används för många olika ändamål (t. ex. hetero Diels-Al reaktion3,4, nitroso-aldol reaktion5,6, nitroso-ene reaktion7, syntes av azoföreningar8,9,10). Helt nyligen användes de till och med som utgångsmaterial för att ge olika heterocykliska föreningar11,12,13. Under de senaste decennierna, konjugerade ynones undersöktes för sin roll som mycket intressanta och användbara ställningar för att uppnå många värdefulla derivat och heterocykliska produkter14,15,16,17,18. C-nitrosoaromatik kan ges genom oxidation reaktioner av motsvarande och kommersiellt tillgängliga anilines med olika oxiderande ämnen som kalium peroximonosulfat (khso5· 0,5 khso4· 0.5 k2så4)19, na2wo4/h2o220, Mo (vi)-komplex/H2o221,22,23, selen derivat 24. alkynoner är lätt förberedda genom oxidation av motsvarande alkynols med hjälp av olika oxidanter (CRO325 även känd som Jones ' reagens eller milda reaktanter som MnO226 och dess-Martin periodinane27). Alkynols kan uppnås genom direkt reaktion av etynylmagnesiumbromid med kommersiellt tillgängliga arylaldehyder eller heteroarylaldehyder28.

Indol är förmodligen den mest studerade heterocykliska föreningen och indol derivat har breda och olika tillämpningar inom många olika forskningsområden. Både medicinska kemister och materialforskare producerade många indol-baserade produkter som täcker olika funktioner och potentiella aktiviteter. Indol föreningar har undersökts av många forskargrupper och både naturligt förekommande produkter och syntetiska derivat som innehåller indol ram Visa relevanta och märkliga egenskaper29,30,31,32. Bland de överflöd av indol föreningar, 3-aroylindoles har en relevant roll bland molekyler som visar biologisk verksamhet (figur 1). Olika indol produkter tillhör olika klasser av läkemedelskandidater att bli potentiella nya läkemedel33. Syntetiska och naturligt förekommande 3-aroylindoles är kända för att spela en roll som antibakteriella, antimitotiska, analgetiska, antiviral, antiinflammatoriska, antinociceptic, antidiabetika och mot cancer34,35. Den "1-hydroxyindol hypotes" var provokativt infördes av Somei och kollegor som en intressant och stimulerande antagande att stödja den biologiska rollen av N-hydroxyindoles i biosyntesen och funktionalisering av indol alkaloider36,37,38,39. Detta antagande förstärktes nyligen genom observation av många endogen N-hydroxy heterocykliska föreningar som visar relevanta biologiska aktiviteter och en intressant roll för många ändamål som Pro-Drugs40. Under de senaste åren, sökandet efter nya aktiva farmaceutiska ingredienser visade att olika N-hydroxyindole fragment upptäcktes och upptäcktes i naturliga produkter och bioaktiva föreningar (figur 2): stephacidin B41 och coproverdine42 kallas antitumöralkaloider, tiazomycins43 (a och D), notoamid G44 och nocathacins45,46,47 (I, III, och IV) är djupt studerade antibiotika, opacaline B48 är en naturlig alkaloid från du pseudodistoma opacum och birnbaumin a och B är två pigment från Leucocoprinus veckskivling49. Nya och effektiva N-hydroxyindol-baserade hämmare av LDH-a (laktatdehydrogenas-a) och deras förmåga att minska glukos till laktat omvandling inne i cellen utvecklades50,51,52,53,54,55,56. Andra forskare upprepade att indol föreningar, som inte visade biologisk aktivitet, blev användbara Pro-läkemedel efter införandet av en N-hydroxy grupp57.

Ett motiv av debatt var stabiliteten i N-hydroxyindoles och några av dessa föreningar gav lätt en dehydrodimerization reaktion som leder till bildandet av en klass av nya föreningar, därefter bytt namn som kabutanes58,59,60,61, genom bildandet av en ny c-c Bond och två nya c-O obligationer. På grund av vikten av stabila N-hydroxyindoles studiet av olika syntetiska metoder för enkel beredning av sådana föreningar blir ett grundläggande ämne. I en tidigare forskning av några av oss, en Intramolekylär cyklisering av en Cadogan-Sundberg-typ reaktion rapporterades med hjälp av nitrostyrener och nitrostilbene som utgångsmaterial62. Under de senaste decennierna har vi utvecklat en ny cykloaddition mellan Nitro-och nitrosoarener med olika för i ett intermolekylärt sätt som ger indoler, n-hydroxi-och n-alkoxyindoler som stora produkter (figur 3).

I början, med hjälp av aromatiska och alifatiska för63,64,65,66,67 reaktionerna utfördes i stort överskott av Alkynalkoholer (10 eller 12-faldigt) och ibland under alkylativa förhållanden för att undvika bildandet av kabutanes. 3-substituerade indol produkter uppnåddes regioselektivt i måttlig till god avkastning. Använda elektron fattig alkynes, som 4-etynylpyrimidin derivat som privilegierade substrat vi kunde utföra reaktionerna för detta en-Pot syntetiskt protokoll med hjälp av en 1/1 nitrosoarene/alkyne molar ratio68. Med detta protokoll, en intressant klass av kinashämmare som meridianiner, Marina alkaloider isolerade från Aplidium meridianum69, utarbetades visar en annan metod för meridianins genom en indolization förfarande (figur 4)68. Meridianins var allmänt producerade så långt med syntetmaterialbearbetar start från förformade indol reaktanter. Till det bästa av vår kunskap, endast ett par metoder rapporterade den totala syntesen av meridianins eller meridianin derivat genom en indolization förfarande68,70.

