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Chemistry

A 直接、再生和原子经济合成3-Aroyl-N-羟基-5-硝基胺基，通过环加4-硝基苯与烷基诺

Published: January 21, 2020 doi: 10.3791/60201
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 2, 1
1Dipartimento di Scienza e Alta Tecnologia, Università degli Studi dell'Insubria, 2Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Stephenson Life Sciences Research Center

Summary

3-Aroyl-N-羟基-5-硝基苯，在一步热过程中，通过循环添加4-硝基苯与结合的终端烷基酮进行合成。通过相应苯胺和烷基诺的氧化程序，充分报告了硝基苯胺和烷基诺的制备。

Abstract

我们引入了一种通过用乙酰酮来消灭硝基索雷奈的3种替代蛋白的再生选择性和原子经济化程序。反应是在没有任何催化剂和优异的再焦选择性下进行的。未发现2种阿罗伊林多尔产品的痕迹。使用4-硝基苯作为起始材料，3-aroyl-N-羟基-5-硝基苯产品从反应混合物沉淀，并通过过滤分离，无需任何进一步的纯化技术。与相应的N-羟基-3-丙烯醇不同，在溶液中自发地给予脱氢剂化产物，N-羟基-3-阿罗伊基胺是稳定的，没有观察到二聚化化合物。

Introduction

芳香C-硝基化合物1和烷基诺2是多功能反应物，不断深入使用和研究，作为制备高价值化合物的起始材料。硝基索雷在有机合成中起着越来越大的作用。它们用于许多不同的目的（例如，异体Diels-Alder反应3，4，硝基-阿尔多尔反应5，6，硝基-Ene反应7，合成偶氮化合物8，9，10）。最近，他们甚至被用作起始材料，以支付不同的杂环化合物11，12，13。在过去的几十年里，共和体被调查，因为他们作为非常有趣和有用的脚手架，在实现许多高价值的衍生物和杂环产物14，15，16，17，18的作用。C-硝基芳烃可通过使用不同氧化剂作为过氧硫酸钾（KHSO5+0.5KHSO4+0.5K2SO4）19、Na2WO4/H 2 O220、Mo（VI）复合物/H2O2221、22、23、硒衍生物的相应和市售的氧化反应提供24.烷基诺很容易通过使用各种氧化剂（CrO325甚至称为琼斯试剂或轻度反应剂作为 MnO2 26和 Des-Martin 期27） 的相应烷基醇的氧化制备。烷基醇可以通过溴化乙酰化溴没有直接反应与市售的甲醛或异丙二甲醛28。

Indole 可能是研究最多的杂环化合物和 indole 衍生物，在许多不同的研究领域有着广泛的应用。医学化学家和材料科学家都生产了许多基于丁多尔的产品，涵盖了不同的功能和潜在的活动。许多研究小组对Indole化合物进行了调查，天然产物和含有Indole框架的合成衍生物都显示出相关和奇特的特性29、30、31、32。在过多的indole化合物中，3种阿罗伊林多利在显示生物活性的分子中具有相关作用（图1）。不同的中药产品属于不同类别的候选药物，成为潜在的新药33。合成和自然发生的3-阿罗伊林多利人被称为抗菌，抗米药，镇痛，抗病毒，抗炎，抗nonos，抗糖尿病和抗癌34，35的作用。"1-羟基丁二项假说"被Somei和同事挑衅性地引入，作为支持N-羟基多利在生物合成和功能化的白碱36、37、38、39的生物作用的有趣和刺激的假设。最近，许多内生N-羟基杂环状化合物的观察强化了这一假设，这些化合物显示了相关的生物活性，并且作为亲药物40，在许多用途中具有有趣的作用。近年来， 对新型活性药物成分的搜索发现，在天然产物和生物活性化合物中检测到并发现了不同的N-羟基丁胺片段（图2）：StephacidinB41和科罗韦丁42被称为抗肿瘤生物碱、Thiazomycins43（A和D）、诺托胺G44和诺卡他辛45、46、47（I、III和IV）抗生素，奥帕卡林B48是天然生物碱从阿斯西迪亚伪二体蛋白石和双氨腺素A和B是两种色素从柳科普林努斯伯恩巴莫米49。LDH-A（乳酸脱氢酶-A）的新型高效N-羟基苯甲酸酯抑制剂及其在细胞内降低葡萄糖转化为乳酸的能力被开发为50，51，52，53，54，55，56。其他研究人员重申，在插入N-羟基组57后，未显示生物活性的indole化合物成为有用的亲药物。

争论的主题是N-羟基多利苯的稳定性，其中一些化合物很容易引起脱氢作用反应，导致形成一类新化合物，后来改名为卡丁酸58，59，60，61，通过形成一个新的C-C键和两个新的C-O键。由于稳定N-羟基多利苯的重要性，研究不同的合成方法，以方便制备这种化合物成为一个基本课题。在以前的研究中，我们中的一些人使用硝基苯乙烯和硝基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基作为起始材料62。报道了卡多根-桑德伯格型反应的分子内循环化。在过去的几十年里，我们开发了一种新型的环增剂，在硝基和硝基亚酮之间以分子间方式，以不同烷基奈的方式提供以蛋白、N-羟基和N-羟基和N-阿尔基西辛多利为主要产品（图3）。

起初，使用芳香和脂肪烷基63，64，65，66，67的反应进行大超过烷基（10或12倍），有时在烷基条件，以避免形成卡丁烷。3-替代印多尔产品在中度至良好产量下实现了再生。使用电子差烷基，如4-乙酰二胺衍生物作为特权基质，我们可以执行这个一锅合成协议的反应使用1/1硝基苯甲酸酯/烷基烷摩尔比68。有了这个协议，一个有趣的一类激酶抑制剂作为经络素，海洋生物碱从甲流虫69分离出来，准备显示一种不同的方法，通过一个浸化程序（图4）68。子午线一般是使用合成工具从预先形成的印多尔反应物开始的。据我们所知，只有一些方法报告通过浸化程序68，70子午线衍生物的总合成。

在使用电子贫烷基奈的最新发展中，值得测试使用终端烷基诺作为基质的基质用于脱氧管化过程，这导致我们揭示了一种分子间合成技术，以买得起3-aroyl-N-羟基苯甲酸酯产品71，72。与研究的经络制备过程类似，使用终端丙烯基诺化合物使用1/1 Ar-N_O/Ar-（C_O）-C=CH摩尔比（图5）。使用烷基诺作为特权起始材料，一般蛋白石合成与不同的反应物进行探索广泛的基质测量和改变基硝酸和芳香的副物的性质。C-硝基芬芳化合物上的电子提取组导致我们在反应时间和产品产量方面均有所改善。一个有趣的合成方法，使这些化合物的稳定库可能非常有用，经过初步研究，我们优化了我们的合成协议，使用烷基诺和4硝基苯之间的这种化学计量反应，以提供稳定的3-aroyl-N-羟基-5-硝基多利苯。基本上，这种容易获得N-羟基多利症导致我们的证据，因为硝基索雷内和烷基诺之间的环增反应是一个非常原子经济的过程。

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Protocol

1. 琼斯试剂的初步制备

  1. 在含有磁性搅拌棒的 500 mL 烧杯中，使用铲子添加 25 克（0.25 mol） 三氧化铬。
  2. 加入75 mL的水，使溶液保持在磁性搅拌下。
  3. 在冰水浴中缓慢加入25 mL的浓缩硫酸，仔细搅拌和冷却。
    注：现在溶液已准备就绪，稳定且可用于许多氧化程序;本程序制备的溶液浓度为2.5M。

2. 合成1-苯基-2-丙-1-1

  1. 在含有磁性搅拌棒的露天圆形底瓶中加入 75 mL 的丙酮。
  2. 通过玻璃巴斯德移液器添加 2.0 g （15.13 mmol） 的 1-苯基-2-propyne-1-ol。
  3. 将反应混合物保持在0°C和磁性搅拌下。
  4. 加入琼斯试剂溶液滴，直到存在持久的橙色。
  5. 加入2丙醇滴，直到超过Cr（VI）反应物被消耗到绿色点。
  6. 通过硅藻土垫过滤溶液。
  7. 通过旋转蒸发获得油来浓缩洗涤。
  8. 将油溶解在 CH 2 Cl2的 100 mL 中，放入分体漏斗中。
  9. 用 NaHCO3 （2 x 125 mL） 的饱和溶液清洗此有机相。
  10. 用盐水（125 mL）清洗有机层。
  11. 在无水Na2SO4上干燥有机溶液并过滤。
  12. 将获得1.77克1-苯基-2-propyne-1-1的溶液蒸发为黄色固体（定量产量）。
  13. 将固体保持真空干燥。
  14. 通过 1个H-NMR 进行分析和表征。

3. 制备4硝基苯

  1. 加入16克多氧硫酸钾（2KHSO5|KHSO4|K2SO4） （26 mmol） 在烧杯中使用铲子，对含有磁性搅拌棒的空气开放。
  2. 加入150 mL的水，在磁搅拌下使溶液保持在0°C。
  3. 使用铲子添加 3.6 克 4-硝基苯酚（26 mol）。
  4. 在室温下搅拌悬架。
  5. 检查TLC的反应，直到4-硝基苯（Rf4-硝基苯= 0.44，Rf4-硝基苯= 0.77）的完全转换;CH2Cl2作为埃卢特）。
  6. 48小时后，在布赫纳过滤原油反应混合物。
  7. 将固体放入单颈圆形底瓶中。
  8. 在甲醇（50 mL）中重新结晶固体。
  9. 使用热枪加热悬架，直到甲醇沸点，并立即过滤热悬浮液。
  10. 丢弃固体并最终重复使用，以便再次重新结晶。
  11. 当溶液达到室温时，过滤在Erlenmeyer烧瓶中形成的第二个沉淀物。
  12. 在布赫纳漏斗上将固体留在真空中干燥。
  13. 以1H-NMR 表示固体特征。

4. 3苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯甲酸酯的合成

  1. 连接所有烤箱干玻璃器皿（250 mL 两个颈部圆形底瓶，其中包含磁性搅拌棒、止动器、制冷剂和接头，以连接到真空/氮气系统），并在真空下放置 30 分钟。
  2. 在室温下，经过一些真空/氮循环后，用氮气冲洗所有玻璃器皿，并将其留在惰性环境中。
  3. 在惰性环境中加入1.52克（10毫亚硝基苯）。
  4. 加入1-苯基-2-propyne-1-1-1.30克（10毫摩尔）。
  5. 通过注射器加入80 mL的苯，并将反应混合物保持在80°C的磁性搅拌下。
  6. 几分钟后，检查反应物的完全溶解。
  7. 验证在80°C下约30-40分钟后形成橙色沉淀物。
  8. 橙色固体完全沉淀后（约2.5小时），关闭加热，使反应达到室温。
  9. 过滤混合物，收集3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基，作为布赫纳漏斗上的橙色固体。
  10. 保持真空干燥。
  11. 通过1H- 和13C-NMR、FT-IR 和 HRMS 分析和描述固体产品。

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Representative Results

4-硝基苯2的制备是通过与过氧硫酸钾反应氧化4-硝基苯1来实现的，如图6所示。该产品2在MeOH（两次）再结晶后获得64%的产量，污染为4，4'-bis-硝基-亚氧苯6。产品2的结构由1个H-NMR确认（图7）。1H-NMR （400 MHz， CDCl3）： = 8.53 （d， J = 8.8 Hz， 2H）， 8.07 （d， J = 8.8 Hz， 2H）.

1-苯基-2-丙-1-1-14的制备是通过氧化1-苯-2-propyne-1-ol 3与琼斯试剂，如图8报告。产品4在90%的收率中被分离为黄色固体，结构由1H-NMR确认（图9）。1H-NMR （400 MHz， CDCl3）： = 8.10 （d， J = 7.4 Hz， 2H）， 7.57 （t， J = 7.4 Hz， 1H）， 7.43 （t， J = 7.4 Hz， 2H）， 3.36 （s， 1H）.

3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯的合成通过4-硝基苯2和1-苯-2-propyne-1-1 4在80°C的甲苯的热反应完成，如图10报告。2.5小时后通过过滤将Indole化合物5分离成58%。使用CH2Cl2/hexane = 6/4作为润液后，在色谱法（Rf = 0.36）后，将Azoxy衍生物6分离为母液的主要产物，以22%的收率分离。产品6的结构由1个H-NMR确认（图11）。1H-NMR （400 MHz， CDCl3）： = 8.47 （d， J = 9.2 Hz， 2H）， 8.35 （d， J = 9.2 Hz， 2H）， 8.30 （d， J = 9.2 Hz， 2H）， 8.23 （d， J = 9.2 Hz， 2H）. 化合物5的结构由FT-IR、1个H-NMR（图12）、13个C-NMR（图13）和HRMS（图14和图15）确定。

FT-IR （KBr 磁盘）： 1619， 1560， 1518， 1336， 850， 817， 740， 700 厘米-1.1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6）： = 12.68 （s， 1H， bs）， 9.16 （d， J = 2.3 Hz， 1H）、8.38 （s， 1H）， 8.22 （dd， J = 9.0 Hz， J = 2.3 Hz， 1H）， 7.85 （d， J = 7.2 Hz， 2H）， 7.74 （d， J = 9.0 Hz， 1H）， 7.66 （t， J = 7.2 Hz， 1H）， 7.58 （t， J = 7.2 Hz， 2H）。13C-NMR（400兆赫， DMSO-d6： = = 188.94， 143.24， 139.19， 136.58， 136.40， 131.81， 128.61， 128.53， 122.05， 118.81， 118.25， 110.96， 110.19.HRMS （ESI-） C15H10N2O4： 281.0562 （[M-1]） 的烧结;找到： 281.0565.HRMS （ESI+） C15H10N2O4： 283.0719 （[M=1]）， 305.0538 [M[Na];找到： 283.0713， 305.0532.

1获得化合物2、4、5和6的H-NMR光谱;13化合物5获得C-NMR。除非另有说明，否则所有光谱均在室温下收集。对ESI电电化（正负）化合物5获得高分辨率质谱。化合物5获得红外光谱。

Figure 1
图1：显示生物活性的不同3-阿罗伊林多尔化合物。氯美他素（抗炎药）、普拉瓦多林（镇痛药）、JWH-018（CB1和CB2受体的激动剂）和BPR0L075（抗米药和抗血管剂）。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 2
图2：天然和合成N-羟基丁二苯的一些例子。苯酚A和B是两种有毒的黄色色素化合物，乳酸脱氢酶抑制剂，科罗韦丁一种细胞毒性海洋生物碱，来自新西兰的阿斯西迪亚，Stephacidin B是从真菌Aspergilus的异丙酮分离出来的反肿瘤生物碱。请点击这里查看这个数字的较大版本。

Figure 3
图3：分子间脱脱过程中以前的研究成果。合成的蛋白石， N-羟基丁二醇和N-阿尔基辛多利通过环加硝基和硝基索雷因与烷基苯甲酸胺请点击这里查看这个数字的较大版本.

Figure 4
图4：合成方法在天然产物制备中的应用。通过将C-硝基芳香剂与乙酰二甲酰胺化合物的去角化合成经络素和类似物。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 5
图5：使用烷基诺的最近发展。通过将4硝基苯与偶联的烯循环合成3-aroyl-1-羟基-5-硝基苯。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 6
图6：通过氧化4-硝基苯制备4-硝基苯。氨基酸组选择性氧化至硝基索组。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 7
图7：4硝基苯（2）的1个H-NMR光谱。此处显示了典型的 AA'BB 拆分模式。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 8
图8：通过氧化1-Phenyl-2-propyne-1-ol制备1-Phenyl-2-propyne-1-1-1。将酒精选择性氧化为酮。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 9
图9：1个H-NMR光谱的1-苯基-2-propyne-1-1-4。单替代芳香化合物的光谱，与一个终端烷基烷。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 10
图10：通过2和4的环加法合成3-苯甲酰1-羟基-5-硝基胺（5）。从终端的ynone和硝基索雷内开始的肾的重新选择性合成。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 11
图11：4，4'-二氧化氮苯（6）的1个H-NMR光谱。此处显示了主要副产品的典型双 AA'BB 拆分模式。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 12
图12：1个H-NMR光谱的3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯甲酸酯（5）。光谱显示3，5-二分体-N-氢氧氧多的芳香替代模式。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 13
图13：13C-NMR光谱的3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯甲酸酯（5）。四元碳原子的六个信号和三级碳原子的七个信号。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 14
图14：HRMS（ESI-）光谱3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯甲酸酯（5）。目标化合物的负电化模式质谱。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 15
图15：HRMS（ESI+）光谱3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯丙胺（5）。目标化合物的正电化模式质谱法。请点击此处查看此图的较大版本。

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Discussion

硝基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯对反应具有非常高的多功能性和强大而广泛的应用。在以前的报告中，我们可以概括我们的合成协议，使用不同的C-硝基芬芳烃和替代终端丙烯基诺或异丙烯基酮72。该程序显示了深度基底调查和高功能组耐受性，电子提取组和电子供体组均存在于硝基苯和烷基诺中。

