Summary
Dieses Protokoll beschreibt die Verwendung einer sehr schmackhaften Cafeteria-Diät im westlichen Stil, um Überernährung und Adipositas bei Nagetieren zu modellieren. Hier bieten wir einen detaillierten Überblick über die Lebensmittelauswahl, -zubereitung und -messung und erläutern methodische Faktoren, die zur Erzeugung eines robusten und reproduzierbaren Phänotyps beitragen.
Abstract
Adipositas nimmt in Industrie- und Entwicklungsländern rapide zu und ist dafür bekannt, viele Krankheiten auszulösen oder zu verschlimmern. Die gesundheitliche Belastung durch Adipositas und ihre komorbiden Bedingungen unterstreichen die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses ihrer Pathogenese, doch ethische Zwänge schränken Studien am Menschen ein. Dazu sind äußerlich gültige Modelle von Adipositas bei Labortieren für das Verständnis von Übergewicht und Adipositas unerlässlich. Während viele Arten verwendet wurden, um die Palette der Veränderungen zu modellieren, die Adipositas beim Menschen begleiten, werden Nagetiere am häufigsten verwendet. Unser Labor hat eine Cafeteria-Diät im westlichen Stil entwickelt, die konsequent zu einer erheblichen Gewichtszunahme und Markern von Stoffwechselerkrankungen bei Nagetieren führt. Die Ernährung setzt Nagetiere einer Vielzahl von sehr schmackhaften Lebensmitteln aus, um Hyperphagie zu induzieren und die moderne westliche Lebensmittelumgebung zu modellieren. Diese Diät induziert schnell Gewichtszunahme und Körperfettansammlung bei Ratten, was die Untersuchung der Auswirkungen von Überernährung und Fettleibigkeit ermöglicht. Während die Cafeteria-Diät möglicherweise nicht die gleiche Kontrolle über Makronährstoff- und Mikronährstoffprofil bietet wie gereinigte fettreiche oder fettreiche, zuckerreiche Diäten, induziert die Cafeteria-Diät in der Regel einen schwereren metabolischen Phänotyp als die, die bei gereinigten Und entspricht eher Stoffwechselstörungen, die in der übergewichtigen und fettleibigen Menschlichen Bevölkerung beobachtet werden.
Introduction
Adipositas und die damit verbundenen Komorbiditäten leisten einen enormen Beitrag zur globalen Gesundheitsbelastung1 und machen 7 % der Krankheitslast in Australien2aus. Ein führender Risikofaktor für Fettleibigkeit ist der Verzehr von ungesunden Diäten, die reich an gesättigten Fettsäuren und raffinierten Kohlenhydraten sind, und wenig Ballaststoffe und Mikronährstoffe3. Um Ziele für therapeutische Interventionen bei Adipositas zu identifizieren, sind Modelle erforderlich, die die Auswirkungen auf mehrere biochemische und physiologische Systeme systematisch bewerten können. Unser Verständnis der Ätiologie von Adipositas wurde durch die Arbeit mit Nagetiermodellen wesentlich weiterentwickelt, wo Verhaltens-, Stoffwechsel- und molekulare Effekte im Laufe der Zeit unter kontrollierten Bedingungen untersucht werden können, unter denen Umweltfaktoren leicht Manipuliert.
Das Cafeteria-Diätmodell (CAF) der ernährungsbedingten Fettleibigkeit besteht darin, die Standard-Chow-Diät von Nagetieren mit einer Vielzahl von schmackhaften Lebensmitteln zu ergänzen, die entweder in gesättigten Fettsäuren, raffinierten Kohlenhydraten oder beidem enthalten sind. Beispiele für diese Lebensmittel sind Kuchen, süße Kekse und fettreiche herzhafte Snacks (wie verarbeitetes Fleisch, Käse und Chips). Es fördert zuverlässig Hyperphagie und schnelle Gewichtszunahme bei Nagetieren. Die Hauptmerkmale des Modells sind die Bereitstellung einer Vielzahl von sehr schmackhaften Lebensmitteln, die entwickelt wurden, um die moderne Lebensmittelumgebung zu simulieren. Der Zugang zur Sorte erhöht die Nahrungsaufnahme bei Ratten über die kurzfristige4 und beim Menschen5 auch wenn die Lebensmittel für die Schmackhaftigkeit abgestimmt sind und variieren nur in Geschmack und olfaktorische Hinweise4,6. Eine Studie zeigte jedoch, dass die Bereitstellung von energie- und makronährstofftraddierten gereinigten Diäten, die in Geschmack und Textur variierten, keinen Einfluss auf die langfristige Gewichtszunahme des Körpers bei Ratten7hatte, was darauf hindeutet, dass die Nährstoffzusammensetzung und die ausgeprägte postorale Wirkung verschiedene Lebensmittel können auch zu überessen beitragen. Die Exposition gegenüber mehreren Geschmäckern und Texturen überwindet die sensorische Sättigung, die den Rückgang des Wunsches beschreibt, ein kürzlich gegessenes Essen im Vergleich zu einer Alternative zu essen5. In vielen Kohorten in unserem Labor haben wir ebenfalls beobachtet, dass die Verwendung von sehr schmackhaften Lebensmitteln das Überessen weiter verstärkt.
Diese CAF-Diät wird seit über 40 Jahren verwendet, da Sclafani8 berichtete, dass weibliche Ratten einer Auswahl von "Supermarkt-Lebensmitteln" (Marshmallows, Schokolade, Erdnussbutter, Kekse, Salami und Käse darunter) eine beschleunigte Gewichtszunahme ausgesetzt waren. in Bezug auf Steuerelemente. Diese und andere frühe Studien stellten fest, dass CAF-ähnliche Diäten schien Gewichtszunahme effektiver zu beschleunigen als reine fettreiche oder kohlenhydratreiche Diäten 8,9. Die Arbeiten in den 1980er Jahren charakterisierten die Makronährstoffprofile10 und die Essensmuster11 der Ratten, die mit CAF-Diäten gefüttert wurden, und zeigten tiefgreifende Veränderungen der Fettmasse und des Insulinspiegels9,10 und Thermogenese12. Unsere Gruppe verwendet die CAF-Diät, um Adipositas seit über zwei Jahrzehnten13,14 zu modellieren und während dieser Zeit haben wir mehrere Varianten der Ernährung verwendet. Ratten werden mit mindestens zwei süßen und zwei herzhaften Lebensmitteln pro Tag präsentiert, zusätzlich zu regelmäßigen Chow und Wasser. In den letzten Jahren haben wir begonnen, feste CAF-Lebensmittel mit 10% Saccharoselösung zu ergänzen. Die Fähigkeit, die CAF-Diät an verschiedene experimentelle Designs anzupassen, ist eine Stärke des Modells.