I en nyare utveckling på användningen av elektron fattiga för det var värt att testa anställa av Terminal alkynones som substrat för indolization förfarandet och detta ledde oss att avslöja en intermolekylär syntetisk teknik för att ge 3-aroyl-N-hydroxyindole produkter71,72. Analogt till den process som studerats för beredning av meridianiner, med hjälp av Terminal arylalkynone föreningar 1/1 ar-N = O/ar-(C = O)-C ≡ CH molar förhållandet användes (figur 5). Arbeta med alkynones som privilegierade utgångsmaterial, den allmänna indol syntes utfördes med olika reaktanter utforska en bred substrat undersökning och ändra karaktären av substituenterna både på nitrosoarener och på den aromatiska ynones. Elektron-återkalla grupper på C-nitrosaromatic förening ledde oss att observera en förbättring både i reaktionstider och i produkter ger. En intressant syntetisk metod som gör lättillgänglig ett stabilt bibliotek av dessa föreningar kan vara mycket användbart och efter en preliminär studie, vi optimerat vårt syntetiska protokoll med hjälp av denna stökiometriska reaktion mellan alkynones och 4-nitronitrosobensen att ge stabila 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. I grund och botten, denna lätt tillgång till N-hydroxyindoles ledde oss till bevis som cykloaddition reaktionen mellan nitrosoarene och alkynone är en mycket Atom-ekonomisk process.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. preliminär beredning av Jones reagens

  1. Tillsätt 25 g (0,25 mol) kromtrioxid med en spatel i en 500 mL bägare som innehåller en magnetisk omrörarstång.
  2. Tillsätt 75 mL vatten och håll lösningen under magnetisk omrörning.
  3. Tillsätt långsamt 25 mL koncentrerad svavelsyra med noggrann omrörning och kylning i ett isvattenbad.
    Obs: nu lösningen är klar och är stabil och användbar för många oxidations förfaranden; koncentrationen av den lösning som framställs genom detta förfarande är 2,5 M.

2. syntes av 1-fenyl-2-propyne-1-One

  1. Tillsätt 75 mL aceton i en utomhuskolv med rund botten som innehåller en magnetisk omrörnings stång.
  2. Tillsätt 2,0 g (15,13 mmol) 1-fenyl-2-propyne-1-OL via en glas Pasteur-pipett.
  3. Håll reaktionsblandningen vid 0 ° c och under magnetisk omrörning.
  4. Tillsätt en lösning av Jones reagens droppvis tills närvaron av en ihållande orange färg.
  5. Tillsätt 2-propanol droppvis tills överskottet av CR (vi) reaktant förbrukas till den punkt av en grön färg.
  6. Filtrera lösningen genom en pad av kiselgur.
  7. Koncentrera tvättningar genom roterande avdunstning få en olja.
  8. Lös upp oljan i 100 mL av2cl2 och sätt i en separatorisk tratt.
  9. Tvätta denna organiska fas med en mättad lösning av NaHCO3 (2 x 125 ml).
  10. Tvätta det organiska skiktet med saltlake (125 mL).
  11. Torka den organiska lösningen över vattenfri na2so4 och filtrera den.
  12. Avdungra lösningen erhålla 1,77 g 1-fenyl-2-propyne-1-en som en gul solid (kvantitativ avkastning).
  13. Låt det fasta för att torka i vakuum.
  14. Analysera och karakterisera med 1H-NMR.

3. beredning av 4-nitronitrosobensen

  1. Tillsätt 16 g kaliumperoximonosulfat (2KHSO5· KHSO4· K2so4) (26 mmol) med hjälp av en spatel i en bägare, öppen för luft som innehåller en magnetisk omrörbar.
  2. Tillsätt 150 mL vatten och håll lösningen vid 0 ° c under magnetisk omrörning.
  3. Tillsätt 3,6 g 4-nitroanilin (26 mol) med hjälp av en spatel.
  4. Rör om suspensionen vid rumstemperatur.
  5. Kontrollera reaktionen av TLC tills fullständig omvandling av 4-nitroanilin (RF4-nitroanilin = 0,44, RF4-Nitronitrosobensen = 0,77; 2cl2 som Eluent).
  6. Filtrera rå reaktionsblandningen på en Buchner efter 48 h.
  7. Sätt fast det i en enhalsad rund botten kolv.
  8. Recrystallize fast i metanol (50 mL).
  9. Värm suspensionen med hjälp av en värmepistol till kokpunkten av metanol och filtrera omedelbart den varma suspensionen.
  10. Kassera den fasta och återanvända den så småningom för en annan Recrystallization.
  11. Filtrera den andra fällnings flaskan som bildas i Erlenmeyerkolven när lösningen uppnår rumstemperatur.
  12. Lämna det fasta för att torka i vakuum på en Buchner tratt.
  13. Karakterisera det fasta med 1H-NMR.

