Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

En direkte, Regioselektiv og Atom-økonomisk syntese af 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoler ved cyclotilsætning af 4-Nitronitrosobenzen med Alkynones

Published: January 21, 2020 doi: 10.3791/60201

Summary

3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoler blev syntetiseret ved cyclotilsætning af 4-nitronitrosobenzen med en konjugeret Terminal alkynone i en et-trins termisk procedure. Præparationen af nitrosoaron og alkynones blev behørigt indberettet og henholdsvis gennem oxidations procedurer på den tilsvarende Anilin og alkynol.

Abstract

Vi indførte en regioselektiv og Atom-økonomisk procedure for syntesen af 3-substituerede indoler ved annullering af nitrosoarenes med ethynyl ketoner. Reaktionerne blev udført for at opnå indoler uden katalysator og med fremragende regioselektivitet. Der blev ikke påvist spor af 2-aroylindol-produkter. Arbejde med 4-nitronitrosobenzen som udgangsmateriale, de 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindol produkter udfældede fra reaktionsblandinger og blev isoleret ved filtrering uden yderligere rensning teknik. Forskelligt fra de tilsvarende n-hydroxy-3-aryl indoler, der spontant i opløsning, giver dehydrodimerization produkter, n-hydroxy-3-aroyl indoler er stabile og ingen denne forbindelser blev observeret.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Aromatiske C-nitroso-forbindelser1 og alkynones2 er alsidige reactanter, der kontinuerligt og dybt anvendes og undersøgt som udgangsmateriale til fremstilling af høje værdifulde forbindelser. Nitrosoarenes spiller en stadigt voksende rolle i den organiske syntese. De anvendes til mange forskellige formål (f. eks hetero diels-alder reaktion3,4, nitroso-aldol reaktion5,6, nitroso-en reaktion7, syntese af azoforbindelser8,9,10). For nylig blev de endda brugt som udgangsmateriale til at give forskellige heterocycliske forbindelser11,12,13. I de sidste årtier blev konjugerede ynones undersøgt for deres rolle som meget interessante og nyttige stilladser i opnåelsen af mange høje værdifulde derivater og Heterocycliske produkter14,15,16,17,18. C-nitrosoaromater kan ydes ved oxidations reaktioner af de tilsvarende og kommercielt tilgængelige aniliner ved hjælp af forskellige oxidationsmidler som kaliumperoxymonosulfat (khso5· 0,5 khso4· 0,5 k2so4)19, na2wo4/h2o220, MO (vi)-komplekser/H2o221,22,23, selen derivater 24. alkynones tilberedes let ved oxidation af de tilsvarende alkynoler ved hjælp af forskellige oxidanter (CrO325 selv kendt som Jones ' reagens eller milde reactanter som MnO226 og Dess-Martin periodinane27). Alkynoler kan opnås ved direkte reaktion af ethynylmagnesium bromid med kommercielt tilgængelige arylaldehyder eller heteroarylaldehyder28.

Indol er formentlig den mest studerede Heterocycliske sammensatte og indol derivater har bred og forskellige applikationer i mange forskellige forskningsområder. Både medicinal kemikere og Materialeforskere producerede mange indole-baserede produkter, der dækker forskellige funktioner og potentielle aktiviteter. Indol forbindelser er blevet undersøgt af mange forskningsgrupper og både naturligt forekommende produkter og syntetiske derivater, der indeholder indol Framework viser relevante og ejendommelige egenskaber29,30,31,32. Blandt de overflod af indol forbindelser, 3-aroylindoler har en relevant rolle blandt molekyler, der viser biologiske aktiviteter (figur 1). Forskellige indol produkter tilhører forskellige klasser af farmaceutiske kandidater til at blive potentielle nye lægemidler33. Syntetisk og naturligt forekommende 3-aroylindoler er kendt for at spille en rolle som antibakteriel, antimitotisk, analgetisk, antiviral, anti-inflammatorisk, antinociceptic, antidiabetika og anticancer34,35. Den ' 1-hydroxyindol hypotese ' blev provokerende introduceret af Somei og kollegaer som en interessant og stimulerende antagelse til støtte for den biologiske rolle af N-hydroxyindoler i biosyntesen og funktionalisering af indol alkaloider36,37,38,39. Denne antagelse blev for nylig forstærket af observation af mange endogen N-hydroxy heterocycliske forbindelser, der viser relevante biologiske aktiviteter og en interessant rolle for mange formål som Pro-Drugs40. I de seneste år, søgen efter nye aktive farmaceutiske ingredienser afslørede, at forskellige N-hydroxyindol fragmenter blev opdaget og opdaget i naturlige produkter og bioaktive forbindelser (figur 2): stephacidin B41 og coproverdine42 er kendt som antitumor alkaloider, thiazomyciner43 (A og D), notoamideG 44 og nocathacins45,46,47 (I, III, og IV) er dybt undersøgt antibiotika, Opacalin B48 er et naturligt alkaloid fra ascidian Pseudodistoma Opacum og Birnbaumin a og B er to pigmenter fra Leucocoprinus birnbaumii49. Nye og effektive N-hydroxyindole-baserede hæmmere af LDH-a (lactat dehydrogenase-a) og deres evne til at reducere glukose til laktat konvertering inde i cellen blev udviklet50,51,52,53,54,55,56. Andre forskere gentog, at indol forbindelser, der ikke viste biologiske aktiviteter, blev nyttige Pro-narkotika efter indsættelse af en N-hydroxy gruppe57.