CAF-Diäten fördern sofortige Hyperphagie (d.h. innerhalb der ersten 24 h) und stetige Zuwächse an Körpergewicht und Fettmasse. Eine Folge der Sortenmaximierung ist jedoch, dass die Zufuhr von Makronährstoffen und Mikronährstoffen nicht kontrolliert wird, ein Punkt, der als unüberwindlicher Fehler betrachtet wird15. Studien über ernährungsbedingte Fettleibigkeit verwenden häufiger gereinigte fettreiche (HF) oder kombinierte fettreiche, zuckerreiche (HFHS) Diäten, die eine präzise Kontrolle des Nährstoffgehalts bieten und weniger arbeitsintensiv sind als das CAF-Modell, das eine tägliche Überwachung und sorgfältige Planung und Ausführung des Zeitplans. Die translationale Relevanz kommerziell erhältlicher gereinigter HF-Diäten ist ein Thema der laufenden Debatte, da ihr Fettsäureprofil und ihre Anteile an Fett und Saccharose möglicherweise nicht mit der aufnahme durch die menschliche Ernährung übereinstimmen16. Während CAF-Diät bietet nicht das gleiche Maß an Kontrolle über die Nährstoffzusammensetzung wie gereinigte Diäten, es zielt darauf ab, die Schmackhaftigkeit und Vielfalt zu modellieren, die Lebensmitteloptionen in den meisten modernen Gesellschaften charakterisiert.
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Protocol
Das hier beschriebene Protokoll wurde für den Einsatz bei Ratten optimiert. Während wir die CAF-Diät erfolgreich bei Mäusen17,18verwendet haben, kann Softfood-Schleifen weitere Fehler zur Reduzierung der Zuverlässigkeit von Nahrungsaufnahmemaßnahmen führen19. Dieses Protokoll wurde von der Animal Care and Ethics Committee an der University of New South Wales genehmigt und entspricht den australischen Richtlinien für die Verwendung und Pflege von Tieren zu wissenschaftlichen Zwecken (8. Ausgabe), die von der Australian National Health und Medical Research Council.
HINWEIS: In unseren Kurzzeitstudien wurden nur sehr wenige Nebenwirkungen beobachtet (d. h. <10 Wochen ad libitum CAF Access); es gibt keine Hinweise auf Veränderungen des allgemeinen Wohlbefindens, Aktivität, Geselligkeit oder Angst-ähnliche Verhalten bei Ratten auf CAF-Diät20. Nach längeren Intervallen (>16 Wochen) wurden bei CAF-gefütterten Ratten sehr gelegentliche kardiovaskuläre Vorfälle beobachtet.
1. Tierakklimatisierung und -unterbringung
- Akklimatisieren Sie Ratten für 5-7 Tage nach der Ankunft mit freiem Zugang zur Kontrolle von Ernährung und Wasser. Behandeln Sie Ratten täglich ab 24 h nach der Ankunft; CAF-Diät beinhaltet tägliche Interaktion mit dem Käfig, so dass regelmäßige Handhabung wichtig ist.
- Stellen Sie sicher, dass alle Käfige an die Umwelt anreichern. Ein Standardkäfig enthält eine rote Polymethylmethacrylat-Box, Nistmaterial und einen hölzernen Kaustab, was wichtig ist, da die weichen Lebensmittel, die in der CAF-Diät bereitgestellt werden, dazu führen können, dass Ratten Eine Maloklusion entwickeln, ohne Zugang zu härteren Gegenständen zu kauen.
- Bevor Sie mit der CAF-Diät beginnen, weisen Sie KÄFIGe CAF- oder Chow-Gruppen zu und stellen Sie sicher, dass diese für das Beginnen des Körpergewichts übereinstimmen, indem Sie den Mittelwert und den Bereich der Körpergewichte zwischen Gruppen vergleichen und bei Bedarf neu zuordnen. Da die Lichtbelichtung zirkadiane Rhythmen, Nahrungsaufnahme und Aktivität beeinflussen kann, stellen Sie sicher, dass CAF- und Chow-Käfige gleichmäßig im Kolonieraum verteilt sind.
HINWEIS: Nagetiere bilden soziale Hierarchien, wenn sie gruppenuntergebracht sind (vor allem Männer). Die Auswirkungen von sozialem Stress werden teilweise kontrolliert, indem sichergestellt wird, dass Ratten mit anderen mit einem ähnlichen Körpergewicht untergebracht werden (um Mobbing innerhalb eines Käfigs zu reduzieren). Darüber hinaus sollte die Cafeteria-Diät gleichmäßig um den Käfig verteilt werden, damit alle Ratten Zugang zur Ernährung haben.
2. Diätauswahl und Einrichtung
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Planung
- Stellen Sie sicher, dass regelmäßige schow und Wasser sind immer verfügbar und werden mit einem Minimum von zwei süßen und zwei herzhaften Artikel pro Tag ergänzt (ein Beispiel für einen wöchentlichen Zeitplan ist in Tabelle 1dargestellt ; Lebensmitteloptionen für 3 Tage in Abbildung 1gezeigt ). Optionale Extras sind fettreiche, zuckerreiche Chow- und 10%ige Saccharoselösung.