4. syntes av 3-bensoyl-1-hydroxy-5-nitroindol

  1. Anslut alla ugnen torkade glas (en 250 mL två hals rund botten kolv som innehåller en magnetisk omrörare bar, en stopcock, ett köldmedium och en gemensam för att ansluta till vakuum/kväve system) och sätta under vakuum i 30 min.
  2. Vid rumstemperatur, efter några cykler av vakuum/kväve, spola alla glas med kväve och lämna det under inert atmosfär.
  3. Tillsätt 1,52 g (10 mmol) 4-nitronitrosobensen under inert atmosfär.
  4. Tillsätt 1,30 g (10 mmol) 1-fenyl-2-propyne-1-on.
  5. Tillsätt 80 mL toluen via en spruta och håll reaktionsblandningen under magnetisk omrörning vid 80 ° c.
  6. Efter några minuter, kontrollera hela solubilization av reaktanter.
  7. Kontrollera bildandet av en orange fällate efter ca 30-40 min vid 80 ° c.
  8. Efter fullständig utfällning av en orange solid (ca 2,5 h), stänga av uppvärmningen och lämna reaktionen att nå rumstemperatur.
  9. Filtrera blandningen och samla 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole som en orange fast på en Buchner tratt.
  10. Håll under vakuum till torrhet.
  11. Analysera och karakterisera den solida produkten med 1H-och 13C-NMR, ft-IR och HRMS.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Beredningen av 4-nitronitrosobensen 2 uppnåddes genom oxidation av 4-nitroanilin 1 genom reaktion med kaliumperoximonosulfat som rapporterades i figur 6. Produkten 2 erhölls i 64% avkastning efter omkristallisering i MeOH (två gånger) med 3-5% förorening av 4, 4 '-BIS-Nitro-azoxybensen 6. Strukturen för produkt 2 bekräftades av 1H-NMR (figur 7). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

Beredningen av 1-fenyl-2-propyne-1-One 4 gavs genom oxidation av 1-fenyl-2-propyne-1-OL 3 med Jones reagens som rapporteras i figur 8. Produkten 4 isolerades som ett gult fast ämne i 90% avkastning och strukturen bekräftades av 1H-NMR (figur 9). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,57 (t, j = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, j = 7,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H).

Syntesen av 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol uppnåddes genom termisk reaktion av 4-nitronitrosobensen 2 och 1-fenyl-2-propyne-1-One 4 i toluen vid 80 ° c som rapporteras i figur 10. Indol Compound 5 isolerades i 58% avkastning genom filtrering efter 2,5 h. Azoxy derivat 6 isolerades i 22% avkastning som den viktigaste produkten av moderns sprit efter kromatografi (Rf = 0,36) med hjälp av CH2cl2/hexane = 6/4 som Eluent. Strukturen för produkt 6 bekräftades av 1H-NMR (figur 11). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,47 (d, j = 9,2 Hz, 2H), 8,35 (d, j = 9,2 Hz, 2H), 8,30 (d, j = 9,2 Hz, 2H), 8,23 (d, j = 9,2 Hz, 2H). Strukturen för sammansatta 5 BESTÄMDES av FT-IR, 1H-NMR (figur 12), 13C-NMR (figur 13) och HRMS (figur 14 och figur 15).

FT-IR (KBr disk): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (s, 1H, BS), 9,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0 Hz, j = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, j = 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (t, j = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, j = 7,2 Hz, 2H). 13 C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 188,94, 143,24, 139,19, 136,58, 136,40, 131,81, 128,61, 128,53, 122,05, 118,81, 118,25, 110,96, 110,19. HRMS (ESI-) Beräknat årligt belopp för C15H10N2O4: 281,0562 ([M-1]); hittade: 281,0565. HRMS (ESI+) Beräknat årligt belopp för C15H10N2O4: 283,0719 ([M + 1]), 305,0538 [m + na]; hittade: 283,0713, 305,0532.

1 H-NMR Spectra erhölls för föreningar 2, 4, 5 och 6; 13 C-NMR erhölls för sammansatta 5. Om inte annat anges, alla spektra samlades vid rumstemperatur. Högupplöst massa spektra erhölls för Compound 5 med ESI-jonisering (positiv och negativ). IR-spektrum erhölls för Compound 5.