Et motiv af debat var stabiliteten af N-hydroxyindoler og nogle af disse forbindelser gav let en dehydrodimerization reaktion, der fører til dannelsen af en klasse af nye forbindelser, efterfølgende omdøbt som kabutanes58,59,60,61, ved dannelsen af en ny c-c obligation og to nye c-O obligationer. På grund af betydningen af stabile N-hydroxyindoler studiet af forskellige syntetiske tilgange til nem forberedelse af sådanne forbindelser bliver et grundlæggende emne. I en tidligere forskning af nogle af os, en intramolekylære cyklisering af en Cadogan-Sundberg-type reaktion blev rapporteret ved hjælp af nitrostyrenes og nitrostilbene som udgangsmaterialer62. I de seneste årtier har vi udviklet en ny cycloaddition mellem Nitro-og nitrosoarenes med forskellige Alkyner i en intermolekylært mode, der giver indoler, n-hydroxy-og n-alkoxyindoler som større produkter (figur 3).

Ved begyndelsen, ved hjælp af aromatiske og aliphatiske Alkyner63,64,65,66,67 Reaktionerne blev udført i stort overskud af eller (10 eller 12 gange) og undertiden under alkylative betingelser for at undgå dannelsen af kabutaner. 3-substituerede indolprodukter blev opnået regioselektivt i moderat til godt udbytte. Ved hjælp af elektron fattige alkynes, ligesom 4-ethynylpyrimidin derivater som privilegerede substrater vi kunne udføre Reaktionerne for denne One-pot syntetisk protokol ved hjælp af en 1/1 nitrosoaron/alkyne Molar ratio68. Med denne protokol, en interessant klasse af kinasehæmmere som meridianiner, marine alkaloider isoleret fra Aplidium meridianum69, blev udarbejdet viser en anden tilgang til meridianiner gennem en indolization procedure (figur 4)68. Meridianiner blev generelt produceret indtil videre med syntetiske værktøjer, der startede med præformede indol-reactanter. Efter vores bedste overbevisning rapporterede kun et par metoder den totale syntese af meridianiner eller meridianin derivater gennem en indolization procedure68,70.

I en nyere udvikling på brugen af elektron fattige Alkyner det var umagen værd at teste ansættelse af Terminal alkynones som substrater for indolization procedure og dette førte os til at afsløre en intermolekylære syntetiske teknik til at give 3-aroyl-N-hydroxyindol produkter71,72. Analogt til den proces, der blev undersøgt til fremstilling af meridianiner ved hjælp af terminale arylalkynone-forbindelser, blev 1/1 ar-N = O/ar-(C = O)-C ≡ CH Molar ratio anvendt (figur 5). Ved at arbejde med alkynones som privilegerede udgangsmaterialer blev den generelle indol-syntese udført med forskellige reaktanter, der udforskede en bred substrat undersøgelse og ændrede karakteren af substituenter både på nitrosoarener og på de aromatiske ynoner. Elektron-fratagelse grupper på C-nitrosaromatic sammensatte førte os til at observere en forbedring både i reaktionstider og i produkter udbytter. En interessant syntetisk tilgang, der gør let tilgængelige et stabilt bibliotek af disse forbindelser kunne være meget nyttigt, og efter en foreløbig undersøgelse, vi optimeret vores syntetiske protokol ved hjælp af denne støkiometrisk reaktion mellem alkynones og 4-nitronitrosobenzen til at give stabile 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoler. Dybest set, denne let adgang til N-hydroxyindoler førte os til beviser som cycloaddition reaktion mellem nitrosoaron og alkynone er en meget Atom-økonomisk proces.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

1. foreløbig forberedelse af Jones-reagenset

  1. Der tilsættes 25 g (0,25 mol) chromtrioxid ved hjælp af en spatel i et 500 mL bægerglas, som indeholder en magnetisk omrørings stang.
  2. Tilsæt 75 mL vand, og opbevar opløsningen under magnetisk omrøring.
  3. Tilsæt langsomt 25 mL koncentreret svovlsyre med omhyggelig omrøring og afkøling i et isvandbad.
    Bemærk: nu er opløsningen klar og er stabil og anvendelig til mange oxidations procedurer; koncentrationen af opløsningen, der er fremstillet ved denne procedure, er 2,5 M.

2. syntese af 1-phenyl-2-propyne-1-en

  1. Der tilsættes 75 mL acetone i en udendørs rund kolbe, som indeholder en magnetisk omrørings stang.
  2. Tilsæt 2,0 g (15,13 mmol) 1-phenyl-2-propyne-1-OL via en glas Pasteur-pipette.
  3. Reaktionsblandingen opbevares ved 0 °C og under magnetisk omrøring.
  4. Tilføj en opløsning af Jones reagens dråbevis indtil tilstedeværelsen af en vedvarende orange farve.
  5. Tilsæt 2-propanol dråbevis indtil det overskydende af CR (vi) reaktant forbruges til det punkt af en grøn farve.
  6. Opløsningen filtreres gennem en pude af kiselgur jord.
  7. Koncentrer vask ved roterende fordampning opnå en olie.
  8. Olien opløses i 100 mL LM2CL2 og sættes i en separerende tragt.
  9. Denne organiske fase vaskes med en mættet opløsning af NaHCO3 (2 x 125 ml).
  10. Det organiske lag vaskes med saltlage (125 mL).
  11. Tør den organiske opløsning over vandfri na24 og Filtrer den.
  12. Opløsningen fordampe ved at opnå 1,77 g 1-phenyl-2-propyne-1-en som et gult fast stof (kvantitativt udbytte).
  13. Lad fastheden tørre i vakuum.
  14. Analysér og karakteriser med 1H-NMR.

