3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoler blev syntetiseret ved cyclotilsætning af 4-nitronitrosobenzen med en konjugeret Terminal alkynone i en et-trins termisk procedure. Præparationen af nitrosoaron og alkynones blev behørigt indberettet og henholdsvis gennem oxidations procedurer på den tilsvarende Anilin og alkynol.
Vi indførte en regioselektiv og Atom-økonomisk procedure for syntesen af 3-substituerede indoler ved annullering af nitrosoarenes med ethynyl ketoner. Reaktionerne blev udført for at opnå indoler uden katalysator og med fremragende regioselektivitet. Der blev ikke påvist spor af 2-aroylindol-produkter. Arbejde med 4-nitronitrosobenzen som udgangsmateriale, de 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindol produkter udfældede fra reaktionsblandinger og blev isoleret ved filtrering uden yderligere rensning teknik. Forskelligt fra de tilsvarende n-hydroxy-3-aryl indoler, der spontant i opløsning, giver dehydrodimerization produkter, n-hydroxy-3-aroyl indoler er stabile og ingen denne forbindelser blev observeret.
Aromatiske C-nitroso-forbindelser1 og alkynones2 er alsidige reactanter, der kontinuerligt og dybt anvendes og undersøgt som udgangsmateriale til fremstilling af høje værdifulde forbindelser. Nitrosoarenes spiller en stadigt voksende rolle i den organiske syntese. De anvendes til mange forskellige formål (f. eks hetero diels-alder reaktion3,4, nitroso-aldol reaktion5,6, nitroso-en reaktion7, syntese af azoforbindelser8,9,10). For nylig blev de endda brugt som udgangsmateriale til at give forskellige heterocycliske forbindelser11,12,13. I de sidste årtier blev konjugerede ynones undersøgt for deres rolle som meget interessante og nyttige stilladser i opnåelsen af mange høje værdifulde derivater og Heterocycliske produkter14,15,16,17,18. C-nitrosoaromater kan ydes ved oxidations reaktioner af de tilsvarende og kommercielt tilgængelige aniliner ved hjælp af forskellige oxidationsmidler som kaliumperoxymonosulfat (khso5· 0,5 khso4· 0,5 k2so4)19, na2wo4/h2o220, MO (vi)-komplekser/H2o221,22,23, selen derivater 24. alkynones tilberedes let ved oxidation af de tilsvarende alkynoler ved hjælp af forskellige oxidanter (CrO325 selv kendt som Jones ‘ reagens eller milde reactanter som MnO226 og Dess-Martin periodinane27). Alkynoler kan opnås ved direkte reaktion af ethynylmagnesium bromid med kommercielt tilgængelige arylaldehyder eller heteroarylaldehyder28.
Indol er formentlig den mest studerede Heterocycliske sammensatte og indol derivater har bred og forskellige applikationer i mange forskellige forskningsområder. Både medicinal kemikere og Materialeforskere producerede mange indole-baserede produkter, der dækker forskellige funktioner og potentielle aktiviteter. Indol forbindelser er blevet undersøgt af mange forskningsgrupper og både naturligt forekommende produkter og syntetiske derivater, der indeholder indol Framework viser relevante og ejendommelige egenskaber29,30,31,32. Blandt de overflod af indol forbindelser, 3-aroylindoler har en relevant rolle blandt molekyler, der viser biologiske aktiviteter (figur 1). Forskellige indol produkter tilhører forskellige klasser af farmaceutiske kandidater til at blive potentielle nye lægemidler33. Syntetisk og naturligt forekommende 3-aroylindoler er kendt for at spille en rolle som antibakteriel, antimitotisk, analgetisk, antiviral, anti-inflammatorisk, antinociceptic, antidiabetika og anticancer34,35. Den ‘ 1-hydroxyindol hypotese ‘ blev provokerende introduceret af Somei og kollegaer som en interessant og stimulerende antagelse til støtte for den biologiske rolle af N-hydroxyindoler i biosyntesen og funktionalisering af indol alkaloider36,37,38,39. Denne antagelse blev for nylig forstærket af observation af mange endogen N-hydroxy heterocycliske forbindelser, der viser relevante biologiske aktiviteter og en interessant rolle for mange formål som Pro-Drugs40. I de seneste år, søgen efter nye aktive farmaceutiske ingredienser afslørede, at forskellige N-hydroxyindol fragmenter blev opdaget og opdaget i naturlige produkter og bioaktive forbindelser (figur 2): stephacidin B41 og coproverdine42 er kendt som antitumor alkaloider, thiazomyciner43 (A og D), notoamideG 44 og nocathacins45,46,47 (I, III, og IV) er dybt undersøgt antibiotika, Opacalin B48 er et naturligt alkaloid fra ascidian Pseudodistoma Opacum og Birnbaumin a og B er to pigmenter fra Leucocoprinus birnbaumii49. Nye og effektive N-hydroxyindole-baserede hæmmere af LDH-a (lactat dehydrogenase-a) og deres evne til at reducere glukose til laktat konvertering inde i cellen blev udviklet50,51,52,53,54,55,56. Andre forskere gentog, at indol forbindelser, der ikke viste biologiske aktiviteter, blev nyttige Pro-narkotika efter indsættelse af en N-hydroxy gruppe57.
Et motiv af debat var stabiliteten af N-hydroxyindoler og nogle af disse forbindelser gav let en dehydrodimerization reaktion, der fører til dannelsen af en klasse af nye forbindelser, efterfølgende omdøbt som kabutanes58,59,60,61, ved dannelsen af en ny c-c obligation og to nye c-O obligationer. På grund af betydningen af stabile N-hydroxyindoler studiet af forskellige syntetiske tilgange til nem forberedelse af sådanne forbindelser bliver et grundlæggende emne. I en tidligere forskning af nogle af os, en intramolekylære cyklisering af en Cadogan-Sundberg-type reaktion blev rapporteret ved hjælp af nitrostyrenes og nitrostilbene som udgangsmaterialer62. I de seneste årtier har vi udviklet en ny cycloaddition mellem Nitro-og nitrosoarenes med forskellige Alkyner i en intermolekylært mode, der giver indoler, n-hydroxy-og n-alkoxyindoler som større produkter (figur 3).
Ved begyndelsen, ved hjælp af aromatiske og aliphatiske Alkyner63,64,65,66,67 Reaktionerne blev udført i stort overskud af eller (10 eller 12 gange) og undertiden under alkylative betingelser for at undgå dannelsen af kabutaner. 3-substituerede indolprodukter blev opnået regioselektivt i moderat til godt udbytte. Ved hjælp af elektron fattige alkynes, ligesom 4-ethynylpyrimidin derivater som privilegerede substrater vi kunne udføre Reaktionerne for denne One-pot syntetisk protokol ved hjælp af en 1/1 nitrosoaron/alkyne Molar ratio68. Med denne protokol, en interessant klasse af kinasehæmmere som meridianiner, marine alkaloider isoleret fra Aplidium meridianum69, blev udarbejdet viser en anden tilgang til meridianiner gennem en indolization procedure (figur 4)68. Meridianiner blev generelt produceret indtil videre med syntetiske værktøjer, der startede med præformede indol-reactanter. Efter vores bedste overbevisning rapporterede kun et par metoder den totale syntese af meridianiner eller meridianin derivater gennem en indolization procedure68,70.
I en nyere udvikling på brugen af elektron fattige Alkyner det var umagen værd at teste ansættelse af Terminal alkynones som substrater for indolization procedure og dette førte os til at afsløre en intermolekylære syntetiske teknik til at give 3-aroyl-N-hydroxyindol produkter71,72. Analogt til den proces, der blev undersøgt til fremstilling af meridianiner ved hjælp af terminale arylalkynone-forbindelser, blev 1/1 ar-N = O/ar-(C = O)-C ≡ CH Molar ratio anvendt (figur 5). Ved at arbejde med alkynones som privilegerede udgangsmaterialer blev den generelle indol-syntese udført med forskellige reaktanter, der udforskede en bred substrat undersøgelse og ændrede karakteren af substituenter både på nitrosoarener og på de aromatiske ynoner. Elektron-fratagelse grupper på C-nitrosaromatic sammensatte førte os til at observere en forbedring både i reaktionstider og i produkter udbytter. En interessant syntetisk tilgang, der gør let tilgængelige et stabilt bibliotek af disse forbindelser kunne være meget nyttigt, og efter en foreløbig undersøgelse, vi optimeret vores syntetiske protokol ved hjælp af denne støkiometrisk reaktion mellem alkynones og 4-nitronitrosobenzen til at give stabile 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoler. Dybest set, denne let adgang til N-hydroxyindoler førte os til beviser som cycloaddition reaktion mellem nitrosoaron og alkynone er en meget Atom-økonomisk proces.
Reaktionen på indol syntesen mellem nitrosoarener og alkynones viser en meget høj alsidighed og en stærk og bred anvendelse. I en tidligere rapport, kunne vi generalisere vores syntetiske protokol, der arbejder med forskellige C-nitrosoaromatik og substituerede Terminal arylalkynones eller heteroarylalkyones72. Proceduren viser en dyb substrat undersøgelse og en høj funktionel gruppe tolerance og både elektron-fratagelse grupper og elektron-donorgrupper var til stede både i nitroso…
The authors have nothing to disclose.
Dr. Enrica Alberti og Dr. Marta Brucka er anerkendt for indsamling og registrering af NMR Spectra. Vi takker Dr. Francesco Tibiletti og Dr. Gabriella Ieronimo for nyttige diskussioner og eksperimentel assistance.
4-Nitroaniline | TCI Chemicals | N0119 | |
Acetone | TCI Chemicals | A0054 | |
1-Phenyl-2-propyne-1-ol | TCI Chemicals | P0220 | |
Celite 535 | Fluorochem | 44931 | |
Dichloromethane | TCI Chemicals | D3478 | |
Sodium hydrogen carbonate | Sigma Aldrich | S5761 | |
Sodium chloride | Sigma Aldrich | 746398 | |
Sodium sulfate anhydrous | Sigma Aldrich | 239313 | |
Oxone | TCI Chemicals | O0310 | |
Methanol | TCI Chemicals | M0628 | |
Toluene | TCI Chemicals | T0260 | |
Chromium Trioxide | Sigma Aldrich | 236470 | |
Dichloromethane anhydrous | TCI Chemicals | D3478 | |
Hexane anhydrous | TCI Chemicals | H1197 |