Figure 1
Figur 1: olika 3-aroylindole föreningar som visar biologisk verksamhet. Clometacin (antiinflammatoriska läkemedel), Pravadoline (analgetikum), JWH-018 (agonist till CB1 och CB2 receptorer) och BPR0L075 (antimitotiska och antivaskulära medel). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 2
Figur 2: några exempel på naturliga och syntetiska N-hydroxy indoles. Birnbaumins A och B är två giftiga gula pigment föreningar, Laktatdehydrogenashämmare, Coproverdine en cytotoxisk marin alkaloid från en nyzeeländsk ascidian, Stephacidin B en antitumöralkaloid isolerad från svampen Aspergillus OCHRACEUS. vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 3
Figur 3: tidigare forskningsresultat i intermolekylärt indoliseringsförfarande. Syntes av indoler, n-hydroxyindoles och n-alkoxyindoles genom cyklotillsats av Nitro-och nitrosoarener med för vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 4
Figur 4: tillämpning av den syntetiska metoden för beredning av naturprodukter. Syntes av Meridianiner och analoger genom annullering av C-nitrosoaromater med etynylpyrimidin föreningar. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 5
Figur 5: den senaste tidens utveckling med alkynoner. Syntes av 3-aroyl-1-hydroxy-5-nitroindoles genom cyklisering av 4-nitronitrosobensen med konjugerade ynoner. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 6
Figur 6: beredning av 4-Nitro-nitrosobensen genom oxidation av 4-Nitroanilin. En selektiv oxidation av aminogruppen till nitroso-gruppen. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 7
Figur 7: 1H-NMR spektrum av 4-nitronitrosobensen (2). En typisk AA'BB klyvning mönster visas här. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 8
Figur 8: beredning av 1-fenyl-2-propyne-1-on genom oxidation av 1-fenyl-2-propyne-1-OL. En selektiv oxidation av alkoholen till en keton. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 9
Figur 9: 1H-NMR spektrum av 1-fenyl-2-propyne-1-ett (4). Ett spektrum av en monosubstituerad aromatisk förening med en enda av en Terminal alkyne. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 10
Figur 10: syntes av 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5) genom cyklotillsats av 2 och 4. Den Regioselective syntesen av indoler start från en Terminal ynone och en nitrosoarene. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 11
Figur 11: 1H-NMR-spektrum på 4, 4 '-BIS-nitroazoxybensen (6). En typisk dubbel AA'BB klyvning mönster visas här för den stora biprodukt. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 12
Figur 12: 1H-NMR spektrum av 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Spektrat visar det aromatiska substitutions mönstret av en 3,5-disubstituerad-N-hydoxyindol. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 13
Figur 13: 13C-NMR spektrum av 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Sex signaler för Kvartära kolatomer och sju signaler för tertiära kolatomer. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 14
Figur 14: HRMS (ESI-) spektrum av 3-bensoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Negativ joniseringsläge masspektrometri av mål substansen. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 15
Figur 15: HRMS (ESI+) spektrum av 3-bensoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Positiv joniseringsläge masspektrometri av mål substansen. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Reaktionen på indol-syntesen mellan nitrosoarener och alkynoner visar en mycket hög mångsidighet och en stark och bred tillämpning. I en tidigare rapport, kunde vi generalisera vårt syntetiska protokoll som arbetar med olika C-nitrosoaromater och substituerade Terminal arylalkynones eller heteroarylalkyones72. Förfarandet visar en djup substrat undersökning och en hög funktionell grupp tolerans och både elektron-återkalla grupper och elektron-givare grupper var närvarande både i nitrosoarene och i alkynone.

Ett enda förfarande för indolization genom cyklotillsats av 4-Nitro-nitrosobensen med 1-fenyl-2-propyne-1-en rapporterades här som en representativ reaktion. Efter en partiell undersökning, toluen, hittades som det bästa lösningsmedlet. Att genomföra vårt protokoll, 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol 5 fälls ut från reaktionsblandningen. Den indol produkten var den enda förening som finns i det fasta som isolerades genom filtrering utan ytterligare rening. Analysen av moderlut ledde oss att hitta och upptäcka den enda förekomsten av 4, 4 '-dinitroazoxybensen 6 som en stor kväveinnehållande biprodukt tillsammans med det oreagerade alkynone 4 och produkterna isolerades och renades genom kromatografi (RFazoxyarene = 0,36 och RFalkynone = 0,30 med användning av2cl2 /hexan = 6/4 som Eluent). Azoxybenzenes är typiska Side produkter av reaktionerna med nitrosoarenes som startmaterial. Helt nyligen rapporterades det som denna klass av föreningar kan selektivt erhållas som de viktigaste produkterna av termiska reaktioner som utförs i en mängd olika organiska lösningsmedel genom en reduktiv deoxygenative koppling av C-nitrosoaromatics73. I det förfarande som infördes av US72, med hjälp av 4-nitronitrosobensen med olika alkynones utfällning av 3-aroyl (heteroaroyl)-N-hydroxy-5-nitroindoles observerades alltid få mer än ett dussin föreningar. Andra C-nitrosoaromatics visar stark elektron återkalla substituenter gav prevalently bildandet av 3-aroyl-1-hydroxyindoles och/eller 3-aroylindole produkter. Med elektron rika nitrosoarener upptäcktes endast 3-aroylindoles. Alla indoler producerades i måttlig till god avkastning. En parallell studie inleddes nyligen i vårt labb ägnas åt utredning av reaktionsmekanismen och optimering av de villkor som försöker ge mål föreningar i högre avkastning. Det kan vara möjligt att höja produktens avkastning, efter filtrering av den första fällningen, och lägga till ytterligare en motsvarighet till 4-nitronitrosobensen till moderlut av reaktionen och upphettning av blandningen. Detta tillägg och en andra körning leda till bildandet av ytterligare nederbörd, uppnå en annan aliquote av indol produkt. Det är välkänt att nitrosoarener, både i lösning och även som fasta ämnen, kan vara närvarande som dimerer74. Detta är förmodligen det sätt som gynnar bildandet av azoxyarenes. Bildandet av denna sida produkt subtraär två motsvarigheter av nitrosoarene till cykloaddition med alkynone. En mekanistiska hypotes för förberedelsen av azoxy sammansättningar föreslogs av Chuang och medarbetare73. I princip fungerar indolization förfarandet förmodligen bättre i hög utspädning av nitrosoaromatisk förening. Den höga koncentrationen kan vara en Achille hälen för konkurrenskraftiga Dimerization som är starkt samband med bildandet av azoxy förening. På detta ämne planerar vi att försöka köra reaktionen med långsam tillsats av nitrosoarene och det kan vara bra att ställa in en apparat för att experimentellt utföra en flödes reaktion förfarande. Ytterligare experiment kommer att genomföras inom en snar framtid. Vi har inte bygga ännu en solid mekanistisk gissningar att förklara bildandet av 3-aroylindoles. Ändå, i en tidigare rapport, som arbetar med arylacetylenes, kunde vi studera mekanismen för bildandet av 3-arylindoles fastställa att den mest sannolika mellanliggande är förmodligen en diradical specie67. Den kol-kvävgasbindning former först, följt av cykliseringen genom bildandet av en kol-kol-bindning.