3. klargøring af 4-nitronitrosobenzen

  1. Tilsæt 16 g kaliumperoxymonosulfat (2KHSO5· KHSO4· K24) (26 mmol) ved hjælp af en spatel i et bægerglas, åben for luft, der indeholder en magnetisk omrøring bar.
  2. Tilsæt 150 mL vand og opbevar opløsningen ved 0 °C under magnetisk omrøring.
  3. Tilsæt 3,6 g 4-nitroanilin (26 mol) ved hjælp af en spatel.
  4. Omrør suspensionen ved stuetemperatur.
  5. Kontroller reaktionen med TLC indtil den komplette konvertering af 4-nitroanilin (RF4-Nitroaniline = 0,44, RF4-Nitronitrosobenzen = 0,77; 2CL2 som eluent).
  6. Den rå reaktionsblanding filtreres på en Buchner efter 48 h.
  7. Sæt fast i en rund bund kolbe med én hals.
  8. Recrystalliserer fast stof i methanol (50 mL).
  9. Varm suspensionen ved hjælp af en varmepistol indtil kogepunkt af methanol og Filtrer straks den varme suspension.
  10. Kassér det faste og genbrug det til sidst for en anden omkrystallisering.
  11. Det andet bundfald, som dannes i Erlenmeyer-kolben, filtreres, når opløsningen når stuetemperatur.
  12. Lad det faste stof tørre i vakuum på en Buchner tragt.
  13. Karakterisere solid af 1H-NMR.

4. syntese af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol

  1. Tilslut alle ovntørret glas (en 250 mL to hals rund bund kolbe indeholdende en magnetisk omrøring bar, en stopcock, et kølemiddel og en fælles til at forbinde til vakuum/nitrogen system) og sat under vakuum i 30 min.
  2. Ved stuetemperatur, efter nogle cyklusser af vakuum/nitrogen, skyl alle glasvarer med kvælstof og lad det under inert atmosfære.
  3. Tilsæt 1,52 g (10 mmol) 4-nitronitrosobenzen under inert atmosfære.
  4. Tilsæt 1,30 g (10 mmol) 1-phenyl-2-propyne-1-en.
  5. Der tilsættes 80 mL toluen via en sprøjte, og reaktionsblandingen holdes under magnetisk omrøring ved 80 °C.
  6. Efter få minutter, kontrollere den komplette solubilisering af de reactanter.
  7. Kontroller dannelsen af et orange bundfald efter ca. 30-40 min ved 80 °C.
  8. Efter den komplette nedbør af en orange solid (ca. 2,5 h), slukke for opvarmning og lad reaktionen til at nå stuetemperatur.
  9. Blandingen filtreres og opsamles 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol som et orange fast stof på en Buchner tragt.
  10. Hold under vakuum til tørhed.
  11. Analysér og karakteriser det faste produkt med 1H-og 13C-NMR, ft-IR og HRMS.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Fremstillingen af 4-nitronitrosobenzen 2 blev opnået ved oxidation af 4-nitroanilin 1 ved reaktion med kaliumperoxymonosulfat som rapporteret i figur 6. Produktet 2 blev opnået i 64% udbytte efter omkrystallisering i MeOH (to gange) med 3-5% forurening af 4, 4 '-bis-Nitro-azoxybenzen 6. Strukturen af produkt 2 blev bekræftet af 1H-NMR (figur 7). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 2h), 8,07 (d, j = 8,8 Hz, 2H).

Fremstillingen af 1-phenyl-2-propyne-1-One 4 blev ydet ved oxidation af 1-phenyl-2-propyne-1-OL 3 med Jones reagens som rapporteret i figur 8. Produktet 4 blev isoleret som en gul solid i 90% udbytte og strukturen blev bekræftet af 1H-NMR (figur 9). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,10 (d, j = 7,4 Hz, 2h), 7,57 (t, j = 7,4 hz, 1H), 7,43 (t, j = 7,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H).

Syntesen af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol blev udført ved termisk reaktion af 4-nitronitrosobenzen 2 og 1-phenyl-2-propyne-1-en 4 i toluen ved 80 °C som rapporteret i figur 10. Indole Compound 5 blev isoleret i 58% udbytte ved filtrering efter 2,5 h. Azoxyforbindelser-derivatet 6 blev isoleret i 22% udbytte som det vigtigste produkt af moderen spiritus efter kromatografi (RF = 0,36) ved hjælp af CH2CL2/hexan = 6/4 som eluent. Strukturen af produkt 6 blev bekræftet af 1H-NMR (Figur 11). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,47 (d, j = 9,2 Hz, 2h), 8,35 (d, j = 9,2 hz, 2H), 8,30 (d, j = 9,2 Hz, 2H), 8,23 (d, j = 9,2 Hz, 2H). Strukturen af sammensatte 5 blev bestemt af ft-IR, 1H-NMR (figur 12), 13C-NMR (Figur 13) og HRMS (Figur 14 og Figur 15).

FT-IR (KBr disk): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (s, 1H, BS), 9,16 (d, J = 2,3 Hz, 1h), 8,38 (s, 1h), 8,22 (dd, j = 9,0 Hz, j = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, j = 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, j = 9,0 hz, 1H), 7,66 (t, j = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, j = 7,2 Hz, 2H). 13 C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 188,94, 143,24, 139,19, 136,58, 136,40, 131,81, 128,61, 128,53, 122,05, 118,81, 118,25, 110,96, 110,19. HRMS (ESI-) beregnet årligt beløb til C15H10N2O4: 281,0562 ([M-1]); fundet: 281,0565. HRMS (ESI+) beregnet årligt beløb til C15H10N2O4: 283,0719 ([m + 1]), 305,0538 [m + na]; fundet: 283,0713, 305,0532.

1 H-NMR Spectra blev fremstillet for forbindelser 2, 4, 5 og 6; 13 C-NMR blev opnået for sammensatte 5. Medmindre andet er angivet, blev alle spektre indsamlet ved stuetemperatur. Høj opløsning massespektre blev opnået for sammensatte 5 med ESI ionisering (positiv og negativ). IR-spektret blev opnået for sammensatte 5.

