3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles syntetiserades genom cyklotillsats av 4-nitronitrosobensen med en konjugerad Terminal alkynone i ett steg termisk förfarande. Beredning av nitrosoarene och alkynoner rapporterades adekvat respektive genom oxidations procedurer på motsvarande anilin och på alkynol.
Vi införde en Regioselective och Atom-ekonomiska förfarande för syntesen av 3-substituerade indoler genom annullering av nitrosoarener med etynyl ketoner. Reaktionerna utfördes för att uppnå indoler utan katalysator och med utmärkt regioselektivitet. Inga spår av 2-aroylindole produkter upptäcktes. Arbeta med 4-nitronitrosobensen som utgångsmaterial, den 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindol produkter fälls ut från reaktionsblandningar och isolerades genom filtrering utan någon ytterligare reningsteknik. Annorlunda än motsvarande N-hydroxi-3-aryl indoler som spontant i lösning, ge dehydrodimerization produkter, N-hydroxy-3-aroyl indoler är stabila och inga Dimerization föreningar observerades.
Aromatiska C-nitroso föreningar1 och alkynones2 är mångsidiga reaktanter som kontinuerligt och djupt används och studeras som utgångsmaterial för beredning av hög värdefulla föreningar. Nitrosoarenerna spelar en ständigt växande roll i den organiska syntesen. De används för många olika ändamål (t. ex. hetero Diels-Al reaktion3,4, nitroso-aldol reaktion5,6, nitroso-ene reaktion7, syntes av azoföreningar8,9,10). Helt nyligen användes de till och med som utgångsmaterial för att ge olika heterocykliska föreningar11,12,13. Under de senaste decennierna, konjugerade ynones undersöktes för sin roll som mycket intressanta och användbara ställningar för att uppnå många värdefulla derivat och heterocykliska produkter14,15,16,17,18. C-nitrosoaromatik kan ges genom oxidation reaktioner av motsvarande och kommersiellt tillgängliga anilines med olika oxiderande ämnen som kalium peroximonosulfat (khso5· 0,5 khso4· 0.5 k2så4)19, na2wo4/h2o220, Mo (vi)-komplex/H2o221,22,23, selen derivat 24. alkynoner är lätt förberedda genom oxidation av motsvarande alkynols med hjälp av olika oxidanter (CRO325 även känd som Jones ‘ reagens eller milda reaktanter som MnO226 och dess-Martin periodinane27). Alkynols kan uppnås genom direkt reaktion av etynylmagnesiumbromid med kommersiellt tillgängliga arylaldehyder eller heteroarylaldehyder28.
Indol är förmodligen den mest studerade heterocykliska föreningen och indol derivat har breda och olika tillämpningar inom många olika forskningsområden. Både medicinska kemister och materialforskare producerade många indol-baserade produkter som täcker olika funktioner och potentiella aktiviteter. Indol föreningar har undersökts av många forskargrupper och både naturligt förekommande produkter och syntetiska derivat som innehåller indol ram Visa relevanta och märkliga egenskaper29,30,31,32. Bland de överflöd av indol föreningar, 3-aroylindoles har en relevant roll bland molekyler som visar biologisk verksamhet (figur 1). Olika indol produkter tillhör olika klasser av läkemedelskandidater att bli potentiella nya läkemedel33. Syntetiska och naturligt förekommande 3-aroylindoles är kända för att spela en roll som antibakteriella, antimitotiska, analgetiska, antiviral, antiinflammatoriska, antinociceptic, antidiabetika och mot cancer34,35. Den “1-hydroxyindol hypotes” var provokativt infördes av Somei och kollegor som en intressant och stimulerande antagande att stödja den biologiska rollen av N-hydroxyindoles i biosyntesen och funktionalisering av indol alkaloider36,37,38,39. Detta antagande förstärktes nyligen genom observation av många endogen N-hydroxy heterocykliska föreningar som visar relevanta biologiska aktiviteter och en intressant roll för många ändamål som Pro-Drugs40. Under de senaste åren, sökandet efter nya aktiva farmaceutiska ingredienser visade att olika N-hydroxyindole fragment upptäcktes och upptäcktes i naturliga produkter och bioaktiva föreningar (figur 2): stephacidin B41 och coproverdine42 kallas antitumöralkaloider, tiazomycins43 (a och D), notoamid G44 och nocathacins45,46,47 (I, III, och IV) är djupt studerade antibiotika, opacaline B48 är en naturlig alkaloid från du pseudodistoma opacum och birnbaumin a och B är två pigment från Leucocoprinus veckskivling49. Nya och effektiva N-hydroxyindol-baserade hämmare av LDH-a (laktatdehydrogenas-a) och deras förmåga att minska glukos till laktat omvandling inne i cellen utvecklades50,51,52,53,54,55,56. Andra forskare upprepade att indol föreningar, som inte visade biologisk aktivitet, blev användbara Pro-läkemedel efter införandet av en N-hydroxy grupp57.
Ett motiv av debatt var stabiliteten i N-hydroxyindoles och några av dessa föreningar gav lätt en dehydrodimerization reaktion som leder till bildandet av en klass av nya föreningar, därefter bytt namn som kabutanes58,59,60,61, genom bildandet av en ny c-c Bond och två nya c-O obligationer. På grund av vikten av stabila N-hydroxyindoles studiet av olika syntetiska metoder för enkel beredning av sådana föreningar blir ett grundläggande ämne. I en tidigare forskning av några av oss, en Intramolekylär cyklisering av en Cadogan-Sundberg-typ reaktion rapporterades med hjälp av nitrostyrener och nitrostilbene som utgångsmaterial62. Under de senaste decennierna har vi utvecklat en ny cykloaddition mellan Nitro-och nitrosoarener med olika för i ett intermolekylärt sätt som ger indoler, n-hydroxi-och n-alkoxyindoler som stora produkter (figur 3).
I början, med hjälp av aromatiska och alifatiska för63,64,65,66,67 reaktionerna utfördes i stort överskott av Alkynalkoholer (10 eller 12-faldigt) och ibland under alkylativa förhållanden för att undvika bildandet av kabutanes. 3-substituerade indol produkter uppnåddes regioselektivt i måttlig till god avkastning. Använda elektron fattig alkynes, som 4-etynylpyrimidin derivat som privilegierade substrat vi kunde utföra reaktionerna för detta en-Pot syntetiskt protokoll med hjälp av en 1/1 nitrosoarene/alkyne molar ratio68. Med detta protokoll, en intressant klass av kinashämmare som meridianiner, Marina alkaloider isolerade från Aplidium meridianum69, utarbetades visar en annan metod för meridianins genom en indolization förfarande (figur 4)68. Meridianins var allmänt producerade så långt med syntetmaterialbearbetar start från förformade indol reaktanter. Till det bästa av vår kunskap, endast ett par metoder rapporterade den totala syntesen av meridianins eller meridianin derivat genom en indolization förfarande68,70.
I en nyare utveckling på användningen av elektron fattiga för det var värt att testa anställa av Terminal alkynones som substrat för indolization förfarandet och detta ledde oss att avslöja en intermolekylär syntetisk teknik för att ge 3-aroyl-N-hydroxyindole produkter71,72. Analogt till den process som studerats för beredning av meridianiner, med hjälp av Terminal arylalkynone föreningar 1/1 ar-N = O/ar-(C = O)-C ≡ CH molar förhållandet användes (figur 5). Arbeta med alkynones som privilegierade utgångsmaterial, den allmänna indol syntes utfördes med olika reaktanter utforska en bred substrat undersökning och ändra karaktären av substituenterna både på nitrosoarener och på den aromatiska ynones. Elektron-återkalla grupper på C-nitrosaromatic förening ledde oss att observera en förbättring både i reaktionstider och i produkter ger. En intressant syntetisk metod som gör lättillgänglig ett stabilt bibliotek av dessa föreningar kan vara mycket användbart och efter en preliminär studie, vi optimerat vårt syntetiska protokoll med hjälp av denna stökiometriska reaktion mellan alkynones och 4-nitronitrosobensen att ge stabila 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. I grund och botten, denna lätt tillgång till N-hydroxyindoles ledde oss till bevis som cykloaddition reaktionen mellan nitrosoarene och alkynone är en mycket Atom-ekonomisk process.
Reaktionen på indol-syntesen mellan nitrosoarener och alkynoner visar en mycket hög mångsidighet och en stark och bred tillämpning. I en tidigare rapport, kunde vi generalisera vårt syntetiska protokoll som arbetar med olika C-nitrosoaromater och substituerade Terminal arylalkynones eller heteroarylalkyones72. Förfarandet visar en djup substrat undersökning och en hög funktionell grupp tolerans och både elektron-återkalla grupper och elektron-givare grupper var närvarande både…
The authors have nothing to disclose.
Dr. Enrica Alberti och Dr Marta Brucka erkänns för insamling och registrering av NMR Spectra. Vi tackar Dr Francesco Tibiletti och Dr. Gabriella Ieronimo för hjälpsamma diskussioner och experimentell hjälp.
4-Nitroaniline | TCI Chemicals | N0119 | |
Acetone | TCI Chemicals | A0054 | |
1-Phenyl-2-propyne-1-ol | TCI Chemicals | P0220 | |
Celite 535 | Fluorochem | 44931 | |
Dichloromethane | TCI Chemicals | D3478 | |
Sodium hydrogen carbonate | Sigma Aldrich | S5761 | |
Sodium chloride | Sigma Aldrich | 746398 | |
Sodium sulfate anhydrous | Sigma Aldrich | 239313 | |
Oxone | TCI Chemicals | O0310 | |
Methanol | TCI Chemicals | M0628 | |
Toluene | TCI Chemicals | T0260 | |
Chromium Trioxide | Sigma Aldrich | 236470 | |
Dichloromethane anhydrous | TCI Chemicals | D3478 | |
Hexane anhydrous | TCI Chemicals | H1197 |