这里报道了用1-苯-2-propyne-1-1循环添加4-硝基硝基苯的滴定单一程序。经过部分调查，苯勒被认为是最好的溶剂。执行我们的协议，3-苯甲酰-1-羟基-5-硝基苯丙胺5从反应混合物沉淀。indole 产品是唯一在固体中发现的化合物，通过过滤分离，无需进一步纯化。对母液的分析使我们发现并检测出4，4'-二硝基苯6作为主要含氮副产品的唯一存在，以及未反应的烷基诺4，产品通过色谱法分离和纯化（Rf气氧酮= 0.36，Rf烷基诺= 0.30，使用CH2Cl2 / Hexane = 6/4作为隐润）。Azoxy苯是硝基苯作为起始材料反应的典型副产物。最近，据报道，这种化合物可以有选择地获得作为热反应的主要产物，在各种有机溶剂中通过还原脱氧耦合的C-硝基芳烃73。在我们介绍的72的程序中，使用4-硝基苯与不同烷基苯的沉淀3-aroyl（异丙烯）-N-羟基-5-硝基苯胺总是观察到获得十几种化合物。其他显示强电子提取基器的C-硝基芳烃普遍形成3-aroyl-1-羟基苯甲酸酯和/或3-阿罗伊林多尔产品。采用富含电子的硝基索雷，只检测到3个阿罗伊林多利。所有的印多尔都是以中到好产量生产的。最近，我们的实验室开始进行一项平行研究，专门研究反应机制和优化条件，以争取提供更高产量的目标化合物。在第一个沉淀物过滤后，有可能提高产品产量，并在反应的母液中加入另一个等效的4-硝基苯，并加热混合物。这种增加和第二次运行导致形成进一步的降水，实现另一个无价的indole产品。众所周知，硝基索雷因，无论是在溶液中，甚至作为固体，都可以作为二聚苯甲酸。这可能是有利于形成亚西沙酮的方式。这种副产物的形成减去两个等效的亚硝基苯甲酸与烷基诺的环增。庄和同事提出了制备亚氧化合物的力学假说。原则上，在高稀释亚硝基芳烃化合物中，脱毛程序可能效果更好。高浓度可能是阿奇尔的脚跟，用于与亚氧化合物的形成密切相关的竞争性二聚化。在这个主题上，我们计划尝试用缓慢添加的亚硝基索雷内来运行反应，设置一个装置来实验性地执行流动反应程序可能很有用。在不久的将来将进行进一步的实验。我们还没有建立一个坚实的机械猜想来解释3-罗伊林多尔斯的形成。然而，在前一份报告中，我们可以研究形成3-arylindoles的机制，确定最合理的中间体可能是一个二基规格67。碳-氮键首先形成，然后通过碳-碳键的形成形成循环化。

使用烷基酮是我们目前研究的关键点，而制备终端异酮是一个简单的过程。1-Phenyl-2-propyne-1-ol 是唯一市售的丙烯醇。从不同市售的芳香和异种芳烃甲醛开始，很容易进行不同丙烯基诺和异丙烯的制备。最后一种化合物用乙酰溴化镁处理，通过通常在-78°C进行的反应产生烷基醇。获得的第二丙基铝醇通过不同剂的反应氧化25，26，27。这个过程导致我们买得起终端的配子作为稳定和固体化合物。硝基索雷因，不同于相应的硝基芳烃和苯胺，不容易商业上可用，并是由相应的苯胺氧化19，20，21，22，23，24制备。通过氧化或还原来原位形成硝基化合物，研究我们的合成方法可能是有益的。Ragaini和同事最近的研究表明，从硝基芳香前体75、76、77、78开始形成C-硝基芳香剂。发现、引进、研究和应用新型的脱硫方案，可以产生重新选择性和非常高的原子经济性，是合成有机化学的相关课题，我们相信，这种方法通过硝基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯对不同的研究群体可能有用。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

恩里卡·阿尔贝蒂博士和玛尔塔·布吕卡博士因收集和注册NMR光谱而得到认可。我们感谢弗朗切斯科·蒂比莱蒂博士和加布里埃拉·伊罗尼莫博士的有益讨论和实验援助。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
4-Nitroaniline TCI Chemicals N0119
Acetone TCI Chemicals A0054
1-Phenyl-2-propyne-1-ol TCI Chemicals P0220
Celite 535 Fluorochem 44931
Dichloromethane TCI Chemicals D3478
Sodium hydrogen carbonate Sigma Aldrich S5761
Sodium chloride Sigma Aldrich 746398
Sodium sulfate anhydrous Sigma Aldrich 239313
Oxone TCI Chemicals O0310
Methanol TCI Chemicals M0628
Toluene TCI Chemicals T0260
Chromium Trioxide Sigma Aldrich 236470
Dichloromethane anhydrous TCI Chemicals D3478
Hexane anhydrous TCI Chemicals H1197

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References

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