Figure 1
Figur 1: forskellige 3-aroylindolforbindelser, der viser biologiske aktiviteter. Clometacin (antiinflammatorisk lægemiddel), Pravadolin (analgetikum), JWH-018 (agonist af CB1 og CB2 receptorer) og BPR0L075 (antimitotisk og antivaskulær middel). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 2
Figur 2: nogle eksempler på naturlige og syntetiske N-hydroxy indoler. Birnbaumins A og B er to giftige gule pigment forbindelser, lactat Dehydrogenasehæmmere, Coproverdine en cytotoksisk Marine alkaloid fra en New Zealand ascidian, Stephacidin B en antitumor alkaloid isoleret fra svampen Aspergillus ochraceus. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
Figur 3: tidligere forskningsresultater i den intermolekylære indolization procedure. Syntese af indoler, n-hydroxyindoler og n-alkoxyindoler ved hjælp af cyclotilsætning af Nitro-og nitrosoarener med Alkyner Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 4
Figur 4: anvendelse af den syntetiske tilgang til fremstilling af naturlige produkter. Syntese af Meridianiner og analoger gennem annulation af C-nitrosoaromatik med ethynylpyrimidinforbindelser. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 5
Figur 5: den seneste udvikling med alkynones. Syntese af 3-aroyl-1-hydroxy-5-nitroindoler ved cyklisering af 4-nitronitrosobenzen med konjugeret ynones. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 6
Figur 6: præparat af 4-Nitro-nitrosobenzen ved oxidation af 4-Nitroanilin. En selektiv oxidation af amino gruppen til nitroso gruppe. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 7
Figur 7: 1H-NMR-spektrum af 4-nitronitrosobenzen (2). Her vises et typisk AA'BB-split mønster. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 8
Figur 8: præparat af 1-phenyl-2-propyne-1-en ved oxidation af 1-phenyl-2-propyne-1-OL. En selektiv oxidation af alkoholen til en keton. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 9
Figur 9: 1H-NMR-spektrum af 1-phenyl-2-propyne-1-en (4). Et spektrum af en mono substitueret aromatisk forbindelse med en enkelt af en Terminal alkyne. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 10
Figur 10: syntese af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5) ved cycloaddition af 2 og 4. Den regioselektive syntese af indoler startende fra en Terminal ynone og en nitrosoaron. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 11
Figur 11: 1H-NMR-spektrum på 4, 4 '-bis-nitroazoxybenzen (6). En typisk dobbelt AA'BB ' opdeling mønster er vist her for det store biprodukt. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 12
Figur 12: 1H-NMR-spektrum af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Spektret viser det aromatiske substitutions mønster af en 3, 5-disubstitueret-N-hydoxyindol. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 13
Figur 13: 13C-NMR-spektrum af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Seks signaler til kvaternære kulstofatomer og syv signaler til tertiære kulstofatomer. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 14
Figur 14: HRMS (ESI-) spektrum af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Negativ ioniserings tilstand massespektrometri af målstoffet. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 15
Figur 15: HRMS (ESI+) spektrum af 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol (5). Positiv ioniserings tilstand massespektrometri af målstoffet. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Reaktionen på indol syntesen mellem nitrosoarener og alkynones viser en meget høj alsidighed og en stærk og bred anvendelse. I en tidligere rapport, kunne vi generalisere vores syntetiske protokol, der arbejder med forskellige C-nitrosoaromatik og substituerede Terminal arylalkynones eller heteroarylalkyones72. Proceduren viser en dyb substrat undersøgelse og en høj funktionel gruppe tolerance og både elektron-fratagelse grupper og elektron-donorgrupper var til stede både i nitrosoaron og i alkynone.

En enkelt procedure for indolisering ved cyclotilsætning af 4-Nitro-nitrosobenzen med 1-phenyl-2-propyne-1-en blev her rapporteret som en repræsentativ reaktion. Efter en delundersøgelse, toluen, blev fundet som det bedste opløsningsmiddel. Udførelse af vores protokol, 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindol 5 udfældede fra reaktionsblandingen. Indol-produktet var det eneste stof, der blev fundet i det faste stof, som blev isoleret ved filtrering uden yderligere rensning. Analysen af moderen spiritus førte os til at finde og opdage den eneste tilstedeværelse af 4, 4 '-dinitroazoxybenzen 6 som et større nitrogenholdige biprodukt sammen med ureageret alkynone 4 og produkterne blev isoleret og renset ved kromatografi (RFazoxyaren = 0,36 og RFALKYNONE = 0,30 ved hjælp af CH2CL2 /hexan = 6/4 som eluent). Azoxybenzener er typiske side produkter af reaktionerne med nitrosoarener som udgangsmaterialer. For nylig blev det rapporteret, da denne klasse af forbindelser kan selektivt opnås som de vigtigste produkter af termiske reaktioner udført i en bred vifte af organiske opløsningsmidler gennem en reduktiv deoxygenativ kobling af C-nitrosoaromatik73. I proceduren indført af US72, ved hjælp af 4-nitronitrosobenzen med forskellige alkynones udfældningen af 3-aroyl (heteroaroyl)-N-hydroxy-5-nitroindoler blev altid observeret opnå mere end et dusin forbindelser. Andre C-nitrosoaromater, der viser stærke elektron tilbagetrækning substituenter gav overvejende dannelsen af 3-aroyl-1-hydroxyindoler og/eller 3-aroylindol produkter. Beskæftiger elektron rige nitrosoarenes, kun 3-aroylindoler blev påvist. Alle indoler blev produceret i moderat til godt udbytte. En parallel undersøgelse for nylig startede i vores laboratorium afsat til undersøgelse af reaktions mekanismen og til optimering af de betingelser, der forsøger at give mål forbindelser i højere udbytter. Det kunne være muligt at hæve produktudbyttet, efter filtrering af det første bundfald, og tilføje en anden ækvivalent af 4-nitronitrosobenzen til moderlud af reaktionen og opvarmning af blandingen. Denne tilføjelse og et andet løb føre til dannelsen af yderligere nedbør, at opnå en anden aliquote af indol produkt. Det er velkendt, at nitrosoarener, både i opløsning og selv som faste stoffer, kan være til stede som dimerer74. Dette er sandsynligvis den måde, der favoriserer dannelsen af azoxyarenes. Dannelsen af dette side produkt trækker to ækvivalenter nitrosoaron til cycloaddition med alkynone. Chuang og kolleger73foreslog en mekanistisk hypotese for fremstilling af azoxyforbindelser. I princippet virker indoliserings proceduren sandsynligvis bedre i høj fortynding af nitrosoaromatisk forbindelse. Den høje koncentration kunne være en Achille hæl for den konkurrencemæssige denne, der er stærkt forbundet med dannelsen af azoxyforbindelser sammensatte. På dette emne har vi planer om at forsøge at køre reaktionen med langsom tilsætning af nitrosoaron, og det kunne være nyttigt at sætte et apparat til eksperimentelt udføre en flow reaktion procedure. Der vil blive gennemført yderligere eksperimenter i den nærmeste fremtid. Vi byggede ikke endnu en solid mekanistisk formodning for at forklare dannelsen af 3-aroylindoler. Ikke desto mindre, i en tidligere rapport, der arbejder med arylacetylener, vi kunne studere mekanismen for dannelsen af 3-arylindoler bestemme, at den mest plausible mellemliggende er formentlig en diradical specie67. Kulstof-nitrogen-obligationen danner først, efterfulgt af cykliseringen gennem dannelsen af en kulstof-kulstof-binding.

