3-ארוקסיל-N-הידרוxy-5-ניטרוניזים היו מסונתז על ידי ציקלותוספת של 4-nitronitroבנזן עם מסוף מבצואלאין בהליך תרמית צעד אחד. הכנת הניטרוגליצרין והאלאלאים דווחו כראוי ובהתאמה באמצעות הליכי חמצון על אנילין המקביל ועל האלנונול.
הצגנו הליך regioselective ואטום-חסכוני לסינתזה של שלושה שהוחלפו התחליפים על ידי הקטולים של ניטרואים עם הקטונים. התגובות נעשו השגת בעיות ללא זרז עם המוני מעולה. לא אותרו שרידים של מוצרים 2-aroylindole. עבודה עם 4-ניצני בנזין כחומר מתחיל, המוצרים 3-ארוקסיל-N-הידרורוקסי-5-ניטרולה מוצרים מתערובות התגובה היו מבודדים על ידי סינון ללא כל טכניקת טיהור נוספת. באופן שונה מ- N-הידרוxy-3-aryl שונים המתאימים כי, באופן ספונטני בפתרון, לתת מוצרי dehydrodimerization, N-הידרוxy-3-ארוקסיל indoles יציבים ולא תרכובות דימריזציה נצפו.
ארומטי C-ניטרוso תרכובות1 ו האלאלקין2 הם מגיב צדדי כי הם ברציפות ומשומשים עמוק למדו כחומרי התחלה להכנת תרכובות יקרות ערך. ניטרוסוארנס משחקים תפקיד הולך וגדל בסינתזה האורגנית. הם משמשים למטרות שונות רבות (למשל, הטרו diels-התגובה אלדר3,4, ניטרואז-aldol תגובה5,6, ניטרוסו-נה תגובה7, סינתזה של אזובמות8,9,10). לאחרונה הם אפילו שימשו כחומרי התחלה לממן תרכובות שונות של הטרוציטוציציציציתיים11,12,13. בעשורים האחרונים נחקרו בעלי מעלה בפני תפקידם כפיגומים מעניינים מאוד ושימושיים בהשגת נגזרים רבים בעלי ערך רב ומוצרים מתוצרת הטרולוציציקלית14,15,16,17,18. C-ניטרוניסוגטיקה ניתן לקבל תגובות חמצון של מתאים המתאימים ומסחרית זמין באמצעות סוכני חמצן שונים כמו אשלגן peroxymonosulfate (khso5· kso4· 0.5 k2כל כך4)19,Na 2WO4/H2o220, Mo (VI)-מכלולי/H2או 221,22,23, סלניום 24. אליוונס מוכנים בקלות על ידי חמצון של האלאלנות המתאימים באמצעות חמצון שונות (הקרו325 הידוע גם בשם ג’ונס ‘ מגיב או מגיב מתון כמו חלמנו226 ו-מרטין פרידינאן27). ניתן להשיג את האל, על ידי תגובה ישירה של ethynylmagnesium גנזיום ברומיד עם arylאלדאדס זמין מסחרית או הטרוסקסואלים28.
לפדול הוא כנראה התרכובת הטרוציקלית הנלמדת ביותר, ולנגזרים יש יישומים רחבים ושונים בתחומי מחקר רבים ושונים. שני כימאים מרפא ומדעני חומרים יצרו מוצרים רבים מבוססי אינדול אשר מכסים פונקציות שונות ופעילויות פוטנציאליות. תרכובות אינדול נחקרו על ידי קבוצות מחקר רבות, הן מוצרים המתרחשים באופן טבעי ונגזרות סינתטי המכיל את מסגרת אינדול הצג תכונות רלוונטיות ומוזר29,30,31,32. בין שפע של תרכובות אינדול, 3-aroylindoles יש תפקיד רלוונטי בין מולקולות הצגת פעילות ביולוגית (איור 1). מוצרי אינדול שונים שייכים למחלקות מגוונות של מועמדים פרמצבטיים להפוך תרופות הרומן הפוטנציאלי33. סינתטי ובאופן טבעי המתרחשים 3-aroylindoles ידועים לשחק תפקיד כמו אנטיבקטריאלי, antimitotic, כאבים, נגיפים, אנטי דלקתיות, antinociceptic, תרופות נגד סוכרת ו תרופות נגד סוכרת34,35. ההשערה “1-הידרוקסילה” הייתה פרובוקטיבית שהוצגה על ידי מישהו ועמיתים לעבודה כהנחה מעניינת ומעוררת כדי לתמוך בתפקיד הביולוגי של N-hydroxyindoles בביוסינתזה והפונקציונליזציה של אינדול אלקאלואידים36,37,38,39. הנחה זו הייתה מחוזק לאחרונה על ידי התבוננות בתרכובות האנטי-הידרוציקליות הרבות של הארגון ,המציגות פעילות ביולוגית רלוונטית ותפקיד מעניין למטרות רבות כפרו-סמים40. בשנים האחרונות, החיפוש אחר מרכיבים חדשניים התרופות התגלו כי שברים N-הידרוקסילדול שונים זוהו וגילו מוצרים טבעיים תרכובות אקטיביים (איור 2): סטפןB 41 ו Coproverdine42 ידועים בתור אלקלואידים antialoid, thiazomycins43 (A ו-D), notoamide G44 ו noקטאכנס45,46,47 (I, III, ו-IV) נחקרו עמוקות אנטיביוטיקה, Opacaline B48 הוא אלקלואיד טבעי מ ascidian פסבדו-יום ו בירבאומין a ו-B הם שני פיגמנטים מלוקוקופיריניוס בירבומיאני49. חדש ויעיל N-הידרוקסילדול מבוססי מעכבי של ldh-a (לקטט dehydrogenase-a) ואת יכולתם להפחית את הגלוקוז כדי המרה לקטט בתוך התא פותחו50,51,52,53,54,55,56. חוקרים אחרים חזרו על תרכובות האינדול, שלא הראו פעילות ביולוגית, הפכו למקצוענים שימושיים לאחר החדרת קבוצת N-הידרוxy57.
מוטיב של הדיון היה היציבות של N-hydroxyindoles וחלק מהתרכובות הללו העניקו בקלות תגובת dehydrodimerization שמובילה להיווצרות מחלקה של תרכובות הרומן, ששמם שונה כמו kabutanes58,59,60,61, על ידי היווצרות של בונד c-c חדש ושני אגרות חוב חדש. בשל חשיבותו של N-hydroxyindoles המחקר של גישות סינתטי שונים להכנת קל של תרכובות כאלה הופך נושא בסיסי. במחקר קודם על ידי כמה מאיתנו, מחזוריות מולקולרית מתוך התגובה מסוג Cadogan-Sundberg דווחה באמצעות הניטרונות וניטרוגליצרין כחומרי התחלת חומרים62. בעשורים האחרונים פיתחנו בנוסף ציקלותוספת הרומן בין ניטרו-ו ניטרונים עם האלגיים שונים בעיצוב הפנימי המולקולארי, n-hydroxy-ו- n-alkoxyindoles כמו מוצרים עיקריים (איור 3).
בתחילת, באמצעות ארומטי אליפטיות אלפאסטי63,64,65,66,67 התגובות בוצעו עודף גדול של אלאלקין (10 או 12-קיפול) ולפעמים תחת alkylative תנאים כדי למנוע את היווצרות של קאבאוטנס. 3-המוצר התחליפי הוחלף הושגו regioselectively בינוני כדי תשואות טובות. באמצעות אלקטרון האלדין המסכן, כמו 4-ethynylפיקנונגזרות כמו מצעים המיוחס היינו יכולים לבצע את התגובות עבור פרוטוקול זה סיר סינתטי באמצעות 1/1 ניטרוגליצרין soarene/אלקין טוחנת יחס68. עם הפרוטוקול הזה, מחלקה מעניינת של מעכבי קינאז כמו meridianins, אלקלואידים ימיים מבודדים aplidium meridianum69, היה מוכן להראות גישה שונה meridianins דרך הליך אינליטיזציה (איור 4)68. Meridianins הופקו בדרך כלל עד כה עם כלים סינתטיים החל להיות מגיב מראש. למיטב ידיעתנו, רק כמה מתודולוגיות דיווחו על סינתזה הכולל של meridianins או meridianin נגזרות דרך הליך אינליזציה68,70.
בפיתוח עדכני יותר על השימוש באלקטרון המסכן העני זה היה כדאי לבדוק את העובדים של מסופים האלגיים כמו מצעים עבור הליך האינליזציה וזה הוביל אותנו לחשוף טכניקה סינתטית מרווח לממן 3-ארוקסיל-N-הידרוקסילה מוצרים71,72. באופן אנלוגיים לתהליך למדו לקראת הכנת meridianins, שימוש בטרמינל arylאלקין ללא תרכובות 1/1 Ar-N = O/Ar-(C = O)-C ≡ CH היחס הטוחנת שימש (איור 5). בעבודה עם האלמנים כחומרי התחלה מועדפים, הסינתזה הכללית של האינדל בוצעה עם מגיב שונה לחקור סקר מצע רחב ולשנות את האופי של המשתנים הן על הניטרוגליצרין ועל הינשונים הארומטיים. קבוצות נסיגה אלקטרון בתרכובת C-ניטרוטיות הובילו אותנו להתבונן בשיפור הן בזמני התגובה והן בתשואות המוצרים. גישה סינתטית מעניינת שעושה בקלות זמינה ספרייה יציבה של תרכובות אלה יכול להיות שימושי מאוד, לאחר מחקר ראשוני, אנו אופטימיזציה הפרוטוקול הסינתטי שלנו באמצעות התגובה הסטואימטרית הזאת בין האלאלאים ו 4-nitronitrosobenzene להרשות לעצמם יציב 3-ארוקסיל-N-הידרוxy-5. ביסודו של דבר, גישה קלה זו ל- N-hydroxyindoles הובילה אותנו לראיות כמו התגובה ציקלותוספת בין ניטרוגליצרין soarene והאלקין הוא תהליך אטום מאוד כלכלי.
התגובה לסינתזה של האינדול בין הניטרואים והאלנטים מראה רב-תכליתיות גבוהה מאוד ויישום חזק ורחב. בדו ח הקודם, יכולנו להכליל את הפרוטוקול הסינתטי שלנו בעבודה עם מוצרים שונים של C-ניטרוגליצרין ומסופים שהוחלפו בטרמינל החדש והטרולאלאלילאלאלה72. הליך זה מראה סקר מצע עמוק וסובלנ?…
The authors have nothing to disclose.
ד ר Enrica אלברטי וד ר מרתה ברוקא מכירים את האוסף והרישום של ה-NMR ספקטרה. אנו מודים לד ר פרנצ’סקו טיביאטי וד ר גבריאלה Ieronimo לדיונים מועילים ולסיוע ניסיוני.
4-Nitroaniline | TCI Chemicals | N0119 | |
Acetone | TCI Chemicals | A0054 | |
1-Phenyl-2-propyne-1-ol | TCI Chemicals | P0220 | |
Celite 535 | Fluorochem | 44931 | |
Dichloromethane | TCI Chemicals | D3478 | |
Sodium hydrogen carbonate | Sigma Aldrich | S5761 | |
Sodium chloride | Sigma Aldrich | 746398 | |
Sodium sulfate anhydrous | Sigma Aldrich | 239313 | |
Oxone | TCI Chemicals | O0310 | |
Methanol | TCI Chemicals | M0628 | |
Toluene | TCI Chemicals | T0260 | |
Chromium Trioxide | Sigma Aldrich | 236470 | |
Dichloromethane anhydrous | TCI Chemicals | D3478 | |
Hexane anhydrous | TCI Chemicals | H1197 |