- Wählen Sie Lebensmittel innerhalb jeder Kategorie, die in Makronährstoff-Anteilen ähnlich sind: alle süßen Produkte sind relativ kohlenhydratreicher als Fett und alle herzhaften Produkte sind fettreicher als Kohlenhydrate. Ziel ist es, in jedem täglichen Satz von CAF-Lebensmitteln ähnliche Anteile an Fett, Kohlenhydraten, Zucker und Eiweiß bereitzustellen.
- Überwachen Sie den Verbrauch während des gesamten Experiments regelmäßig, damit das Menü bei Bedarf angepasst werden kann, um die Hyperphagie aufrechtzuerhalten. Tabelle 2 enthält Energiedichte und Makronährstoffinformationen für mehrere Lebensmittel und schlägt Startmengen für 200 g männliche Sprague Dawley Ratten vor.
- Vermeiden Sie die Fütterung einzelner Lebensmittel an aufeinanderfolgenden Tagen oder zu oft in einer Woche, da dies die Aufnahme dieser Nahrung verringern kann. Wenn dies geschieht, lassen Sie das Essen aus dem Zeitplan für ein paar Tage vor der Wiedereingliederung.
HINWEIS: Ratten können Neophobie zeigen und die meisten neuen Lebensmittel erfordern wiederholte Expositionen, um festzustellen, ob sie konsumiert werden. Ratten bevorzugen in der Regel keine Lebensmittel, die Hefe (Brote, Pizza, etc.) oder solche mit Zitrus- oder Kaffeearomen enthalten.
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Nasse Lebensmittel
- Erwägen Sie, Lebensmittel mit höherem Feuchtigkeitsgehalt in einem Behälter wie einer Thunfischdose zu präsentieren, um eine Verschmutzung der Bettwäsche zu vermeiden. Wenn dies geschieht, sollten auch leere Behälter zur Verfügung gestellt werden, um Käfige zu kontrollieren.
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Diät-Sourcing
- Stellen Sie sicher, dass CAF-Lebensmittel Grundnahrungsmittel sind oder ausreichend für das gesamte Experiment erhalten, damit Lebensmittel konsistent bleiben und nicht ersetzt werden müssen.
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Diät-Lagerung
- Lebensmittel wie auf der Verpackung oder bei -20 °C aufbewahren und in der Nacht vor gebrauchen auftauen. Trockengut (Kekse) in einem luftdichten Behälter aufbewahren.
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Saccharoselösung (optional)
- Vorbereiten Sie Saccharoselösung, in der Regel 10% (w/v) in loser Schüttung (2–5 L) und lagern Sie bei 4 °C, wenn sie nicht verwendet wird.
- Ersetzen Sie Saccharoseflaschen wöchentlich (mindestens), um bakterielles oder Pilzwachstum zu verhindern. Prüfen Sie täglich Flaschen und ersetzen Sie, wenn Anzeichen von Wachstum beobachtet werden.
HINWEIS: Saccharose wird zusätzlich zu Wasser zur Verfügung gestellt, das immer zur Verfügung steht.
3. Cafeteria Diät Vorbereitung
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abtauen
- Nehmen Sie vor der Anwendung angemessene Mengen CAF-Lebensmittel zum Tauen von 24 h heraus. Lebensmittel können mit einer Mikrowelle aufgetaut werden, sollten aber nicht während des Heißens präsentiert werden.
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Tägliche Auffüllung der CAF-Diät
- Der tägliche Wechsel von CAF-Diätnahrung sorgt dafür, dass die Vielfalt maximiert und die Verschmutzung der Käfige minimiert wird. Da Ratten den größten Teil ihrer täglichen Aufnahme im ersten Teil des dunklen Zyklus essen, planen Sie CAF-Lebensmittelnachschub in der Nähe des Beginns des dunklen Zeitplans, so dass die Nahrung zu diesem Zeitpunkt frisch ist. CAF-Diät an einem Tag auffüllen, an dem die Nahrungsaufnahme nicht gemessen wird.
- Füttern Sie die Chow-Gruppen so, dass sichergestellt wird, dass diese Gruppe eine ähnliche tägliche Erfahrung hat, wie folgt.
- Drehen Sie die Wasserflaschen um (spuckt nach oben), legen Sie den Käfig auf den Arbeitsbereich und entfernen Sie den Deckel.
- Stören Sie die Bettwäsche für ca. 20 s leicht, um den Prozess des Sammelns von Lebensmitteln aus der Bettwäsche von CAF Käfigen zu simulieren.
- Legen Sie eine kleine Handvoll Chow-Pellets aus dem Futtertrichter in die Bettwäsche, um die Exposition gegenüber Lebensmitteln auf der Käfigbettwäsche gleichzusetzen.
- Geben Sie den Käfigdeckel zurück und kehren Sie in das Rack zurück, wo Sie Wasserflaschen nur ersetzen, wenn der Käfig abgelegt ist, um Verschüttungen zu minimieren.
- Fütterung der Cafeteria-Gruppen
- Bereiten Sie CAF-Diätelemente in einen beschrifteten Behälter für jeden Käfig vor.
- Drehen Sie die Wasserflaschen um (spuckt nach oben), legen Sie den Käfig auf den Arbeitsbereich und entfernen Sie den Deckel.
- Entfernen Sie so viel wie möglich von der alten Cafeteria-Diät aus dem Bettzeug.
- Frische Cafeteria-Diät in den Käfig geben.
- Schließen Sie den Käfig und kehren Sie zum Rack zurück.
- Ersetzen Sie die Wasser- und Saccharoseflaschen.
HINWEIS: Um zu vermeiden, dass Chow-Ratten der CAF-Diät aussetzen, sollten Sie Chow-Käfige vor CAF-Käfigen füttern oder umgekehrt. Handschuhe sollten zwischen ratten aus verschiedenen Diätgruppen gewechselt werden.
- Nach Bedarf Kauder-, Wasser- und Saccharoseflaschen aufladen. Dies nach anderen Verfahren zu tun, ist effizienter, da Boxen nach dem Auffüllen von Nahrung und Wasser schwerer sind.
HINWEIS: CAF-Boxen Boden schneller und müssen häufiger geändert werden, um Stress durch die Exposition gegenüber nassen Einstreu sowie starke Gerüche zu vermeiden. Überprüfen Sie die Bettwäsche täglich und wechseln Sie sie entsprechend.
4. Nahrungsaufnahme über 24 H
HINWEIS: Lebensmittelaufnahmemessungen werden über einen diskreten Zeitraum von 24 h mehrmals pro Woche durchgeführt.
- Bei Beginn der CAF-Diät, messen Sie das Körpergewicht und 24 h Nahrungsaufnahme mindestens zweimal pro Woche, um die Wirksamkeit der Ernährung zu überwachen. Beginnen Sie die Messung der Nahrungsaufnahme in der Nähe des Beginns der dunklen Phase. Ziel ist es, die gleiche Reihe von CAF-Lebensmitteln an Dentagen zur Messung der Nahrungsaufnahme zu präsentieren, da die Gleichsetzung von Geschmacks- und Energiedichten eine genaue Überwachung von Veränderungen im Laufe der Zeit ermöglicht.
HINWEIS: Dies ist möglicherweise nicht möglich für Studien, die >2 Messungen der Nahrungsaufnahme pro Woche erfordern, da übermäßige Expositiongegenübers bei denselben Lebensmitteln Hyperphagie im Laufe der Zeit reduzieren können. -
CAF- und Kontrollmaßnahmen zur Diätaufnahme
- Bereiten Sie die CAF-Diät vor und legen Sie sie für jeden Käfig in einen beschrifteten Behälter, wiegen und erfassen Sie jede Komponente. Abbildung 1 zeigt einen abgeschlossenen Satz von CAF-Lebensmitteln. Tabelle 3 besteht aus einem Beispiel für die Überwachung der Lebensmittelaufnahme.
- Nachfüllen von Wasser-, Saccharose- und Chow-Spiegeln nach Bedarf.
-
Für Chow (Kontroll-)Käfige
- Wasserflaschen umdrehen (aussprudeln), den Käfig auf den Arbeitsplatz legen und den Deckel entfernen.
- Wiegen Sie die Ratten und übertragen Sie sie dann in einen Käfig mit frischer Bettwäsche, zusammen mit Umweltanreicherung.
- Rekordgewicht von Wasserflaschen und Chow.
- Ersetzen Sie den Käfigdeckel, geben Sie den Käfig an den Rack zurück und drehen Sie dann die Wasserflaschen um. Kleine Schilder mit der Aufschrift "FOOD INTAKE" können in den Käfig eingebaut werden, um die Teilnehmer und Forscher davon zu benachrichtigen, Flaschen und Chow nicht zu berühren.
-
Für die CAF-Käfige:
- Führen Sie die gleichen Schritte wie in Schritt 4.3 aus. Streuen Sie zusätzlich den vorgewogenen Behälter mit CAF-Lebensmitteln um den Käfig herum mit frischer Bettwäsche, bevor Ratten übertragen werden.
- Lassen Sie Ratten für eine 24-Stunden-Periode mit minimaler Störung. Zeichnen Sie alle unerwarteten Störungen auf (z. B. Ankunft neuer Ratten im Kolonieraum oder Änderungen des Umgebungslärms).
-
Finish Lebensmittelaufnahme Messung
- Rekordgewicht von Wasserflaschen und Chow für die Chow Käfige, sorgfältig die Bettwäsche für Stücke von Chow suchen. Entfernen Sie das "Nahrungsaufnahme"-Zeichen aus den Käfigen, sobald es fertig ist.
- Bereiten Sie frische CAF-Diät für CAF-Käfige vor.
- Für jeden CAF-Käfig
- Rekordgewicht von Wasser, Chow und Saccharose.
- Entfernen Sie den Käfigdeckel und die Umweltanreicherung.
- Entfernen Sie sorgfältig CAF-Fragmente aus der Bettwäsche und legen Sie sie in separate Behälter. Entfernen Sie zuerst die größten Teile und durchsieben Sie dann systematisch alle Käfigbetten von einem Ende zum anderen mit sanften Kehrbewegungen.
HINWEIS: Wenden Sie beim Sammeln von Lebensmitteln die gleiche Sorgfalt auf jeden Käfig an. Zeichnen Sie auf, wo ein Käfig besonders chaotisch war – in einigen Fällen mahlen Ratten Kuchen und/oder Kekse zu einem feinen Pulver, das schwer zu sammeln ist. Dadurch können Lebensmittelzufuhrmaßnahmen künstlich aufgeblasen werden. - Verteilen Sie die neue CAF-Diät um den Käfig, geben Sie die Umweltanreicherung zurück, schließen Sie den Käfigdeckel und geben Sie ihn in das Rack zurück, wodurch das "Nahrungsaufnahme"-Zeichen entfernt wird.
- Rekordgewicht jedes CAF-Lebensmittels auf 0,1 g. Subtrahieren Sie die verbleibende Nahrung vom ursprünglichen Nahrungsgewicht, um die gesamtpropuschen Nahrung pro Käfig zu erhalten, und dividieren Sie dann durch die Anzahl der Ratten in jeder Schachtel (wobei die gleiche Aufnahme vorausgesetzt wird).
- Multiplizieren Sie die verbrauchte Menge (g/Ratte) mit der Energiedichte (kJ/g) jedes vom Hersteller bereitgestellten Lebensmittels.
HINWEIS: Zur Berechnung der Makronährstoffaufnahme verwenden wir eine Energiedichte von 16,7 kJ/g für Kohlenhydrate und Proteine und 37 kJ/g für Fett.
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Representative Results
Wie in Abbildung 2Adargestellt, führt die CAF-Diätzufuhr zu einer 2,5-fachen Erhöhung der Energieaufnahme im Vergleich zu Chow-Kontrollen, basierend auf Daten von drei Kohorten männlicher Sprague Dawley-Ratten, die über 6 Wochen konsistent sind. Andere Studien haben bestätigt, dass dieses Ausmaß der Hyperphagie über 1021 und 1622 Wochen Experimente aufrechterhalten wird. Die Gewichtskurve (Abbildung 2B) zeigt, dass die CAF-Diätfütterung zu einem Unterschied von 20 % im mittleren Körpergewicht im Vergleich zur Kontrolle nach 3–4 Wochen Diät führt, vergleichbar mit der Gewichtszunahme des Körpers, die mit dem Beginn von Fettleibigkeit beim Menschen übereinstimmt. Nach 6 Wochen beträgt der mittlere Unterschied in der Körpergewichtszunahme zwischen CAF und Kontrollgruppen 67% (Abbildung 2C) und die Von EchoMRI ermittelte Fettleibigkeit ist ungefähr verdoppelt (Abbildung 2D). Cafeteria-gefütterte Ratten essen in der Regel 5–10% ihrer täglichen Energie als Chow (ca. 5 g/Ratte/Tag).
Makronährstoffaufnahmeprofile können anhand von Nährwertangaben der Produkthersteller an Lebensmittelaufnahmemesstagen berechnet werden. Wir beobachten konsistente Zufuhren von Makronährstoffen über Geschlechter und Altersgruppen hinweg, wobei CAF-gefütterte Ratten etwa 8 % der Energie als Protein, 34 % als Fett und 58 % als Kohlenhydrate verbrauchen. Unser Wartungs-Chow liefert 22% Protein, 13% Fett und 65% Kohlenhydrate. Im Vergleich zu Schätzungen des Makronährstoffverbrauchs in menschlichen Populationen (18,3% Protein, 44,9% Kohlenhydrate und 30,9% Fett in Australien23; 15,7% Protein, 48,7% Kohlenhydrate und 33,7% Fett in den Vereinigten Staaten von Amerika24), unsere CAF-gefütterten Ratten einen geringeren Anteil an Energie als Protein, einen höheren Anteil als Kohlenhydrate und einen vergleichbaren Anteil aus Fett. Bei der absoluten Aufnahme überessen CAF-gefütterte Ratten jedoch alle drei Makronährstoffe im Verhältnis zu den Kontrollen(Abbildung 3A–C für Männer, Abbildung 3D–F für Frauen), was darauf hindeutet, dass sie keinen Proteinmangel aufweisen. Vielmehr resultiert die Makronährstoffzusammensetzung aus der dramatischen Hyperphagie, die vor allem durch übermäßige Kohlenhydrat- und Fettaufnahme angetrieben wird, die normalerweise nicht bei menschlichen Probanden beobachtet wird, die dazu neigen, übergewichtig zu werden und allmählich erkranken.
Eine kürzlich durchgeführte Studie legt nahe, dass weibliche Ratten besonders anfällig für die obesogene Wirkung der CAF-Diät sein können. Die Energieaufnahme war bei CAF-gefütterten Frauen im Vergleich zu Kontrollen 3,8-mal höher als bei Kontrollen, die über 6 Wochen anhielten(Abbildung 4A). Nach nur 2 Wochen CAF-Exposition wurde ein Gewichtsunterschied von 20 % zwischen den Gruppen beobachtet (Abbildung 4B). Nach 6 Wochen Der Exposition in der Ernährung war die Gewichtszunahme bei CAF-Ratten 12-mal größer (Abbildung 4C) und die Fettmasse wurde verdoppelt (Abbildung 4D) im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Der Vorschlag einer größeren Anfälligkeit für ernährungsbedingte Gewichtszunahme bei Frauen wird durch eine frühere Studie von Sclafani und Gorman unterstützt, die zeigte, dass eine Cafeteria-Diät eine signifikant größere Gewichtszunahme bei Frauen induzierte als bei Männern25.
Die Bereitstellung von zu wenig von jedem CAF-Lebensmittel kann Messungen der Energieaufnahme künstlich einschränken. Dies lässt sich am einfachsten angehen, indem überprüft wird, ob in den CAF-Käfigen 24 h nach der Fütterung (wenn das Futter erfrischt wird) etwas Nahrung übrig bleibt. Abbildung 5 zeigt, wie die Verwendung mehrerer Lebensmittelsets für die Nahrungsaufnahme trotz vergleichbarer Gesamtenergieaufnahme zu erheblichen Verschiebungen der Makronährstoffaufnahme führen kann. In diesem Fall war die Variabilität in erster Linie auf das Gleichgewicht von Fett und Kohlenhydraten vor dem Hintergrund einer konstanten Proteinzufuhr zurückzuführen. Analysen der verwendeten Lebensmittelmengen zeigten, dass eine hohe Kohlenhydratzufuhr beobachtet wurde, wenn ein hochbevorzugter Kuchen zur Verfügung gestellt wurde; höhere Fettaufnahme wurde beobachtet, wenn dieser Kuchen fehlte.
Abbildung 1: Beispiel für die Cafeteria-Diät über drei Tage. CAF-Diät sollte jeden Tag aus abwechslungsreicher Nahrung bestehen, um eine anhaltende Hyperphagie auszulösen. Die Zubereitung von CAF-Lebensmitteln kann gestrafft werden, indem die Lebensmittel jedes Käfigs in einen bestimmten Behälter gestellt werden. Dies ermöglicht eine einfache, rechtzeitige Lieferung in jeden Käfig. Tag 1 = Hühnernuggets, Hundefutter mit Rindfleischgeschmack, Schokoladencremekekse, Marmeladenbrötchen, fettreiche gereinigte Ernährung. Tag 2 = Fleischkuchen, Hühnernuggets, Scotch Finger Kekse, Karamell Schlamm Kuchen. Tag 3 = Dim Sum, Hühnerfleisch Hundefutter, Puddingcreme Kekse, Heidelbeerkäsekuchen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Vertreter führt zu mehreren männlichen Kohorten. CAF-Diät produziert eine konsequente Erhöhung der Energieaufnahme (A), und Körpergewicht (B) über 6 Wochen bei männlichen erwachsenen Ratten. Dies wird von signifikanten Erhöhungen der Körpergewichtszunahme (C) und Fettmasse (D) bei der Bewertung durch EchoMRI bei 4 Wochen Diät begleitet. Die Daten werden als Mittelwert dargestellt: SEM; n = 48 für Einzeldaten; n = 12 für Energieaufnahmedaten (Käfig als Analyseeinheit). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3: Makronährstoffaufnahme in mehreren männlichen Kohorten. CAF-Diät-Exposition erhöht die Gesamtaufnahme von Kohlenhydraten (A), Fett (B) und Protein (C) für männliche Ratten. Diese Zunahmen sind bei weiblichen Ratten bei kohlenhydrat- (D),Fett (E) und Protein -F- zu den Zufuhren vergleichbar. Die Daten werden als Mittelwert dargestellt: SEM; n = 12 oder n = 4 Käfige (Männlich bzw. Weibchen) gemittelt über 6 Wochen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 4: Vertreter führt zu einer weiblichen Kohorte. Cafeteria-Diät produziert eine konsequente Erhöhung der Energieaufnahme (A) und Körpergewicht (B) über 6 Wochen bei weiblichen erwachsenen Ratten. Nach 6 Wochen Diät wird auch ein erheblicher Unterschied in der Körpergewichtszunahme (C) und Fettmasse (D) beobachtet. Die Daten werden als Mittelwert dargestellt: SEM; n = 12 für Einzelne Daten; n = 4 für Energieaufnahmedaten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 5: Makronährstoffaufnahme im Laufe der Zeit. Die Verwendung mehrerer Lebensmittelsets zur Beurteilung der Nahrungsaufnahme kann zu Unterschieden in der Makronährstoffaufnahme im Laufe der Zeit führen, da unterschiede in den individuellen Präferenzen in einer Kohorte männlicher Ratten auftreten. Die Daten werden als Mittelwert dargestellt: SEM; n = 4 Käfige. Beachten Sie, dass die Gesamtzufuhr von Makronährstoffen mit dem normalerweise beobachteten Muster übereinstimmt; CAF-gefütterte Ratten verbrauchten 60% Energie als Kohlenhydrate, 33% Fett und 8% Protein, als Energie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
| Montag | Dienstag | Mittwoch | Donnerstag | Freitag | Samstag | Sonntag | |
| TÄGLICHE LEBENSMITTEL | Gesundes Chow und Trinkwasser | ||||||
| kuchen | pro | D | B | pro | c | B | E |
| PROTEIN 1 | pro | c | D | pro | c | D | pro |
| PROTEIN 2 | B | B | pro | B | B | pro | c |
| keks | B | pro | c | B | D | c | pro |
| OPTIONALE ZUSÄTZLICHE TÄGLICHE LEBENSMITTEL | HFHS Chow, 10% Saccharoselösung | ||||||
Tabelle 1: Beispiel wöchentlicher Ernährungsplan für die Cafeteria-Diät. Die CAF-Diät fördert Hyperphagie, indem sie eine Vielzahl von schmackhaften Lebensmitteln zur Verfügung stellt, die täglich variiert werden, wie in diesem Beispiel wöchentlicher Ernährungsplan gezeigt. Buchstaben A-E bezeichnen einzigartige Lebensmittel für diese Lebensmittelgruppe (z. B. Cake A könnte Schokoladenschlammkuchen und Kuchen B Vanilleschwamm bezeichnen). Lebensmittelaufnahmetage, grau schattiert, sollten über die Woche gleichmäßig positioniert werden und idealerweise so konsistent wie möglich gehalten werden. Während CAF-Diät immer kontinuierlichen Zugang zu gesundem Chow und Wasser beinhaltet, können optionale zusätzliche tägliche Lebensmittel HF- oder HFHS-Chows und 10% Saccharoselösung enthalten.
| PER 100g (vom Hersteller abgeleitet) | ENERGIE PER 1g | Empfohlener Startwert (kJ/Ratte) | |||||||||||
| essen | Energie (kJ) | Protein (g) | Gesamtfett (g) | Gesättigtes Fett (g) | Kohlenhydrate insgesamt (g) | Zucker (g) | Energie (kJ/g) | Protein (kJ) | Gesamtfett (kJ) | Gesättigtes Fett (kJ) | Kohlenhydrate insgesamt (kJ) | Zucker (kJ) | |
| Protein A | 830.00 | 6.00 | 6.10 | 3.20 | 28.90 | 2.20 | 8.19 | 1.02 | 2.26 | 1.18 | 4.91 | 0.37 | 350.00 |
| Protein B | 906.00 | 7.30 | 11.10 | 4.60 | 21.10 | 1.80 | 8.94 | 1.24 | 4.11 | 1.70 | 3.59 | 0.31 | 350.00 |
| Kuchen A | 1470.00 | 4.60 | 13.30 | 3.70 | 52.40 | 33.10 | 14.61 | 0.78 | 4.92 | 1.37 | 8.91 | 5.63 | 200.00 |
| Kuchen B | 1660.00 | 4.00 | 18.40 | 4.30 | 53.60 | 36.30 | 16.60 | 0.68 | 6.81 | 1.59 | 9.11 | 6.17 | 200.00 |
| Cookie A | 1920.00 | 4.30 | 20.60 | 12.70 | 63.20 | 33.20 | 19.10 | 0.73 | 7.62 | 4.70 | 10.74 | 5.64 | 200.00 |
| Cookie B | 2040.00 | 5.70 | 21.00 | 11.20 | 8.50 | 4.10 | 10.18 | 0.97 | 7.77 | 4.14 | 1.45 | 0.70 | 200.00 |
Tabelle 2: Nährwertangaben für ausgewählte Lebensmittel in der Cafeteria. Diese Tabelle zeigt die Nährwertangaben für mehrere Kernpunkte in der CAF-Diät. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die täglichen Optionen ähnliche Makronährstoffverfügbarkeiten bieten und dass Ratten Zugang zu angemessenem Protein haben. Für jeden täglichen Satz von Lebensmitteln verwendet, ist es hilfreich, die Gesamtenergiedichte und den Makronährstoffgehalt zu berechnen. Die letzte Spalte enthält das empfohlene Ausgangsvolumen jedes Lebensmittels (als Energie pro Ratte) für männliche Sprague Dawley Ratten bei 200 g.
| käfig | WASSER (g) | CHOW (g) | Kuchen A (g) | Protein A (g) | Protein B (g) | Cookie B (g) | ||||||
| in | außen | in | außen | in | außen | in | außen | in | außen | in | außen | |
| 1 (CHOW) | ||||||||||||
| 2 (CAF) | ||||||||||||
| 3 (CHOW) | ||||||||||||
| 4 (CAF) | ||||||||||||
Tabelle 3: Beispiel für die Aufnahme von Lebensmitteln. Die Gewichte jedes CAF-Lebensmittels (g, pro Käfig) sollten sorgfältig in einer Tabelle aufgezeichnet werden.
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Discussion
Durch die Exposition von Ratten gegenüber einer Vielzahl von sehr schmackhaften Lebensmitteln mit hohem Fett- und Zuckergehalt bietet das hier beschriebene CAF-Diätprotokoll ein zuverlässiges und robustes Modell der so genannten "westlichen Ernährung", die von vielen Menschen gegessen wird. Hyperphagie – die als signifikante Erhöhung der Energieaufnahme im Vergleich zu Kontrollen bewertet wird – wird innerhalb der ersten 24 h der Exposition beobachtet, wobei statistisch signifikante Körpergewichtsunterschiede innerhalb von Wochen beobachtet werden. So ist CAF ein effektives Modell der ernährungsbedingten Fettleibigkeit bei Nagetieren.
Mehrere Studien haben berichtet, dass CAF-ähnliche Diäten produzieren einen übertriebeneren Adipositas-Phänotyp als gereinigte HF- oder HFHS-Diäten. Sampey et al.26 zeigten, dass im Vergleich zu Ratten, die eine HF-Diät fütterten, die CAF-Exposition zu einer größeren Leber- und Fettgewebeentzündung, einer schlechteren Glukosetoleranz und einer höheren Insulinresistenz führte. Während diese Studie eine Schmalz-basierte HFD verwendet, zwei andere Experimente fanden heraus, dass CAF-Diäten erhöhte Fettleibigkeit im Vergleich zu HFDs auf der Grundlage von Butter27 und Kokosöl28. In ähnlicher Weise fanden Higa et al. heraus, dass sowohl HF- als auch CAF-Diäten viszerales Fett im Vergleich zur Kontrolle der Ernährung bei Mäusen erhöhten, aber nur CAF die Nahrungsaufnahme erhöhte und den Beginn von Hyperglykämie, Glukose-Intoleranz und Insulinresistenz beschleunigte29. Eine weitere Studie an Mäusen berichtete, dass zusätzlich zu den ausgeprägteren metabolischen Wirkungen die CAF-Exposition die Inzidenz von Leber- und Herzpathologien (Fibrose, Steatose und Apoptose) im Vergleich zu einem gereinigten HFD30erhöhte. Jüngste Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass eine speziell formulierte "westliche Ernährung" stärkere Auswirkungen auf metabolische, fett- und entzündliche Maßnahmen erzeugte als eine traditionelle CAF-Diät31. Weitere Arbeiten, die ermitteln, wie verschiedene Arten von obesogenen Diäten die metabolischen Ergebnisse beeinflussen, sind erforderlich, da es begrenzte Daten gibt, die Cafeteria-Diäten mit gereinigten Diäten mit hohem Zuckergehalt oder hohem Zucker- und Fettgehalt vergleichen.
Die meisten unserer Arbeiten mit diesem Modell waren mit ausgezüchteten Sprague-Dawley Ratten. Das CAF-Protokoll wurde für die Untersuchung der metabolischen Wirkungen32 der modernen Lebensmittelumgebung optimiert. Wir haben dieses Modell verwendet, um die Mikrostruktur der Fütterung über den Tag22zu studieren, intermittierende Zugangsmodelle von "Bingeing"33 und in Experimenten, in denen die Energieaufnahme zur Kontrolle der Pegel34gegkreuzt wird. Neuere Studien haben diätetische Auswirkungen auf Kognitionuntersucht 20,35 und das Darmmikrobiom36,37. Versionen der CAF-Diät wurden auch verwendet, um Mütter-Adipositas38 zu studieren und Fütterungsreaktionen auf hypothalamische Fütterung Peptide bei Adipositas zu untersuchen14.
Es ist wichtig zu beachten, dass es zwar eine große Menge von Beweisen gibt, die darauf hindeuten, dass die Cafeteria-Diät Hyperphagie und Fettleibigkeit bei Ratten und Mäusen induziert, diese Studien wurden jedoch größtenteils in ausgezüchteten Sprague Dawley13,14, 20,39,40,41,42 und Wistar6,26,31,43,44 mit relativ wenigen Studien an Balb/c17,18 und Swiss45,46 Mäusen sowie anderen Nagetierstämmen. Daher ist nicht bekannt, ob die Auswirkungen der Cafeteria-Diät in der Literatur in anderen Stämmen beobachtet werden, zumal es bekannte Dehnungsunterschiede in der Reaktion auf obessogene Diäten bei beiden Ratten47,48 und Mäuse49. Zusätzlich, Startalter und Gewicht sind auch wichtige methodische Faktoren, die die Auswirkungen von obesogenic Diäten auf metabolische Ergebnisse modulieren können25. Die meisten unserer früheren Arbeit hat Ratten auf CAF-Diät im frühen Erwachsenenalter begonnen, einschließlich der Studien, die die repräsentativen Daten hier berichtet.
Mehrere lokale Faktoren sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Der hier vorgeschlagene Lebensmittelplan muss möglicherweise geändert werden, wenn CAF-Diät für die Verwendung mit einem anderen Stamm oder Lieferanten eingerichtet wird. Die lokale Nahrungsmittelversorgung bestimmt die spezifischen CAF-Lebensmittel, die verwendet werden sollen, und der Verzehr sollte bei jeder Einführung eines neuen Lebensmittels sorgfältig überwacht werden. Nährwertangaben auf Lebensmittelverpackungen müssen im Laufe der Zeit aufbewahrt und überprüft werden, um sicherzustellen, dass die Berechnungen der Makronährstoffe korrekt sind.
Die erfolgreiche Anwendung des CAF-Modells erfordert eine sorgfältige Planung und tägliche Überwachung der Käfige. Zusätzliche Zeit wird benötigt, um Lebensmittel täglich zu kaufen, aufzutauen und zuzubereiten, und die Messungstage für die Nahrungsaufnahme sind arbeitsintensiv. Diese Faktoren können logistische Zwänge aufwerfen und sollten bei der Bewertung des Modells für die Verwendung berücksichtigt werden. Forscher, die an der Anpassung des CAF-Modells interessiert sind, sollten daher berücksichtigen, dass der zuverlässige Hyperphagie- und Adipositas-Phänotyp, der mit CAF beobachtet wurde, mit einer reduzierten Kontrolle über die Nährstoffaufnahme und einer erhöhten Vorbereitungszeit einhergeht.
Mehrere Einschränkungen des CAF-Modells sind zu beachten. Da dieses Modell es Nagetieren ermöglicht, Lebensmittel auszuwählen, kann die Makronährstoffaufnahme für einzelne Ratten nur dann bestimmt werden, wenn eine individuelle Unterbringung verwendet wird. Während die durchschnittliche Makronährstoffaufnahme über Kohorten hinweg relativ stabil ist, beobachten wir die Variabilität der metabolischen Reaktionen der Ratten auf die CAF-Diät innerhalb von Kohorten, was sich auf Unterschiede in der individuellen Ernährungsauswahl beziehen kann. Darüber hinaus sind die CAF-Diätartikel nicht angereichert, was bedeutet, dass die Verfügbarkeit von Mikronährstoffen gering sein kann. Unsere Ratten haben jedoch immer Zugang zu gesundem, ernährungsphysiologisch vollständigem Chow (das typischerweise 5–7% der Energieaufnahme ausmacht) und werden an 3–4 Tagen pro Woche mit einer ernährungsphysiologisch vollständigen Hunderolle als herzhaftes Futter versorgt. Es ist auch wichtig zu beachten, dass geringe Mikronährstoffverfügbarkeit in menschlichen westlichen Diäten mit hohem Fett- und Zuckergehalt beobachtet wird, und ein hoher Anteil von Erwachsenen mit Adipositas zeigt Mikronährstoffmangel50.
Es gibt auch einige wichtige Vorbehalte in Bezug auf die Messung der Nahrungsaufnahme zu beachten. Da das Auffinden aller Lebensmittelfragmente unmöglich ist, ist es wichtig, sicherzustellen, dass für jeden Käfig ein identisches Verfahren angewendet wird. Da die Nahrungsaufnahme pro Käfig gemessen wird, analysieren wir die Energieaufnahme mit Käfig als Analyseeinheit unter der Annahme des gleichen Verbrauchs für alle Ratten im Inneren. Da das Modell jedoch explizit entwickelt wurde, um auswahl- und vielfaltzusamung zu maximieren, werden die Gesamtenergieaufnahme, Makronährstoff- und Mikronährstoffprofile für einzelne CAF-Ratten wahrscheinlich variieren. Nichtsdestotrotz bietet dies die Möglichkeit, individuelle Unterschiede im Konsum und der metabolischen Reaktion auf die CAF-Diät zu untersuchen. Weitere Studien, die altersgerechte männliche und weibliche Nagetiere über die gesamte Lebensdauer vergleichen, werden wichtig sein, um geschlechtsspezifische Unterschiede in der Reaktion auf die Ernährung vollständig zu charakterisieren. Schließlich können und versuchen Nagetiermodelle nicht – und versuchen nicht ,,– das komplexe Spektrum wirtschaftlicher, psychologischer und sozialer Faktoren, die das menschliche Essverhalten beeinflussen, neu zu erstellen. Angesichts homologer neuronaler Schaltkreise, die dem Fütterungsverhalten bei Säugetieren zugrunde liegen, und der ähnlichen physiologischen Reaktion auf eine positive Energiebilanz (d. h. bei der Ablagerung von Fett und veränderter Metabolienfunktion) glauben wir jedoch, dass dieses Modell Zu verstehen, wie schlechte Ernährung und Adipositas Körper und Gehirnfunktion verändern.
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Disclosures
Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen oder Offenlegungen.
Acknowledgments
Die Arbeiten wurden durch NHMRC-Projektstipendien (#568728, #150262, #1126929) an MJM unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5 L plastic bottle | For preparing 10% sucrose solution, if applicable | ||
| Chopping board | Plastic is advised | ||
| Freezer | For storing CAF foods | ||
| Gordon's maintenance rodent chow | Gordon's Specialty Stockfeeds (Australia) | Maintenance diet used in our laboratory (14 kJ/g; 65% carb, 13% fat and 22% protein, as energy) | |
| Large plastic storage boxes | All items above can be stored in containers for easy access | ||
| Large spoon | For CAF diet preparation | ||
| Microwave | For CAF diet thawing (when required) | ||
| Non-serrated knife | For CAF diet preparation | ||
| Paper towel | Important for cleaning work surfaces and the knife during CAF prep | ||
| Plastic containers | These are for weighing CAF food items on measurement days | ||
| Plastic funnel | For preparing 10% sucrose solution, if applicable | ||
| Red light | As CAF diet should be refreshed near the onset of the dark phase each day, a red light will assist when working in the dark | ||
| Tuna tins | For presenting 'wetter' CAF food items. Plastic containers may also be suitable | ||
| Weigh container x 3 | Separate containers should be used to weigh rats, chow & bottles, and CAF foods | ||
| Weighing scale | Sensitivity to 0.1 g is recommended | ||
| White sugar | For 10% sucrose solution, if applicable |
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