Brugen af alkynone er et centralt punkt for vores nuværende undersøgelse og forberedelsen af Terminal ynones er en nem procedure. 1-phenyl-2-propyne-1-OL er den eneste kommercielt tilgængelige arylalkynol. Forberedelsen af forskellige arylalkynoner og heteroarylalkynoner blev let gennemført fra forskellige kommercielt tilgængelige aromatiske og heteroaromatiske aldehyder. Disse sidste forbindelser blev behandlet med ethynyl magnesium bromid til at generere alkynoler ved reaktioner, der ofte udføres ved-78 °C. De opnåede sekundære propargyl alchohols blev oxideret ved reaktion med forskellige agenser25,26,27. Denne procedure førte os til at give Terminal ynones som stabile og faste forbindelser. Nitrosoarener, forskelligt fra de tilsvarende nitroaromater og aniliner, er ikke let kommercielt tilgængelige og blev fremstillet ved oxidation af de tilsvarende aniliner19,20,21,22,23,24. Det kunne være nyttigt at studere vores syntetiske tilgang ved en in situ dannelse af nitrosoforbindelser ved oxidation eller ved reduktion. Nylige undersøgelser af Ragaini og kollegaer rapporterede dannelsen af C-nitrosoaromater begyndende med nitroaromatiske prækursorer75,76,77,78. Opdagelsen, introduktion, undersøgelse og anvendelse af nye indolization protokoller, der kunne producere indoler regioselektivt og med meget høj Atom-økonomi, er relevante emner i syntetisk organisk kemi, og vi er overbeviste om, at denne metode gennem cyklisering mellem nitrosoarenes og alkynones kunne være nyttige for forskellige forskningsgrupper.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har intet at afsløre.

Acknowledgments

Dr. Enrica Alberti og Dr. Marta Brucka er anerkendt for indsamling og registrering af NMR Spectra. Vi takker Dr. Francesco Tibiletti og Dr. Gabriella Ieronimo for nyttige diskussioner og eksperimentel assistance.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
4-Nitroaniline TCI Chemicals N0119
Acetone TCI Chemicals A0054
1-Phenyl-2-propyne-1-ol TCI Chemicals P0220
Celite 535 Fluorochem 44931
Dichloromethane TCI Chemicals D3478
Sodium hydrogen carbonate Sigma Aldrich S5761
Sodium chloride Sigma Aldrich 746398
Sodium sulfate anhydrous Sigma Aldrich 239313
Oxone TCI Chemicals O0310
Methanol TCI Chemicals M0628
Toluene TCI Chemicals T0260
Chromium Trioxide Sigma Aldrich 236470
Dichloromethane anhydrous TCI Chemicals D3478
Hexane anhydrous TCI Chemicals H1197

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Vančik, H. Aromatic C-nitroso Compounds. Springer. Dordrecht. (2013).
  2. Whittaker, R. E., Dermenci, A., Dong, G. Synthesis of Ynones and Recent Application in Transition-Metal-Catalyzed Reactions. Synthesis. 48, (2), 161-183 (2016).
  3. Carosso, S., Miller, M. J. Nitroso Diels-Alder (NDA) reaction as an efficient tool for the functionalization of diene-containing natural products. Organic Biomolecular Chemistry. 12, (38), 7445-7468 (2014).
  4. Maji, B., Yamamoto, H. Catalytic Enantioselective Nitroso Diels-Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society. 137, (50), 15957-15963 (2015).
  5. Momiyama, N., Yamamoto, H. Enantioselective O- and N-Nitroso Aldol Synthesis of Tin Enolates. Isolation of Three BINAP-Silver Complexes and Their Role in Regio- and Enantioselectivity. Journal of the American Chemical Society. 126, (17), 5360-5361 (2004).
  6. Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Sumiya, T., Shoji, M. Direct proline-catalyzed asymmetric alpha-aminoxylation of ketones. Angewandte Chemie International Edition. 43, (9), 1112-1115 (2004).
  7. Adam, W., Krebs, O. The Nitroso Ene Reaction: A Regioselective and Stereoselective Allylic Nitrogen Functionalization of Mechanistic Delight and Synthetic Potential. Chemical Reviews. 103, (10), 4131-4146 (2003).
  8. Merino, E. Synthesis of azobenzenes: the coloured pieces of molecular materials. Chemical Society Reviews. 40, (7), 3835-3853 (2011).
  9. Yu, B. C., Shirai, Y., Tour, J. M. Syntheses of new functionalized azobenzenes for potential molecular electronic devices. Tetrahedron. 62, (44), 10303-10310 (2006).
  10. Priewisch, B., Rück-Braun, K. Efficient Preparation of Nitrosoarenes for the Synthesis of Azobenzenes. The Journal of Organic Chemistry. 70, (6), 2350-2352 (2005).
  11. Wu, M. Y., He, W. W., Liu, X. Y., Tan, B. Asymmetric Construction of Spirooxindoles by Organocatalytic Multicomponent Reactions Using Diazooxindoles. Angewandte Chemie International Edition. 54, (32), 9409-9413 (2015).
  12. Sharma, P., Liu, R. S. [3+2]-Annulations of N-Hydroxy Allenylamines with Nitrosoarenes: One-Pot Synthesis of Substituted Indole Products. Organic Letters. 18, (3), 412-415 (2016).
  13. Wróbel, Z., Stachowska, K., Grudzień, K., Kwast, A. N-Aryl-2-nitrosoanilines as Intermediates in the Two-Step Synthesis of Substituted 1,2-Diarylbenzimidazoles from Simple Nitroarenes. Synlett. 22, (10), 1439-1443 (2011).
  14. Oakdale, J. S., Sit, R. K., Fokin, V. V. Ruthenium-Catalyzed Cycloadditions of 1-Haloalkynes with Nitrile Oxides and Organic Azides: Synthesis of 4-Haloisoxazoles and 5-Halotriazoles. Chemistry a European Journal. 20, (35), 11101-11110 (2014).
  15. Abbiati, G., Arcadi, A., Marinelli, F., Rossi, E. Sequential Addition and Cyclization Processes of α,β-Ynones and α,β-Ynoates Containing Proximate Nucleophiles. Synthesis. 46, (6), 687-721 (2014).
  16. Zhang, Z., et al. Chiral Co(II) complex catalyzed asymmetric Michael reactions of β-ketoamides to nitroolefins and alkynones. Tetrahedron Letters. 55, (28), 3797-3801 (2014).
  17. Bella, M., Jørgensen, K. A. Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition to Alkynones. Journal of the American Chemical Society. 126, (18), 5672-5673 (2004).
  18. Karpov, A. S., Merkul, E., Rominger, F., Müller, T. J. J. Concise Syntheses of Meridianins by Carbonylative Alkynylation and a Four-Component Pyrimidine Synthesis. Angewandte Chemie Internationa Edition. 44, (42), 6951-6956 (2005).
  19. Krebs, O. Dissertation, Wurzburg. Wurzburg. available at http://www.bibliothek.uni-wuerzburg.de from the OPUS server (2002).
  20. Mel'nikov, E. B., Suboch, G. A., Belyaev, E. Y. Oxidation of Primary Aromatic Amines, Catalyzed by Tungsten Compounds. Russian Journal of Organic Chemistry. 31, (12), 1640-1642 (1995).
  21. Porta, F., Prati, L. Catalytic synthesis of C-nitroso compounds by cis-Mo(O)2(acac)2. Journal of Molecular Catalysis. A: Chemical. 157, (1-2), 123-129 (2000).
  22. Biradar, A. V., Kotbagi, T. V., Dongare, M. K., Umbarkar, S. B. Selective N-oxidation of aromatic amines to nitroso derivatives using a molybdenum acetylide oxo-peroxo complex as catalyst. Tetrahedron Letters. 49, (22), 3616-3619 (2008).
  23. Defoin, A. Simple Preparation of Nitroso Benzenes and Nitro Benzenes by Oxidation of Anilines with H2O2 Catalysed with Molybdenum Salts. Synthesis. 36, (5), 706-710 (2004).
  24. Zhao, D., Johansson, M., Bäckvall, J. E. In Situ Generation of Nitroso Compounds from Catalytic Hydrogen Peroxide Oxidation of Primary Aromatic Amines and Their One-Pot Use in Hetero-Diels-Alder Reactions. European Journal of Organic Chemistry. (26), 4431-4436 (2007).
  25. Pigge, F. C., et al. Structural characterization of crystalline inclusion complexes formed from 1,3,5-triaroylbenzene derivatives-a new family of inclusion hosts. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2. (12), 2458-2464 (2000).
  26. Scansetti, M., Hu, X., McDermott, B., Lam, H. W. Synthesis of Pyroglutamic Acid Derivatives via Double Michael Reactions of Alkynones. Organic Letters. 9, (11), 2159-2162 (2007).
  27. Ge, G. C., Mo, D. L., Ding, C. H., Dai, L. X., Hou, X. L. Palladacycle-Catalyzed Reaction of Bicyclic Alkenes with Terminal Ynones: Regiospecific Synthesis of Polysubstituted Furans. Organic Letters. 14, (22), 5756-5759 (2012).
  28. Maeda, Y., et al. Oxovanadium Complex-Catalyzed Aerobic Oxidation of Propargylic Alcohols. The Journal of Organic Chemistry. 67, (19), 6718-6724 (2002).
  29. Gribble, G. W. Indole Ring Synthesis: from Natural Products to Drug Discovery. Wiley & Sons Ltd. Chichester. (2016).
  30. Palmisano, G., et al. Synthesis of Indole Derivatives with Biological Activity by Reactions Between Unsaturated Hydrocarbons and N-Aromatic Precursors. Current Organic Chemistry. 14, (20), 2409-2441 (2010).
  31. Youn, S. W., Ko, T. Y. Metal-Catalyzed Synthesis of Substituted Indoles. Asian Journal of Organic Chemistry. 7, (8), 1467-1487 (2018).
  32. Bugaenko, D. I., Karchava, A. V., Yurovskaya, M. A. Synthesis of indoles: recent advances. Russian Chemical Reviews. 88, (2), 99-159 (2019).
  33. Kuo, C. C., et al. BPR0L075, a Novel Synthetic Indole Compound with Antimitotic Activity in Human Cancer Cells, Exerts Effective Antitumoral Activity in Vivo. Cancer Research. 64, (13), 4621-4628 (2004).
  34. Kaushik, N. K., et al. Biomedical Importance of Indoles. Molecules. 18, (6), 6620-6662 (2013).
  35. El Sayed, M. T., Hamdy, N. A., Osman, D. A., Ahmed, K. M. Indoles as anti-cancer agents. Advances in Modern Oncology Research. 1, (1), 20-35 (2015).
  36. Somei, M., et al. The Chemistry of 1-Hydroxyindole Derivatives: Nucleophilic Substitution Reactions on Indole Nucleus. Heterocycles. 34, (10), 1877-1884 (1992).
  37. Somei, M., Fukui, Y. Nucleophilic Substitution Reaction of 1-Hydroxytryptophan and 1-Hydroxytryptamine Derivatives (Regioselective Syntheses of 5-Substituted Derivatives of Tryptophane and Tryptamine. Heterocycles. 36, (8), 1859-1866 (1993).
  38. Somei, M., Fukui, Y., Hasegawa, M. Preparations of Tryptamine-4,5-dinones, and Their Diels-Alder and Nucleophilic Addition Reactions. Heterocycles. 41, (10), 2157-2160 (1995).
  39. Somei, M. The Chemistry of 1-Hydroxyindoles and Their Derivatives. Journal of Synthetic Organic Chemistry (Japan). 49, (3), 205-217 (1991).
  40. Rani, R., Granchi, C. Bioactive heterocycles containing endocyclic N-hydroxy groups. European Journal of Medicinal Chemistry. 97, 505-524 (2015).
  41. Escolano, C. Stephacidin B, the avrainvillamide dimer: a formidable synthetic challenge. Angewandte Chemie, International Edition. 44, (47), 7670-7673 (2005).
  42. Blunt, J. W., Munro, M. H. G. Coproverdine, a Novel, Cytotoxic Marine Alkaloid from a New Zealand Ascidian Sylvia Urban. Journal of Natural Products. 65, (9), 1371-1373 (2002).
  43. Li, W., Huang, S., Liu, X., Leet, J. E., Cantone, J., Lam, K. S. N-Demethylation of nocathiacin I via photo-oxidation. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 18, (14), 4051-4053 (2008).
  44. Tsukamoto, S., et al. Notoamides F-K, Prenylated Indole Alkaloids Isolated from a Marine-Derived Aspergillus sp. Journal of Natural Products. 71, (12), 2064-2067 (2008).
  45. Nicolaou, K. C., Lee, S. H., Estrada, A. A., Zak, M. Construction of Substituted N-Hydroxyindoles: Synthesis of a Nocathiacin I Model System. Angewandte Chemie, International Edition. 44, (24), 3736-3740 (2005).
  46. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Lee, S. H., Freestone, G. C. Synthesis of Highly Substituted N-Hydroxyindoles through 1,5-Addition of Carbon Nucleophiles to In Situ Generated Unsaturated Nitrones. Angewandte Chemie, International Edition. 45, (32), 5364-5368 (2006).
  47. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Freestone, G. C., Lee, S. H., Alvarez-Mico, X. New synthetic technology for the construction of N-hydroxyindoles and synthesis of nocathiacin I model systems. Tetrahedron. 63, (27), 6088-6114 (2007).
  48. Chan, S. T. S., Norrie Pearce, A., Page, M. J., Kaiser, M., Copp, B. R. Antimalarial β-Carbolines from the New Zealand Ascidian Pseudodistoma opacum. Journal of Natural Products. 74, (9), 1972-1979 (2011).
  49. Bartsch, A., Bross, M., Spiteller, P., Spiteller, M., Steglich, W. Birnbaumin A and B: Two Unusual 1-Hydroxyindole Pigments from the "Flower Pot Parasol" Leucocoprinus birnbaumii. Angewandte Chemie., International Edition. 44, (19), 2957-2959 (2005).
  50. Di Bussolo, V., et al. Synthesis and biological evaluation of non-glucose glycoconjugated N-hydroyxindole class LDH inhibitors as anticancer agents. RSC Advances. 5, (26), 19944-19954 (2015).
  51. Granchi, C., et al. Discovery of N-Hydroxyindole-Based Inhibitors of Human Lactate Dehydrogenase Isoform A (LDH-A) as Starvation Agents against Cancer Cells. Journal of Medicinal Chemistry. 54, (6), 1599-1612 (2011).
  52. Granchi, C., et al. N-Hydroxyindole-based inhibitors of lactate dehydrogenase against cancer cell proliferation. European Journal of Medicinal Chemistry. 46, (11), 5398-5407 (2011).
  53. Granchi, C., et al. Synthesis of sulfonamide-containing N-hydroxyindole-2-carboxylates as inhibitors of human lactate dehydrogenase-isoform 5. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 21, (24), 7331-7336 (2011).
  54. Granchi, C., et al. Assessing the differential action on cancer cells of LDH-A inhibitors based on the N-hydroxyindole-2-carboxylate (NHI) and malonic (Mal) scaffolds. Organic Biomolecular Chemistry. 11, (38), 6588-6596 (2013).
  55. Minutolo, F., et al. Compounds Inhibitors of Enzyme Lactate Dehydrogenase (LDH) and Pharmaceutical Compositions Containing These Compounds. Chemical Abstracts. WO 2011054525 154 (2011).
  56. Granchi, C., et al. Triazole-substituted N-hydroxyindol-2-carboxylates as inhibitors of isoform 5 of human lactate dehydrogenase (hLDH5). Medicinal Chemistry Communications. 2, (7), 638-643 (2011).
  57. Kuethe, J. T. A General Approach to Indoles: Practical Applications for the Synthesis of Highly Functionalized Pharmacophores. Chimia. 60, (9), 543-553 (2006).
  58. Somei, M. 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 50, (2), 1157-1211 (1999).
  59. Belley, M., Beaudoin, D., Duspara, P., Sauer, E., St-Pierre, G., Trimble, L. A. Synthesis and Reactivity of N-Hydroxy-2-Amino-3-Arylindoles. Synlett. 18, (19), 2991-2994 (2007).
  60. Belley, M., Sauer, E., Beaudoin, D., Duspara, P., Trimble, L. A., Dubé, P. Synthesis and reactivity of N-hydroxy-2-aminoindoles. Tetrahedron Letters. 47, (2), 159-162 (2006).
  61. Hasegawa, M., Tabata, M., Satoh, K., Yamada, F., Somei, M. A Novel Dimerization of 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 43, (11), 2333-2336 (1996).
  62. Tollari, S., Penoni, A., Cenini, S. The unprecedented detection of the intermediate formation of N-hydroxy derivatives during the carbonylation of 2'-nitrochalcones and 2-nitrostyrenes catalysed by palladium. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 152, (1-2), 47-54 (2000).
  63. Penoni, A., Nicholas, K. M. A novel and direct synthesis of indoles via catalytic reductive annulation of nitroaromatics with alkynes. Chemical Communication. 38, (5), 484-485 (2002).
  64. Penoni, A., Volkman, J., Nicholas, K. M. Regioselective Synthesis of Indoles via Reductive Annulation of Nitrosoaromatics with Alkynes. Organic Letters. 4, (5), 699-701 (2002).
  65. Penoni, A., Palmisano, G., Broggini, G., Kadowaki, A., Nicholas, K. M. Efficient Synthesis of N-Methoxyindoles via Alkylative Cycloaddition of Nitrosoarenes with Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 71, (2), 823-825 (2006).
  66. Ieronimo, G., et al. A simple, efficient, regioselective and one-pot preparation of N-hydroxy- and N-O-protected hydroxyindoles via cycloaddition of nitrosoarenes with alkynes. Synthetic scope, applications and novel by-products. Tetrahedron. 69, (51), 10906-10920 (2013).
  67. Penoni, A., Palmisano, G., Zhao, Y. L., Houk, K. N., Volkman, J., Nicholas, K. M. On the Mechanism of Nitrosoarene-Alkyne Cycloaddition. Journal of the American Chemical Society. 131, (2), 653-661 (2009).
  68. Tibiletti, F., et al. One-pot synthesis of meridianins and meridianin analogues via indolization of nitrosoarenes. Tetrahedron. 66, (6), 1280-1288 (2010).
  69. Walker, S. R., Carter, E. J., Huff, B. C., Morris, J. C. Variolins and Related Alkaloids. Chemical Reviews. 109, (7), 3080-3098 (2009).
  70. Walker, S. R., Czyz, M. L., Morris, J. C. Concise Syntheses of Meridianins and Meriolins Using a Catalytic Domino Amino-Palladation Reaction. Organic Letters. 16, (3), 708-711 (2014).
  71. Tibiletti, F., Penoni, A., Palmisano, G., Maspero, A., Nicholas, K. M., Vaghi, L. (1H-Benzo[d][1,2,3]triazol=1-yl)(5-bromo-1-hydroxy-1H-indol-3-yl)methanone. Molbank. 2014, (3), 829 (2014).
  72. Ieronimo, G., et al. A novel synthesis of N-hydroxy-3-aroylindoles and 3-aroylindoles. Organic Biomolecular Chemistry. 16, (38), 6853-6859 (2018).
  73. Chen, Y. F., Chen, J., Lin, L. J., Chuang, G. J. Synthesis of Azoxybenzenes by Reductive Dimerization of Nitrosobenzene. The Journal of Organic Chemistry. 82, (21), 11626-11630 (2017).
  74. Beaudoin, D., Wuest, J. D. Dimerization of Aromatic C-Nitroso Compounds. Chemical Reviews. 116, (1), 258-286 (2016).
  75. EL-Atawy, M. A., Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of 3,6-Dihydro-2H-[1, 2]-Oxazines from Nitroarenes and Conjugated Dienes, Catalyzed by Palladium/Phenanthroline Complexes and Employing Phenyl Formate as a CO Surrogate. ChemCatChem. 10, (20), 4707-4717 (2018).
  76. Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of N-Heterocycles by Reductive Cyclization of Nitro Compounds using Formate Esters as Carbon Monoxide Surrogates. ChemCatChem. 10, (1), 148-152 (2018).
  77. EL-Atawy, M. A., Ferretti, F., Ragaini, F. A Synthetic Methodology for Pyrroles from Nitrodienes. European Journal of Organic Chemistry. (34), 4818-4825 (2018).
  78. Ragaini, F., Cenini, S., Brignoli, D., Gasperini, M., Gallo, E. Synthesis of oxazines and N-arylpyrroles by reaction of unfunctionalized dienes with nitroarenes and carbon monoxide, catalyzed by palladium-phenanthroline complexes. The Journal of Organic Chemistry. 68, (2), 460-466 (2003).
En direkte, Regioselektiv og Atom-økonomisk syntese af 3-Aroyl-<em>N</em>-hydroxy-5-nitroindoler ved cyclotilsætning af 4-Nitronitrosobenzen med Alkynones
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Scapinello, L., Maspero, A., Tollari, S., Palmisano, G., Nicholas, K. M., Penoni, A. A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones. J. Vis. Exp. (155), e60201, doi:10.3791/60201 (2020).More

Scapinello, L., Maspero, A., Tollari, S., Palmisano, G., Nicholas, K. M., Penoni, A. A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones. J. Vis. Exp. (155), e60201, doi:10.3791/60201 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter