3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles werden gesynthetiseerd door cycloadditie van 4-nitronitrosobenzeen met een geconjugeerde Terminal alkynon in een één-stap thermische procedure. De bereiding van nitrosoareen en van de alkynonen werd adequaat gerapporteerd en respectievelijk via oxidatie procedures op het overeenkomstige aniline en op de alkynol.
We introduceerden een regioselectieve en Atoom-economische procedure voor de synthese van 3-gesubstitueerde indolen door de annulatie van nitrosoarenes met ethynyl ketonen. De reacties werden uitgevoerd om indolen te bereiken zonder enige katalysator en met uitstekende regioselectiviteit. Geen sporen van 2-aroylindole producten werden gedetecteerd. Werken met 4-nitronitrosobenzeen als startmateriaal, de 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindole producten geprecipiteerd uit de reactie mengsels en werden geïsoleerd door filtratie zonder verdere zuiverings techniek. Anders dan de overeenkomstige n-hydroxy-3-aryl indolen die, spontaan in oplossing, geven dehydrodimerization producten, de N-hydroxy-3-aroyl indolen zijn stabiel en geen door dimerisatie verbindingen werden waargenomen.
Aromatische C-nitroso verbindingen1 en alkynones2 zijn veelzijdige reactanten die continu en diep worden gebruikt en bestudeerd als uitgangsmateriaal voor de bereiding van hoge waardevolle verbindingen. Nitrosoarenes spelen een steeds grotere rol in de organische synthese. Ze worden gebruikt voor veel verschillende doeleinden (bijv. hetero Diels-Alder-reactie3,4, nitroso-Aldol-reactie5,6, nitroso-een-reactie7, synthese van azocompounds8,9,10). Zeer recentelijk werden ze zelfs gebruikt als uitgangsmateriaal om verschillende heterocyclische verbindingen11,12,13te veroorloven. In de laatste decennia werden geconjugeerde ynones onderzocht op hun rol als zeer interessante en nuttige steigers bij het behalen van vele hoge waardevolle derivaten en heterocyclische producten14,15,16,17,18. C-nitrosoaromaten kunnen worden geboden door oxidatiereacties van de overeenkomstige en in de handel verkrijgbare anilines met verschillende oxiderende middelen als kalium peroxymonosulfaat (khso5· 0.5 khso4· 0.5 k2dus4)19, na2wo4uur2o220, mo (VI)-complexen/H2O221,22,23, selenium derivaten 24. alkynonen worden gemakkelijk bereid door de oxidatie van de overeenkomstige alkynolen met behulp van verschillende oxidanten (CRO325 zelfs bekend als Jones ‘ reagens of milde reactanten als MnO226 en Dess-Martin periodinaan27). De alkynolen kunnen worden bereikt door directe reactie van ethynylmagnesiumbromide met in de handel verkrijgbare arylaldehyden of heteroarylaldehydes28.
Indool is waarschijnlijk de meest bestudeerde heterocyclische compound en indool derivaten hebben brede en verschillende toepassingen in veel verschillende onderzoeksgebieden. Zowel medicinale chemici als materiaalwetenschappers produceerden veel producten op basis van indool die verschillende functies en mogelijke activiteiten omvatten. Indool verbindingen zijn onderzocht door vele onderzoeksgroepen en zowel natuurlijk voorkomende producten en synthetische derivaten die het indool kader vertonen relevante en eigenaardige eigenschappen29,30,31,32. Onder de overvloed aan indool verbindingen hebben de 3-aroylindoles een relevante rol bij moleculen die biologische activiteiten vertonen (Figuur 1). Verschillende indool producten behoren tot diverse klassen van farmaceutische kandidaten om te worden van de potentiële nieuwe drugs33. Synthetische en natuurlijk voorkomende 3-aroylindoles zijn gekend om een rol te spelen als antibacteriële, antimitotische, analgetische, antivirale, anti-inflammatoire, antinociceptic, antidiabetica en antikanker34,35. De ‘ 1-hydroxyindole hypothese ‘ werd provocatief geïntroduceerd door Somei en medewerkers als een interessante en stimulerende veronderstelling ter ondersteuning van de biologische rol van N-hydroxyindoles in de biosynthese en functionalisatie van indool alkaloïden36,37,38,39. Deze veronderstelling werd onlangs versterkt door de waarneming van vele endogeen N-hydroxy heterocyclische verbindingen die relevante biologische activiteiten en een interessante rol voor vele doeleinden als Pro-drugs40. In de afgelopen jaren, de zoektocht naar nieuwe actieve farmaceutische ingrediënten bleek dat verschillende N-hydroxyindool fragmenten werden gedetecteerd en ontdekt in natuurlijke producten en bioactieve stoffen (Figuur 2): stephacidin B41 en coproverdine42 staan bekend als antitumorale alkaloïden, thiazomycinen43 (A en D), notoamide G44 en nocathacinen45,46,47 (I, III, en IV) zijn diep bestudeerd antibiotica, opacaline B48 is een natuurlijke alkaloïde van wormen pseudodistoma opacum en birnbaumin a en B zijn twee pigmenten uit leucocoprinus birnbaumii49. Nieuwe en efficiënte N-hydroxyindool gebaseerde remmers van LDH-a (lactaat dehydrogenase-a) en hun vermogen om de glucose naar lactaat conversie in de cel te verminderen werden ontwikkeld50,51,52,53,54,55,56. Andere onderzoekers herhaalde dat indool verbindingen, die niet biologische activiteiten tonen, werd nuttig Pro-drugs na het inbrengen van een N-hydroxy groep57.
Een motief van debat was de stabiliteit van N-hydroxyindoles en sommige van deze verbindingen gaf gemakkelijk een dehydrodimerization reactie die leidt tot de vorming van een klasse van nieuwe verbindingen, vervolgens hernoemd als kabutanes58,59,60,61, door de vorming van een nieuwe c-c-obligatie en twee nieuwe c-O-obligaties. Vanwege het belang van stabiele N-hydroxyindoles de studie van verschillende synthetische benaderingen voor de eenvoudige bereiding van dergelijke verbindingen wordt een fundamenteel onderwerp. In een eerder onderzoek door sommigen van ons werd een intramoleculaire cyclisering door een Cadogan-Sundberg-type reactie gerapporteerd met behulp van nitrostyrenes en nitrostilbene als uitgangsmateriaal62. In de laatste decennia ontwikkelden we een nieuwe cycloadditie tussen Nitro-en nitrosoarenes met verschillende alkynen in een intermoleculaire mode die indoles, n-hydroxy-en n-alkoxyindoles als belangrijke producten (Figuur 3).
In het begin, met behulp van aromatische en alifatische alkynen63,64,65,66,67 de reacties werden uitgevoerd in grote overmaat van alkyn (10 of 12-voudige) en soms onder alkylatieve voorwaarden om de vorming van kabutanen te voorkomen. 3-gesubstitueerde indool-producten werden regioselectief bereikt in matige tot goede opbrengsten. Met behulp van elektron arme alkynes, zoals 4-ethynylpyrimidine derivaten als bevoorrechte substraten kunnen we de reacties voor dit éénpotsynthetisch protocol uitvoeren met behulp van een 1/1 nitrosoareen/alkyne molaire verhouding68. Met dit protocol, een interessante klasse van kinase remmers als meridianins, mariene alkaloïden geïsoleerd van Aplidium meridianum69, werd bereid tonen een andere benadering van meridianins door middel van een indolization procedure (Figuur 4)68. Meridianinen werden over het algemeen tot nu toe geproduceerd met synthetische gereedschappen beginnend met voorgevormde indool reactanten. Naar het beste van onze kennis, slechts een paar methodologieën gemeld de totale synthese van meridianins of meridianin derivaten door middel van een indolization procedure68,70.
In een meer recente ontwikkeling over het gebruik van elektron arme alkynen was het de moeite waard om de dienst van Terminal alkynonen te testen als substraten voor de indolization-procedure en dit leidde ons tot het onthullen van een intermoleculaire synthetische techniek om 3-aroyl-N-hydroxyindole-producten te betalen71,72. Analoog aan het proces dat werd bestudeerd voor de bereiding van meridianinen, werd met behulp van terminale arylalkynonverbindingen de 1/1 AR-N = O/AR-(C = O)-C ≡ CH molaire verhouding gebruikt (Figuur 5). Met alkynonen als bevoorrecht uitgangsmateriaal werd de algemene indool synthese uitgevoerd met verschillende reactanten die een breed substraat onderzoek verkenden en de aard van de substituenten zowel op nitrosoarenes als op de aromatische ynonen veranderden. Elektron-uittredende groepen op de C-nitrosaromatic compound leidde ons naar een verbetering zowel in reactietijden en in producten opbrengsten observeren. Een interessante synthetische aanpak die gemakkelijk beschikbaar maakt een stabiele bibliotheek van deze verbindingen kan zeer nuttig zijn en, na een voor studie, we geoptimaliseerd ons synthetisch protocol met behulp van deze stoichiometrische reactie tussen alkynones en 4-nitronitrosobenzeen te veroorloven stabiele 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Kortom, deze gemakkelijke toegang tot N-hydroxyindoles leidde ons tot bewijs als de cycloadditie reactie tussen nitrosoareen en alkynon is een zeer atoom-economisch proces.
De reactie voor de indool synthese tussen nitrosoarenes en alkynonen vertoont een zeer hoge veelzijdigheid en een sterke en brede toepassing. In een eerder rapport konden we ons synthetisch protocol generaliseren met verschillende C-nitrosoaromaten en gesubstitueerde Terminal arylalkynones of heteroarylalkyonen72. De procedure toont een diep substraat onderzoek en een hoge functionele groeps tolerantie en zowel elektron-uittredende groepen als elektron-donor groepen waren aanwezig zowel i…
The authors have nothing to disclose.
Dr. Enrica Alberti en Dr. Marta Brucka worden erkend voor de verzameling en registratie van de NMR spectra. We danken Dr. Francesco Tibiletti en Dr. Gabriella Ieronimo voor nuttige discussies en experimentele assistentie.
4-Nitroaniline | TCI Chemicals | N0119 | |
Acetone | TCI Chemicals | A0054 | |
1-Phenyl-2-propyne-1-ol | TCI Chemicals | P0220 | |
Celite 535 | Fluorochem | 44931 | |
Dichloromethane | TCI Chemicals | D3478 | |
Sodium hydrogen carbonate | Sigma Aldrich | S5761 | |
Sodium chloride | Sigma Aldrich | 746398 | |
Sodium sulfate anhydrous | Sigma Aldrich | 239313 | |
Oxone | TCI Chemicals | O0310 | |
Methanol | TCI Chemicals | M0628 | |
Toluene | TCI Chemicals | T0260 | |
Chromium Trioxide | Sigma Aldrich | 236470 | |
Dichloromethane anhydrous | TCI Chemicals | D3478 | |
Hexane anhydrous | TCI Chemicals | H1197 |