Användningen av alkynone är en viktig punkt för vår nuvarande studie och beredning av Terminal ynones är ett enkelt förfarande. 1-fenyl-2-propyne-1-OL är den enda kommersiellt tillgängliga arylalkynol. Förberedelsen av olika arylalkynones och heteroarylalkynones var lättburen ut start från olikt kommersiellt tillgängliga aromatiska och heteroaromatiska aldehydes. Dessa sista föreningar behandlades med etynyl magnesiumbromid att generera alkynols genom reaktioner ofta utförs vid-78 ° c. De erhållande sekundära propargyl alchohols oxideras av reaktion med olika medel25,26,27. Detta förfarande ledde oss att råd Terminal ynones som stabila och fasta föreningar. Nitrosoarener, annorlunda än motsvarande nitroaromater och aniliner, är inte lätt kommersiellt tillgängliga och bereddes genom oxidation av motsvarande anilines19,20,21,22,23,24. Det kan vara värdefullt att studera vår syntetiska metod genom en in situ-bildning av nitrosoföreningar genom oxidation eller genom reduktion. Nyligen genomförda studier av Ragaini och medarbetare rapporterade bildandet av C-nitrosoaromatics från nitroaromatiska prekursorer75,76,77,78. Upptäckten, introduktion, studier och tillämpning av nya indolization protokoll som kan producera indoler regioselektivt och med mycket hög Atom-ekonomi, är relevanta ämnen i syntetisk organisk kemi och vi är övertygade om att denna metod genom cyklisering mellan nitrosoarener och alkynones kan vara användbara för olika forskargrupper.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Författarna har inget att avslöja.

Acknowledgments

Dr. Enrica Alberti och Dr Marta Brucka erkänns för insamling och registrering av NMR Spectra. Vi tackar Dr Francesco Tibiletti och Dr. Gabriella Ieronimo för hjälpsamma diskussioner och experimentell hjälp.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
4-Nitroaniline TCI Chemicals N0119
Acetone TCI Chemicals A0054
1-Phenyl-2-propyne-1-ol TCI Chemicals P0220
Celite 535 Fluorochem 44931
Dichloromethane TCI Chemicals D3478
Sodium hydrogen carbonate Sigma Aldrich S5761
Sodium chloride Sigma Aldrich 746398
Sodium sulfate anhydrous Sigma Aldrich 239313
Oxone TCI Chemicals O0310
Methanol TCI Chemicals M0628
Toluene TCI Chemicals T0260
Chromium Trioxide Sigma Aldrich 236470
Dichloromethane anhydrous TCI Chemicals D3478
Hexane anhydrous TCI Chemicals H1197

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Vančik, H. Aromatic C-nitroso Compounds. , Springer. Dordrecht. (2013).
  2. Whittaker, R. E., Dermenci, A., Dong, G. Synthesis of Ynones and Recent Application in Transition-Metal-Catalyzed Reactions. Synthesis. 48 (2), 161-183 (2016).
  3. Carosso, S., Miller, M. J. Nitroso Diels-Alder (NDA) reaction as an efficient tool for the functionalization of diene-containing natural products. Organic Biomolecular Chemistry. 12 (38), 7445-7468 (2014).
  4. Maji, B., Yamamoto, H. Catalytic Enantioselective Nitroso Diels-Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society. 137 (50), 15957-15963 (2015).
  5. Momiyama, N., Yamamoto, H. Enantioselective O- and N-Nitroso Aldol Synthesis of Tin Enolates. Isolation of Three BINAP-Silver Complexes and Their Role in Regio- and Enantioselectivity. Journal of the American Chemical Society. 126 (17), 5360-5361 (2004).
  6. Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Sumiya, T., Shoji, M. Direct proline-catalyzed asymmetric alpha-aminoxylation of ketones. Angewandte Chemie International Edition. 43 (9), 1112-1115 (2004).
  7. Adam, W., Krebs, O. The Nitroso Ene Reaction: A Regioselective and Stereoselective Allylic Nitrogen Functionalization of Mechanistic Delight and Synthetic Potential. Chemical Reviews. 103 (10), 4131-4146 (2003).
  8. Merino, E. Synthesis of azobenzenes: the coloured pieces of molecular materials. Chemical Society Reviews. 40 (7), 3835-3853 (2011).
  9. Yu, B. C., Shirai, Y., Tour, J. M. Syntheses of new functionalized azobenzenes for potential molecular electronic devices. Tetrahedron. 62 (44), 10303-10310 (2006).
  10. Priewisch, B., Rück-Braun, K. Efficient Preparation of Nitrosoarenes for the Synthesis of Azobenzenes. The Journal of Organic Chemistry. 70 (6), 2350-2352 (2005).
  11. Wu, M. Y., He, W. W., Liu, X. Y., Tan, B. Asymmetric Construction of Spirooxindoles by Organocatalytic Multicomponent Reactions Using Diazooxindoles. Angewandte Chemie International Edition. 54 (32), 9409-9413 (2015).
  12. Sharma, P., Liu, R. S. [3+2]-Annulations of N-Hydroxy Allenylamines with Nitrosoarenes: One-Pot Synthesis of Substituted Indole Products. Organic Letters. 18 (3), 412-415 (2016).
  13. Wróbel, Z., Stachowska, K., Grudzień, K., Kwast, A. N-Aryl-2-nitrosoanilines as Intermediates in the Two-Step Synthesis of Substituted 1,2-Diarylbenzimidazoles from Simple Nitroarenes. Synlett. 22 (10), 1439-1443 (2011).
  14. Oakdale, J. S., Sit, R. K., Fokin, V. V. Ruthenium-Catalyzed Cycloadditions of 1-Haloalkynes with Nitrile Oxides and Organic Azides: Synthesis of 4-Haloisoxazoles and 5-Halotriazoles. Chemistry a European Journal. 20 (35), 11101-11110 (2014).
  15. Abbiati, G., Arcadi, A., Marinelli, F., Rossi, E. Sequential Addition and Cyclization Processes of α,β-Ynones and α,β-Ynoates Containing Proximate Nucleophiles. Synthesis. 46 (6), 687-721 (2014).
  16. Zhang, Z., et al. Chiral Co(II) complex catalyzed asymmetric Michael reactions of β-ketoamides to nitroolefins and alkynones. Tetrahedron Letters. 55 (28), 3797-3801 (2014).
  17. Bella, M., Jørgensen, K. A. Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition to Alkynones. Journal of the American Chemical Society. 126 (18), 5672-5673 (2004).
  18. Karpov, A. S., Merkul, E., Rominger, F., Müller, T. J. J. Concise Syntheses of Meridianins by Carbonylative Alkynylation and a Four-Component Pyrimidine Synthesis. Angewandte Chemie Internationa Edition. 44 (42), 6951-6956 (2005).
  19. Krebs, O. Dissertation, Wurzburg. , Wurzburg. available at http://www.bibliothek.uni-wuerzburg.de from the OPUS server (2002).
  20. Mel'nikov, E. B., Suboch, G. A., Belyaev, E. Y. Oxidation of Primary Aromatic Amines, Catalyzed by Tungsten Compounds. Russian Journal of Organic Chemistry. 31 (12), 1640-1642 (1995).
  21. Porta, F., Prati, L. Catalytic synthesis of C-nitroso compounds by cis-Mo(O)2(acac)2. Journal of Molecular Catalysis. A: Chemical. 157 (1-2), 123-129 (2000).
  22. Biradar, A. V., Kotbagi, T. V., Dongare, M. K., Umbarkar, S. B. Selective N-oxidation of aromatic amines to nitroso derivatives using a molybdenum acetylide oxo-peroxo complex as catalyst. Tetrahedron Letters. 49 (22), 3616-3619 (2008).
  23. Defoin, A. Simple Preparation of Nitroso Benzenes and Nitro Benzenes by Oxidation of Anilines with H2O2 Catalysed with Molybdenum Salts. Synthesis. 36 (5), 706-710 (2004).
  24. Zhao, D., Johansson, M., Bäckvall, J. E. In Situ Generation of Nitroso Compounds from Catalytic Hydrogen Peroxide Oxidation of Primary Aromatic Amines and Their One-Pot Use in Hetero-Diels-Alder Reactions. European Journal of Organic Chemistry. (26), 4431-4436 (2007).
  25. Pigge, F. C., et al. Structural characterization of crystalline inclusion complexes formed from 1,3,5-triaroylbenzene derivatives-a new family of inclusion hosts. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2. (12), 2458-2464 (2000).
  26. Scansetti, M., Hu, X., McDermott, B., Lam, H. W. Synthesis of Pyroglutamic Acid Derivatives via Double Michael Reactions of Alkynones. Organic Letters. 9 (11), 2159-2162 (2007).
  27. Ge, G. C., Mo, D. L., Ding, C. H., Dai, L. X., Hou, X. L. Palladacycle-Catalyzed Reaction of Bicyclic Alkenes with Terminal Ynones: Regiospecific Synthesis of Polysubstituted Furans. Organic Letters. 14 (22), 5756-5759 (2012).
  28. Maeda, Y., et al. Oxovanadium Complex-Catalyzed Aerobic Oxidation of Propargylic Alcohols. The Journal of Organic Chemistry. 67 (19), 6718-6724 (2002).
  29. Gribble, G. W. Indole Ring Synthesis: from Natural Products to Drug Discovery. , Wiley & Sons Ltd. Chichester. (2016).
  30. Palmisano, G., et al. Synthesis of Indole Derivatives with Biological Activity by Reactions Between Unsaturated Hydrocarbons and N-Aromatic Precursors. Current Organic Chemistry. 14 (20), 2409-2441 (2010).
  31. Youn, S. W., Ko, T. Y. Metal-Catalyzed Synthesis of Substituted Indoles. Asian Journal of Organic Chemistry. 7 (8), 1467-1487 (2018).
  32. Bugaenko, D. I., Karchava, A. V., Yurovskaya, M. A. Synthesis of indoles: recent advances. Russian Chemical Reviews. 88 (2), 99-159 (2019).
  33. Kuo, C. C., et al. BPR0L075, a Novel Synthetic Indole Compound with Antimitotic Activity in Human Cancer Cells, Exerts Effective Antitumoral Activity in Vivo. Cancer Research. 64 (13), 4621-4628 (2004).
  34. Kaushik, N. K., et al. Biomedical Importance of Indoles. Molecules. 18 (6), 6620-6662 (2013).
  35. El Sayed, M. T., Hamdy, N. A., Osman, D. A., Ahmed, K. M. Indoles as anti-cancer agents. Advances in Modern Oncology Research. 1 (1), 20-35 (2015).
  36. Somei, M., et al. The Chemistry of 1-Hydroxyindole Derivatives: Nucleophilic Substitution Reactions on Indole Nucleus. Heterocycles. 34 (10), 1877-1884 (1992).
  37. Somei, M., Fukui, Y. Nucleophilic Substitution Reaction of 1-Hydroxytryptophan and 1-Hydroxytryptamine Derivatives (Regioselective Syntheses of 5-Substituted Derivatives of Tryptophane and Tryptamine. Heterocycles. 36 (8), 1859-1866 (1993).
  38. Somei, M., Fukui, Y., Hasegawa, M. Preparations of Tryptamine-4,5-dinones, and Their Diels-Alder and Nucleophilic Addition Reactions. Heterocycles. 41 (10), 2157-2160 (1995).
  39. Somei, M. The Chemistry of 1-Hydroxyindoles and Their Derivatives. Journal of Synthetic Organic Chemistry (Japan). 49 (3), 205-217 (1991).
  40. Rani, R., Granchi, C. Bioactive heterocycles containing endocyclic N-hydroxy groups. European Journal of Medicinal Chemistry. 97, 505-524 (2015).
  41. Escolano, C. Stephacidin B, the avrainvillamide dimer: a formidable synthetic challenge. Angewandte Chemie, International Edition. 44 (47), 7670-7673 (2005).
  42. Blunt, J. W., Munro, M. H. G. Coproverdine, a Novel, Cytotoxic Marine Alkaloid from a New Zealand Ascidian Sylvia Urban. Journal of Natural Products. 65 (9), 1371-1373 (2002).
  43. Li, W., Huang, S., Liu, X., Leet, J. E., Cantone, J., Lam, K. S. N-Demethylation of nocathiacin I via photo-oxidation. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 18 (14), 4051-4053 (2008).
  44. Tsukamoto, S., et al. Notoamides F-K, Prenylated Indole Alkaloids Isolated from a Marine-Derived Aspergillus sp. Journal of Natural Products. 71 (12), 2064-2067 (2008).
  45. Nicolaou, K. C., Lee, S. H., Estrada, A. A., Zak, M. Construction of Substituted N-Hydroxyindoles: Synthesis of a Nocathiacin I Model System. Angewandte Chemie, International Edition. 44 (24), 3736-3740 (2005).
  46. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Lee, S. H., Freestone, G. C. Synthesis of Highly Substituted N-Hydroxyindoles through 1,5-Addition of Carbon Nucleophiles to In Situ Generated Unsaturated Nitrones. Angewandte Chemie, International Edition. 45 (32), 5364-5368 (2006).
  47. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Freestone, G. C., Lee, S. H., Alvarez-Mico, X. New synthetic technology for the construction of N-hydroxyindoles and synthesis of nocathiacin I model systems. Tetrahedron. 63 (27), 6088-6114 (2007).
  48. Chan, S. T. S., Norrie Pearce, A., Page, M. J., Kaiser, M., Copp, B. R. Antimalarial β-Carbolines from the New Zealand Ascidian Pseudodistoma opacum. Journal of Natural Products. 74 (9), 1972-1979 (2011).
  49. Bartsch, A., Bross, M., Spiteller, P., Spiteller, M., Steglich, W. Birnbaumin A and B: Two Unusual 1-Hydroxyindole Pigments from the "Flower Pot Parasol" Leucocoprinus birnbaumii. Angewandte Chemie., International Edition. 44 (19), 2957-2959 (2005).
  50. Di Bussolo, V., et al. Synthesis and biological evaluation of non-glucose glycoconjugated N-hydroyxindole class LDH inhibitors as anticancer agents. RSC Advances. 5 (26), 19944-19954 (2015).
  51. Granchi, C., et al. Discovery of N-Hydroxyindole-Based Inhibitors of Human Lactate Dehydrogenase Isoform A (LDH-A) as Starvation Agents against Cancer Cells. Journal of Medicinal Chemistry. 54 (6), 1599-1612 (2011).
  52. Granchi, C., et al. N-Hydroxyindole-based inhibitors of lactate dehydrogenase against cancer cell proliferation. European Journal of Medicinal Chemistry. 46 (11), 5398-5407 (2011).
  53. Granchi, C., et al. Synthesis of sulfonamide-containing N-hydroxyindole-2-carboxylates as inhibitors of human lactate dehydrogenase-isoform 5. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 21 (24), 7331-7336 (2011).
  54. Granchi, C., et al. Assessing the differential action on cancer cells of LDH-A inhibitors based on the N-hydroxyindole-2-carboxylate (NHI) and malonic (Mal) scaffolds. Organic Biomolecular Chemistry. 11 (38), 6588-6596 (2013).
  55. Minutolo, F., et al. Compounds Inhibitors of Enzyme Lactate Dehydrogenase (LDH) and Pharmaceutical Compositions Containing These Compounds. Chemical Abstracts. , WO 2011054525 154 (2011).
  56. Granchi, C., et al. Triazole-substituted N-hydroxyindol-2-carboxylates as inhibitors of isoform 5 of human lactate dehydrogenase (hLDH5). Medicinal Chemistry Communications. 2 (7), 638-643 (2011).
  57. Kuethe, J. T. A General Approach to Indoles: Practical Applications for the Synthesis of Highly Functionalized Pharmacophores. Chimia. 60 (9), 543-553 (2006).
  58. Somei, M. 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 50 (2), 1157-1211 (1999).
  59. Belley, M., Beaudoin, D., Duspara, P., Sauer, E., St-Pierre, G., Trimble, L. A. Synthesis and Reactivity of N-Hydroxy-2-Amino-3-Arylindoles. Synlett. 18 (19), 2991-2994 (2007).
  60. Belley, M., Sauer, E., Beaudoin, D., Duspara, P., Trimble, L. A., Dubé, P. Synthesis and reactivity of N-hydroxy-2-aminoindoles. Tetrahedron Letters. 47 (2), 159-162 (2006).
  61. Hasegawa, M., Tabata, M., Satoh, K., Yamada, F., Somei, M. A Novel Dimerization of 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 43 (11), 2333-2336 (1996).
  62. Tollari, S., Penoni, A., Cenini, S. The unprecedented detection of the intermediate formation of N-hydroxy derivatives during the carbonylation of 2'-nitrochalcones and 2-nitrostyrenes catalysed by palladium. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 152 (1-2), 47-54 (2000).
  63. Penoni, A., Nicholas, K. M. A novel and direct synthesis of indoles via catalytic reductive annulation of nitroaromatics with alkynes. Chemical Communication. 38 (5), 484-485 (2002).
  64. Penoni, A., Volkman, J., Nicholas, K. M. Regioselective Synthesis of Indoles via Reductive Annulation of Nitrosoaromatics with Alkynes. Organic Letters. 4 (5), 699-701 (2002).
  65. Penoni, A., Palmisano, G., Broggini, G., Kadowaki, A., Nicholas, K. M. Efficient Synthesis of N-Methoxyindoles via Alkylative Cycloaddition of Nitrosoarenes with Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 71 (2), 823-825 (2006).
  66. Ieronimo, G., et al. A simple, efficient, regioselective and one-pot preparation of N-hydroxy- and N-O-protected hydroxyindoles via cycloaddition of nitrosoarenes with alkynes. Synthetic scope, applications and novel by-products. Tetrahedron. 69 (51), 10906-10920 (2013).
  67. Penoni, A., Palmisano, G., Zhao, Y. L., Houk, K. N., Volkman, J., Nicholas, K. M. On the Mechanism of Nitrosoarene-Alkyne Cycloaddition. Journal of the American Chemical Society. 131 (2), 653-661 (2009).
  68. Tibiletti, F., et al. One-pot synthesis of meridianins and meridianin analogues via indolization of nitrosoarenes. Tetrahedron. 66 (6), 1280-1288 (2010).
  69. Walker, S. R., Carter, E. J., Huff, B. C., Morris, J. C. Variolins and Related Alkaloids. Chemical Reviews. 109 (7), 3080-3098 (2009).
  70. Walker, S. R., Czyz, M. L., Morris, J. C. Concise Syntheses of Meridianins and Meriolins Using a Catalytic Domino Amino-Palladation Reaction. Organic Letters. 16 (3), 708-711 (2014).
  71. Tibiletti, F., Penoni, A., Palmisano, G., Maspero, A., Nicholas, K. M., Vaghi, L. (1H-Benzo[d][1,2,3]triazol=1-yl)(5-bromo-1-hydroxy-1H-indol-3-yl)methanone. Molbank. 2014 (3), 829 (2014).
  72. Ieronimo, G., et al. A novel synthesis of N-hydroxy-3-aroylindoles and 3-aroylindoles. Organic Biomolecular Chemistry. 16 (38), 6853-6859 (2018).
  73. Chen, Y. F., Chen, J., Lin, L. J., Chuang, G. J. Synthesis of Azoxybenzenes by Reductive Dimerization of Nitrosobenzene. The Journal of Organic Chemistry. 82 (21), 11626-11630 (2017).
  74. Beaudoin, D., Wuest, J. D. Dimerization of Aromatic C-Nitroso Compounds. Chemical Reviews. 116 (1), 258-286 (2016).
  75. EL-Atawy, M. A., Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of 3,6-Dihydro-2H-[1, 2]-Oxazines from Nitroarenes and Conjugated Dienes, Catalyzed by Palladium/Phenanthroline Complexes and Employing Phenyl Formate as a CO Surrogate. ChemCatChem. 10 (20), 4707-4717 (2018).
  76. Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of N-Heterocycles by Reductive Cyclization of Nitro Compounds using Formate Esters as Carbon Monoxide Surrogates. ChemCatChem. 10 (1), 148-152 (2018).
  77. EL-Atawy, M. A., Ferretti, F., Ragaini, F. A Synthetic Methodology for Pyrroles from Nitrodienes. European Journal of Organic Chemistry. (34), 4818-4825 (2018).
  78. Ragaini, F., Cenini, S., Brignoli, D., Gasperini, M., Gallo, E. Synthesis of oxazines and N-arylpyrroles by reaction of unfunctionalized dienes with nitroarenes and carbon monoxide, catalyzed by palladium-phenanthroline complexes. The Journal of Organic Chemistry. 68 (2), 460-466 (2003).

Tags

Kemi utgåva 155 3-aroylindoles N-hydroxyindoles nitrosoarener alkynoner annullering cykloaddition alkynols aniliner
En rikta, Regioselective och Atom-ekonomisk syntes av 3-Aroyl-<em>N</em>-hydroxy-5-nitroindoles vid cycloaddition av 4-Nitronitrosobensen med Alkynones
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Scapinello, L., Maspero, A.,… More

Scapinello, L., Maspero, A., Tollari, S., Palmisano, G., Nicholas, K. M., Penoni, A. A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones. J. Vis. Exp. (155), e60201, doi:10.3791/60201 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter