Summary
Deze methode schat de geabsorbeerde dosis van verschillende structuren voor peptide-receptor-radionuclidetherapie (PRRT) met de mogelijkheid om orgaanoverlapping op 2D-projecties te vermijden. Seriële body-body planar beelden maken schatting van de gemiddelde geabsorbeerde doses langs het hele lichaam, terwijl de hybride aanpak, het combineren van vlakke beelden en 3D-SPECT / CT beeld, overwint de beperkingen van de structuur overlappende.
Abstract
Peptide-receptor-radionuclide-therapie (PPRT) is een gerichte therapie die een korte-afstandsenergie radionuclide combineert met een substraat met een hoge specificiteit voor kankercelreceptoren. Na injectie wordt de radiotracer verspreid over het hele lichaam, met een hogere opname in weefsels waar gerichte receptoren worden overuitgedrukt. Het gebruik van bèta/gamma radionuclide-zenders maakt het mogelijk om therapiebeeldvorming (bèta-emissie) en beeldvorming na therapie (gamma-emissie) tegelijkertijd uit te voeren. Sequentiële beelden na de behandeling maken een geabsorbeerde dosisberekening mogelijk op basis van lokale opname en wash-in/wash-out kinetiek. We hebben een hybride methode geïmplementeerd die informatie uit zowel 2D- als 3D-afbeeldingen combineert. Seriële lichaamsbeelden en bloedmonsters worden verkregen om de geabsorbeerde dosis te schatten aan verschillende risicoorganen en letsels verspreid door het hele lichaam. Een enkele 3D-SPECT / CT beeld, beperkt tot de buikstreek, overwint projectie overlap op vlakke beelden van verschillende structuren, zoals de darmen en nieren. De hybride 2D+3D-SPECT/CT-methode combineert de effectieve half-life informatie afgeleid van 2D-vlakke beelden met de lokale opnameverdeling afgeleid van 3D-beelden. We hebben deze methode geïmplementeerd om de geabsorbeerde dosis voor patiënten die PRRT ondergaan te schatten met 177Lu-PSMA-617. De methodologie zou echter kunnen worden geïmplementeerd met andere bèta-gamma radiotracers. Tot op heden zijn 10 patiënten ingeschreven voor de dosimetriestudie met 177Lu-PSMA-617 in combinatie met medicijnbeschermers voor nieren en speekselklieren (respectievelijk mannitol- en glutamaattabletten). De mediane verhouding tussen nieropname op 24 uur geëvalueerd op vlakke beelden en 3D-SPECT/CT is 0,45 (bereik:0,32-1,23). De vergelijking tussen hybride en volledige 3D-benadering is getest op één patiënt, resulterend in een 1,6% onderschatting ten opzichte van volledige 3D (2D: 0,829 mGy/MBq, hybride: 0,315 mGy/MBq, 3D: 0.320 mGy/MBq). De veiligheid van de behandeling is bevestigd, met een gemiddelde geabsorbeerde dosis van 0,73 mGy/MBq (bereik:0,26-1,07) voor nieren, 0,56 mGy/MBq (0,33-2,63) voor de parotidklieren en 0,63 mGy/MBq (0,23-1,20) voor submdiculaire klieren, waarden in overeenstemming met eerder gepubliceerde gegevens.
Introduction
Onder peptide-receptor radionuclide therapieën, 177Lu-PSMA-617 PRRT combineert een korte afstand beta zender 177Lu (1,9 mm maximaal bereik in water, halfwaardetijd 6,71 dagen) met een prostaat-specifieke membraan antigeen (PSMA) ligand. De overexpressie van PSMA bij 90-100% van de lokale prostaatkankerlaesies en uitgezaaide ziekten (lymfeklier en bot) is de sleutel tot deze therapie. PSMA-receptoren worden echter ook uitgedrukt in verschillende gezonde weefsels waar tijdens behandelingen vaak een hoge opname wordt waargenomen. De belangrijkste organen in gevaar zijn de nieren, rode merg, speeksel en lachrymal klieren. De dosis aan deze organen kan de maximale injecteerbare activiteit verminderen, waardoor de therapeutische verhouding wordt aangetast.
Ons instituut (IRST IRCCS) activeerde een protocol met als doel de therapeutische verhouding tussen laesies en gezonde weefsels te verhogen, door geneesmiddelenbeschermers te leveren in combinatie met 177Lu-PSMA-617-therapie. Mannitol, polyglutamaat foliumzuur tabletten in combinatie met extern aangebrachte ijspacks en N-acetylaspartylglutammaat zuur oogdruppels worden gebruikt voor nieren, speeksel en lachrymal klier behoud, respectievelijk1. Post-infusie dosimetrische studies zijn nodig om de effectieve halfwaardetijd (d.w.z. combinatie van fysieke en biologische halfwaardetijd) en geabsorbeerde dosis voor verschillende structuren van belang gelokaliseerd door het hele lichaam (bijvoorbeeld nieren, speekselklieren, verspreide laesies) te schatten. Dit scenario vereist informatie over het hele lichaam verkregen door het verwerven van sequentiële post-infusie hele lichaam planaire beelden2. De overlap van hoge opnamestructuren (bijvoorbeeld voorbijgaande darmopname boven de nieren) vereist echter 3D-informatie die kan discrimineren tussen verschillende lokale opnames die worden gemengd op 2D-projecties. We hebben een hybride methode geïmplementeerd die een dosimetrische evaluatie van het hele lichaam kan bieden dankzij 2D-vlakke beelden2,waarbij 3D-informatie over een geselecteerde regio (bijvoorbeeld buikstreek) wordt gehandhaafd. Deze methode combineert de activiteitsverdeling die wordt geleverd door 3D SPECT/CT-beelden met de effectieve half-life berekend op basis van vlakke afbeeldingen. Informatie verkregen uit andere niet-overlappende structuren (bijvoorbeeld speekselklieren) zijn uitsluitend afgeleid van vlakke beeldstudie. De bloedmonstermethode die wordt gebruikt voor de evaluatie van rode merg wordt in een andere sectie beschreven.
Het voordeel van de hybride benadering is dat het hele lichaam kan worden gescand, terwijl een volledige 3D SPECT/CT-methode cranio-caudal beeldextensie beperkt, waardoor het onmogelijk kan zijn om structuren te bestuderen die ver van elkaar verwijderd zijn. Echter, de lage beeldresolutie van planar imaging en de noodzaak om een overlap correctie met behulp van een enkele 3D SPECT / CT overname te implementeren vertegenwoordigen de belangrijkste nadelen.
Om de veiligheid en werkzaamheid van PRRT-therapieën te testen, is het belangrijk om gegevens van één instelling te vergelijken met gegevens die eerder door andere groepen zijn gepubliceerd. De meerderheid van de gepubliceerde gegevens met 177Lu-PSMA-617 zijn gebaseerd op planaire beelden. De beschreven methode kan dus ook nuttig zijn voor de standaardisatie van de gebruikte methoden. Ten slotte is het vermeldenswaard dat de uitvoering van de methodologie een hoge mate van samenwerking tussen de verschillende betrokken beroepsfiguren vereist (d.w.z. artsen, fysici, medische radiologietechnici, verpleegkundigen).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
De dosimetrieprocedure werd uitgevoerd volgens het behandelingsprotocol "Radiometabolische Therapie (RMT) met 177Lu-PSMA-617 bij geavanceerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC): evaluatie van werkzaamheid en toxiciteit" (EUDRACT/RSO-nummer: 2016-002732-32) (Figuur 1). Geselecteerde patiënten ondergingen een dosimetrie-evaluatie op basis van de prestatiesstatus. Alle patiënten ondertekenden geïnformeerde toestemming. Voorafgaand aan de behandeling onderging elke patiënt een 68Ga-PSMA-11 PET/CT hele lichaamsscan.
OPMERKING: Het is belangrijk om te onderstrepen dat sommige stappen specifiek zijn gekoppeld aan de gebruikte scanner.
1. Pre-infusion Imaging: Transmissie en Blanco Image Acquisition
LET OP: Bij deze eerste beeldverwerving wordt de waterequivalentdikte van de patiënt geëvalueerd. Deze waarde wordt gebruikt voor de demping van tellingen afgeleid van 2D-planarafbeeldingen die na 177Lu-PSMA-617-injectie zijn verkregen.
- Stel hoge resolutie coimators (LEHR) met een lage energieresolutie in.
- Open de acquisitie van het beeldprotocol op het werkstation en selecteer de overdracht scan hele body planar image acquisition.
- Controleer de tafelsnelheid (bijvoorbeeld 7 cm/min) en zoom (bijv. 1). Houd deze waarden gelijk voor de lege scanacquisitie. Controleer of de optie Body Contour is uitgeschakeld.
- Plaats de patiënt op de bank voeten-eerste supine met armen in rust langs de zijkant van het lichaam. Gebruik deze positie voor alle afbeeldingen. Gebruik indien nodig beschikbare steunen (armsteun, kniewig, kussen, deken).
- Let op de exacte positie van de patiënt, met behulp van de schaal nummer langs de bank: hoekpunt hoofd positie, knie positie, voetpositie, bank hoogte, alle gebruikte steunen. Let op het gewicht en de lengte van de patiënt.
- Stel de SPECT dubbele koppen op de tegenovergestelde posities (d.w.z. 0° en 180°) en op de maximale afstand van het FOV-centrum. Hef de bank op zodat de patiënt zich in het FOV-centrum en met het hoofd in het detectorcentrum bevindt.
- Plaats de 57Co flood ondersteuning op de posterior camera en vervolgens de 57Co overstroming zelf op de steun. Start beeldacquisitie.
- Verwijder aan het einde van de beeldverwerving de 57Co-overstroming en ondersteuning. Druk op Uitladen op de hanger van het onderwijs. Help de patiënt om op te staan.
- Herhaal de beeldverwerving op dezelfde manier, maar zonder dat de patiënt op de bank is geplaatst.
OPMERKING: De snelheid van de bank, de tafelhoogte en de afstand van de camera moeten worden ingesteld op dezelfde waarde als het vorige transmissiebeeld.
2. Post-infusion Image Acquisition: Planar Image
OPMERKING: Planar post-image acquisities worden gebruikt voor effectieve half-life en gemiddelde geabsorbeerd dosis evaluatie van verschillende structuren.
- Verwerf eerste afbeelding 0,5-1 uur na 177Lu-PSMA-617-infusie (dag 1, figuur 1).
- Verwerven van de eerste afbeelding voor blaas ongeldig. Als de patiënt voelt een dringende behoefte aan blaas ongeldig, bieden een goede vat voor urine verzameling. Zorg ervoor dat het vat (of urinezak als de patiënt een katheter heeft) in het beeld.
- Verzamel een 2 mL bloedmonster, sluit de verzamelbuis en plaats het in een afgeschermde doos, wijzend op de tijd.
- Overschakelen naar medium energie hoge resolutie collimator (MEHR).
- Open de acquisitie van het afbeeldingsprotocol op het werkstation en selecteer de overname van de hele body-planaire afbeelding. Controleer de tafelsnelheid (bijvoorbeeld 7 cm/min) en zoom (bijv. 1). Houd deze waarden gelijk voor alle andere afbeeldingen. Controleer of de optie Body Contour is uitgeschakeld.
- Plaats de patiënt op de bank, zodat de positie dezelfde is als die voor de vorige afbeelding (d.w.z. pre-infusietransmissiescan).
- Stel de SPECT dubbele koppen op tegenovergestelde posities in (d.w.z. 0° en 180°). Hef de tafel zo op dat de patiënt zich in het FOV-centrum en met het hoofd in het detectorcentrum bevindt.
- Met behulp van de teach pendent, handmatig aanpassen van de positie van de achterste camera (dat wil zeggen, gepositioneerd op 180 °) om de minimale afstand van de inferieure bank profiel te bereiken.
- Pas handmatig de positie van de voorste camera (d.w.z. op 0°) aan om een minimale afstand tot het profiel van de patiënt te bereiken. Houd rekening met het hele lichaamsoppervlak langs de hele patiënthoogte om botsingen tijdens het scannen te voorkomen.
- Rekening houdend met de positie van de duel hoofden, start beeld verwerving.
- Druk aan het einde van beeldverwerving op Ontlaad op de hanger en help de patiënt om op te staan.
- Herhaal dezelfde beeldacquisitie met dezelfde camera-instellingen op 16-24 uur (tweede afbeelding, dag 2), 36-48 uur (derde afbeelding, dag 3). Aanvullende afbeeldingen (een of meer) kunnen tot 120 uur na de infusie worden verkregen (bijv. 66-70 uur en 120 uur) op basis van patiënttrouw en middelen van de instelling.
- Verzamel een 2 mL bloedmonster op hetzelfde moment als de SPECT beeld verwerving, sluit de collectie buis en plaats het in een afgeschermde doos, het maken van een notitie van de tijd.
3. Post-infusion Image Acquisition: 3D SPECT/CT
LET OP: Op dag 2 (16-24 uur na infusie) wordt een 3D-beeldverwerving uitgevoerd, samen met de planaire beeldverwerving. Het 3D SPECT/CT-beeld richt zich op de buikstreek en maakt het mogelijk om orgaanoverlapping (bijvoorbeeld nieren of darmlussen) te vermijden op voorste/achterste projecties.
- Selecteer na het verkrijgen van vlakke afbeeldingen de 3D SPECT/CT-afbeelding in het dosimetrieprotocol op het werkstation.
- Controleer of de juiste beeldparameters zijn ingesteld: aanschafmodaliteit (bijvoorbeeld stap-en-schiet), hoek per projectie (bijvoorbeeld 5°), aantal frames per rotatie (bijvoorbeeld 72), frameduur (bijvoorbeeld 3.000 ms). Controleer of Body Contour is uitgeschakeld.
- Plaats de detector op de maximale afstand van het midden om botsingen te voorkomen. Plaats de patiënt met de armen over het hoofd. Plaats de patiëntentafel in de camera tot wanneer het gewenste gebied op de detector is gecentreerd (bijvoorbeeld nieren en een specifieke laesie in dezelfde regio). Start beeldacquisitie.
- Het bijbehorende CT-beeld verwerven.
- Druk aan het einde van beeldverwerving op Ontlaad op de hanger en help de patiënt op te staan.
4. Beeldanalyse
OPMERKING: Scatter-, dempings- en achtergrondcorrecties worden geïmplementeerd. Single orgaan en laesie massa worden overwogen voor geabsorbeerde dosis evaluatie. ROI en VOI zijn gecontourd op vlakke en 3D-beelden.
- Stuur alle verkregen afbeeldingen van het acquisitiewerkstation naar het analysewerkstation.
- Selecteer voor alle post-infusieafbeeldingen emissive, low and high scatter images en klik op het
rechterpaneel van de speciale workflow om een gecorrigeerde spreidingsafbeelding te maken, als volgt:
waar
, 
en zijn emissive, lagere spreiding en hogere scatter 2D voorste of achterste lijk lichaamsbeelden, respectievelijk; 
, 
en zijn emissive, lagere spreiding en hogere scatter energie venster breedtes, respectievelijk. - Open elke afbeelding achteraf, klik op Afbeelding,vervolgens Heroriënteren, Pannen, Zoomen..., vlag Y-spiegel,klik op Toepassen en afsluitenen sla vervolgens de gedraaide afbeelding links-rechts op.
- Open voorste en achterste (gedraaide) scatter-gecorrigeerde vlakke vlakke beelden verworven post-infusie.
- Selecteer de afbeelding die op dag 2 is verkregen als de meest geschikte voor ROI-afbakening. Contourorganen: hele lichaam (omvat ook urinevat of zak wanneer dat nodig is), nieren, lever, milt (indien zichtbaar), parotidklieren, submanibulaire klieren, lachrymalklieren. Indien mogelijk, ook contour een aantal zichtbare laesies. Contour de ROI's op de meest nuttige afbeelding tussen voorste en achterste weergaven(figuur 2). Contour een kleine ROI naast elke gecontourde structuur voor achtergrond.
- Kopieer en plak alle ROI's van de afbeelding die op dag 2 is verkregen naar de voorste en achterste weergaven van de andere afbeeldingen die na de infusie zijn verworven.
- Gebruik alleen ROI-vertaling en wijzig niet om dezelfde orgaandimensie te behouden. Selecteer voor elke verworven post-infusie de voorste afbeelding. Bedien gecontourde ROI's.
- Neem voor elke afbeelding nota van gemiddelde tellingen [c] en pixeldimensie in elke ROI (inclusief achtergrond-ROI's) voor zowel voorste als achterste weergaven3.
- Open voorste transmissie en blanco scans, samen met afgebakende ROI's. Kopieer en plak orgel en laesies ROIs op transmissie scan. Aanpassen voor orgaanmismatch en indien nodig de orgaancontouren vergroten of verkleinen voor verschillende beeldvergroting.
- Voor lichaamsdemping, contour een structuur omvat hoofd, schouders, borst en buik, het vermijden van armen en benen (Figuur 3).
- Kopieer en plak alle ROI's van transmissie tot blanco scan.
- Evalueer de waterequivalente dikte z voor elke structuur om de zelfdemping te schatten. Let op de gemiddelde tellingen binnen elke ROI op zowel transmissie (Itransmissie)transmissie en blanco (iblank)scans. Bereken waterequivalente dikte z als
waar
is de dempingscoëfficiënt voor 57Co flood eerder gemeten met een uniform fantoom. - Gebruik de voorbehandeling 68Ga-PSMA-11 PET/CT-scan. Contourorganen op CT-beeld: nieren, lever, milt, parotidklieren en submanibulaire klieren. Contourlaesies op PET-afbeeldingen. Uitgaande van een uniforme watersamenstelling voor elke structuur, berekent u de massa van elke gecontourde structuur met behulp van een eenheidsdichtheid (1 g/mL).
- Voer spect/CT-beeldreconstructie uit, rekening houdend met scattercorrectie, CT-dempingscorrectie en herstel van de resolutie. Stel dezelfde iteratieve reconstructiewaarden in als die worden gebruikt voor SPECT-kalibratie (bijvoorbeeld OSEM-iteratie- en subsetnummers, filtering na reconstructie).
rechterpaneel van de speciale workflow om een gecorrigeerde spreidingsafbeelding te maken, als volgt:
, 
en zijn emissive, lagere spreiding en hogere scatter 2D voorste of achterste lijk lichaamsbeelden, respectievelijk; 
, 
en zijn emissive, lagere spreiding en hogere scatter energie venster breedtes, respectievelijk.
is de dempingscoëfficiënt voor 57Co flood eerder gemeten met een uniform fantoom.5. Metingen van bloedmonsters
OPMERKING: Bloedmonstermetingen worden uitgevoerd op de Detector High Purity Germanium (HPGe) voor de schatting van de rode mergdosis.
- Laat bloedmonster verval voor ongeveer 2 weken om detector verzadiging en hoge dode tijd te voorkomen.
- Meet na 2 weken één monster tegelijk. Vanwege de lage activiteit, start metingen van de laatste verworven bloedmonster (dat wil zeggen, vanaf dag 6).
- Plaats de bloedmonsteropvangbuis op de speciale houder. Gebruik dezelfde geometrie als die voor HPGe-kalibratie. Plaats deze op de HPGe-detector en sluit de detectorafschermingscase.
- Open de software voor spectrumacquisitie en -analyse. Controleer of de dode tijd is <3%. Als hoger, wacht nog een paar dagen en voer de metingen dan.
- Selecteer het juiste HPGe-kalibratiebestand dat overeenkomt met de 2 mL-houder van de verzamelingsbuisgeometrie. Start monstermetingen (minimaal 12 uur metingen).
- Analyseer het spectrum door de gemiddelde gammapiek te identificeren en door de activiteitsconcentratie te berekenen. Neem nota van zowel gemeten monsteractiviteit als tijd- en datummetingen.
- Herhaal dezelfde metingen en analyse voor alle bloedmonsters.
6. Dosimetrie-evaluatie
OPMERKING: De analyse wordt uitgevoerd met een speciale dosimetriesoftware op basis van MIRD-publicaties4,5,6,7,8. Voor elke overwogen structuur wordt effectieve halflevensduur geëvalueerd op sequentiële 2D-lichaamsbeelden door bi- of mono-exponentiële curvefitting van tijdactiviteitscurven. 3D SPECT/CT-beeldvorming wordt gebruikt om het probleem van hoge opname darm overlap op de nierstructuur op te lossen door het schalen van de tijd-activiteit curven afgeleid van vlakke beelden. Gemiddelde geabsorbeerde dosis wordt vervolgens berekend voor elke structuurmassa. Voor de evaluatie van de rode beenmergdosis worden bloedmonsters gebruikt en geschaald naar het gewicht van de patiënt.
- Vlakke afbeeldingen
- Bereken voor elke afbeelding en structuur
de tellingen
op de voorste ( ) en achterste ( ) weergave als
waar
is het gemiddelde aantal [c] 
voor de onderzochte ROI, is het 
gemiddelde aantal [c] in het overeenkomstige achtergrondgebied en is het pixelnummer binnen de ROI. - Bereken voor elke ROI de opname op elk beeldtijdpunt als
waar
is de dempingcorrectiefactor voor 177Lu, 
is de 177Lu fysieke halfwaardetijd, Δt is het tijdsverschil tussen infusie en beeldverwerving9, en z is de waterequivalentdikte geëvalueerd op transmissiescan. - Bereken de relatieve opname als
waar
wordt geëvalueerd voor het hele lichaam op de eerste post-infusie beeld. Als hele urine is opgenomen in het beeld, wordt dit beschouwd als een referentie voor de totale effectieve geïnfundeerde activiteit.
- Bereken voor elke afbeelding en structuur
- Hybride 2D+3D SCPET/CT-beelden
- Voor SPECT/CT-activiteitskalibratie u een cilindrisch fantoom met een centrale sfeer van bekende activiteit in beeld brengen. Contour de centrale bol VOI en bereken de kalibratiefactor [cps/MBq] als
waar
zijn de totale tellingen 
binnen de VOI [c], de beeldverwervingstijd [sec] en 
de bekende geïnjecteerde activiteit [MBq] binnen de centrale bol. Spect/CT-afbeelding voor de patiënt wordt uitgevoerd met dezelfde instellingen voor acquisitie- en reconstructieparameters. - Open de SPECT/CT-afbeelding. Contourvolumes van belang (VOI's) (bijvoorbeeld nieren, zichtbare laesie) zijn gebaseerd op zowel opname-informatie als CT-morfologie. Bereken de activiteit in de structuur als
- Berekenen
waar
de geïnjecteerde activiteit tijdens de behandeling is. - Bereken de schaalfactor voor de tijdactiviteitscurve als
waar
is 
de berekend op vlakke afbeelding op dag 2 (16-24 uur) verval gecorrigeerd voor fysieke halveringstijd op het moment van injectie. - Rescaleer de nier 2D tijdactiviteitscurve met
factor dienovereenkomstig. Voer dosimetrie evaluatie uit met OLINDA/EXM zoals hieronder beschreven.
- Voor SPECT/CT-activiteitskalibratie u een cilindrisch fantoom met een centrale sfeer van bekende activiteit in beeld brengen. Contour de centrale bol VOI en bereken de kalibratiefactor [cps/MBq] als
- Volwassen mannelijk fantoom
- Open dosimetrie software. Selecteer de radionuclide (bijvoorbeeld 177Lu) in de module Nuclide Input Form. Selecteer het model (bijvoorbeeld Volwassen Man)in de module Modelinvoerformulier.
- Ga naar de module Kinetic Input Form en klik op Alle gegevens wissen. Klik op Aanpassen aan model en er wordt een apart venster geopend.
- In de kolom Tijd (Hr) voegt u de uren na de infusie in voor elke beeldverwerving, in uurformaat (bijvoorbeeld 1 uur en 30 min is 1,50). Scroll naar beneden het orgelmenu en selecteer organen van belang (bijvoorbeeld nieren, lever, milt).
- Voeg voor elk orgaan de
relatieve opname op elk afbeeldingstijdpunt in. Klik op Vernieuwen. - Voor gepaarde organen (d.w.z. nieren) voegt u één waarde in als som van de enkele relatieve uptakes van links en rechts. Klik op Vernieuwen en controleer de puntverdelingen op het perceel aan de linkerkant.
- Een curvefitting uitvoeren met een exponentiële curve als
A- en B- en C-parameters kunnen uitgaan van positieve of negatieve waarden voor respectievelijk het in- en uitwassen van fasemodellering. Als gegevens van tijdactiviteitscurven vervalgecorrigeerd zijn, vertegenwoordigen a, b- en c-parameters biologische halflevende λbiol en zijn ze allemaal positief. Kies een geschikt curve-fittingmodel tussen mono-, bi- of tri-exponentiële curven. Markeer de vereiste parameters, voeg startwaarden in en klik op Fit totdat de pasvorm is uitgevoerd. - Let op curve-fitting parameters. Bereken effectieve halfwaardetijd als
waar λphys de fysieke halveringstijd van 177Lu is, en λbiol de biologische halveringstijd van 177Lu-PSMA-617 verbinding is. Houd bij λbiolrekening met de laagste waarden onder a, b en c curve-fitting parameters (d.w.z. overeenkomend met de hogere effectieve halveringstijd). - Herhaal dit van stap 6.3.3 naar stap 6.3.7. voor elk orgaan.
- Plaats de relatieve opname op elk beeldtijdpunt voor de rest van het lichaam (namelijk Total Body/Rem Body)door de relatieve opname van alle overwogen organen af te trekken van de opname van het hele lichaam. Herhaal van stap 6.3.5 tot stap 6.3.7 voor Total Body/Rem Body. Over het algemeen wordt een bi-exponentiële curvefitting aanbevolen.
- Klik op Gereed en sla het model op. Het programma gaat terug naar de Kinetic Input Form module en het aantal desintegraties per eenheid geïnjecteerde activiteit (namelijk ND, uitgedrukt in Bq* h/Bq) wordt voor elk overwogen orgaan gevisualiseerd.
- Ga naar hoofdinvoerformulier. Klik op Dosesen wijzig vervolgens invoergegevens. In de doos onderaan Vermenigvuldig alle massa's met:, plaats de verhouding tussen het gewicht van de patiënt en het volwassen mannelijke fantoomgewicht (d.w.z. 73,7 kg). Klik op de Vermenigvuldig alle massa's door: knop. Alle orgaanmassa's worden dan dienovereenkomstig opgeschaald. Voeg enkele orgaanmassa's in, zoals berekend uit CT-afbakening voor de geanalyseerde organen. Voor gepaarde organen zoals nieren, steek de som van links en rechts niermassa's. Klik op Gereed.
- Het rapport zal de gemiddelde geabsorbeerde dosis genormaliseerd tot geïnjecteerde activiteit weergeven, uitgedrukt in mGy/MBq. Let op de totale geabsorbeerde dosis voor overwogen organen (d.w.z. nieren, lever, milt en Total Body).
- Herhaal dit voor tijdactiviteitscurven die zijn afgeleid van de hybride 2D+3D SPECT/CT-methode.
- Rood merg
- Voer schalen uit voor bloedwaarden om de dosis van het rode beenmerg te berekenen.
- Bereken de bloedopname bij elke bloedafname als
waar M de activiteitsmeting [MBq] is die is verkregen met HPGe 2 mL-bloedmonstermeting. - Bereken de bloedrelatieve opname
als
waar het bloedvolume [mL] de totale bloedvolumeschatting voor de specifieke patiënt is. Deze waarde is afkomstig van de standaardfantoomwaarden voor volwassenen10. - Schaal naar de massa van het rode merg
(RM) en bereken de relatieve opname van rm als
waar
is de verhouding van 
de standaard Volwassen Mannelijke fantoom van 
(Rode Merg massa) gelijk aan 1120 g en (hele lichaam bloedmassa) gelijk aan 5000 g. - Ga naar de module Kinetic Input Form en klik op Alle gegevens wissen. Klik op Fit to Model. Scroll naar beneden in het orgelmenu en selecteer Rood Merg.
- In de kolom Tijd (Hr) voegt u de uren na de infusie voor elke bloedmonsterverwerving in uurformaat in (d.w.z. 1 uur en 30 min is 1,50). De waarden van invoegen Herhaal stap 6.3.5-6.3.7. voor Red Marrow.
- Schuif naar beneden in het orgelmenu en selecteer Total Body/Rem Body. In de kolom Tijd (Hr) voegt u de uren na de infusie in voor elke beeldverwerving in uurformaat (d.w.z. 1 uur en 30 min is 1,50). Voeg de
waarden in die gelijk zijn aan het verschil tussen de hele lichaam, berekend op vlakke afbeeldingen en . - Herhaal van stap 6.3.5 tot punt voor Red Marrow.
- Klik op Gereed en sla het model op.
OPMERKING: Het programma gaat terug naar de Kinetic Input Form module en het aantal desintegraties per eenheid geïnjecteerde activiteit (namelijk ND, uitgedrukt in Bq * h / Bq) wordt gevisualiseerd voor elk overwogen. - Ga naar hoofdinvoerformulier. Klik op Doses. Schaal orgaanmassa herschaling als de vorige analyse op andere organen.
- Bolmodel
- Gebruik een eenheidsdichtheidsbolmodel voor structuren die niet beschikbaar zijn in het fantoom (bijvoorbeeld laesies, parotid en submanibulaire klieren).
- Voor curve fitting, herhaal van stap 6.3.2 tot stap 6.3.10, het vervangen van orgaanwaarden met relatieve opname voor gescheiden speekselklieren en laesies.
- Klik op Gereed en sla het model op.
- Het programma gaat terug naar de Kinetic Input Form module en het aantal desintegratieper eenheid geïnjecteerde activiteit [Bq*h/Bq] wordt gevisualiseerd voor elk overwogen orgaan. Let op ND voor elke overwogen structuur.
- Ga naar Modelinvoerformulier. Klik op Bollen.
- Voer voor elke structuur de berekende NDin . Klik op Doses berekenen. Het rapport zal de gemiddelde geabsorbeerde dosis genormaliseerd weergeven tot geïnjecteerde activiteit, uitgedrukt in mGy/MBq, voor discrete toenemende bolmassa's (g). Pas de curve aan met mono-exponentiële montage en bereken de geabsorbeerde dosis genormaliseerd tot geïnjecteerde activiteit (mGy/MBq) voor de specifieke structuurmassa.
- Voor gepaarde organen (bijvoorbeeld speekselklieren) voert u de evaluatie van het bolmodel afzonderlijk uit voor linker- en rechterorganen. Gebruik de gemiddelde waarde tussen linker- en rechterstructuur voor de hele orgaandosisbeoordeling.
de tellingen
op de voorste ( ) en achterste ( ) weergave als
is het gemiddelde aantal [c] 
voor de onderzochte ROI, is het 
gemiddelde aantal [c] in het overeenkomstige achtergrondgebied en is het pixelnummer binnen de ROI.
is de dempingcorrectiefactor voor 177Lu, 
is de 177Lu fysieke halfwaardetijd, Δt is het tijdsverschil tussen infusie en beeldverwerving9, en z is de waterequivalentdikte geëvalueerd op transmissiescan.
wordt geëvalueerd voor het hele lichaam op de eerste post-infusie beeld. Als hele urine is opgenomen in het beeld, wordt dit beschouwd als een referentie voor de totale effectieve geïnfundeerde activiteit.
zijn de totale tellingen 
binnen de VOI [c], de beeldverwervingstijd [sec] en 
de bekende geïnjecteerde activiteit [MBq] binnen de centrale bol. Spect/CT-afbeelding voor de patiënt wordt uitgevoerd met dezelfde instellingen voor acquisitie- en reconstructieparameters.
de geïnjecteerde activiteit tijdens de behandeling is.
is 
de berekend op vlakke afbeelding op dag 2 (16-24 uur) verval gecorrigeerd voor fysieke halveringstijd op het moment van injectie.
factor dienovereenkomstig. Voer dosimetrie evaluatie uit met OLINDA/EXM zoals hieronder beschreven.
relatieve opname op elk afbeeldingstijdpunt in. Klik op Vernieuwen.
als
(RM) en bereken de relatieve opname van rm als
is de verhouding van 
de standaard Volwassen Mannelijke fantoom van 
(Rode Merg massa) gelijk aan 1120 g en (hele lichaam bloedmassa) gelijk aan 5000 g.
waarden in die Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Dosimetrie werd uitgevoerd voor 10 patiënten (7 ondergaan eerste behandelingscyclus, 3 tweede cyclus). Bloedmonsters werden verkregen van alle, maar 3 patiënten. Een patiënt ongeldig de blaas voor de eerste post-infusie beeld verwerving. De geïnjecteerde activiteit was 5,5 GBq voor 5 patiënten en 4,4 GBq voor 5 patiënten.
Met betrekking tot curve fitting, mono of bi-exponentiële curve fitting werd gebruikt voor orgaan tijd-activiteit-curves. Bi-exponentiële curve montage met wash-in en wash-out fasen werd gebruikt voor speekselklieren en een maximale opname werd waargenomen rond 16 uur na de infusie. Voor nieren werden gecombineerde wash-in/wash-out (5 patiënten) en pure wash-out (5 patiënten) voor nieren waargenomen. Er werden bi- en mono-exponentiële montagemodellen gebruikt. Een zuivere wash-out fase werd waargenomen voor het hele lichaam (bi-exponentieel), rood merg (bi-exponentieel) en lever (mono-exponentieel).
Met betrekking tot de 2D-planaire beeldvormingsmethode was de mediane effectieve halftijds30,4 uur (bereik 12,2-80,6) voor nieren, 23,5 uur (12,5-62,9) voor lever, 31,6 uur (25,6-60,7) voor parotieklieren, 31,0 uur (5.3-61.0) voor submandibulaire klieren, 7,7 uur (2,5-14,7) voor rood merg en 51,1 uur (31,6-79,7) voor het hele lichaam. Met de 2D-planar beeldmethode waren de mediane waarden van de gemiddelde geabsorbeerde dosis 0,73 mGy/MBq (bereik 0,26-1,07) voor nieren, 0,12 mGy/MBq (0,05-0,53) voor de lever, 0,56 mGy/MBq (0,33-2,63) voor parotidklieren, 0,63 mGy/MBq (0,23-1,20) voor submanibulaire klieren, 0,04 mGy/MBq (0,02-0,07) voor rood merg en 0,04 mGy/MBq (0,02-0,14) voor het hele lichaam.
De hybride 2D+3D SPECT/CT-methode werd gebruikt voor nieropnamebeoordeling. Hoge darmopname werd waargenomen vanaf dag 2 tot dag 6, en overlapte grotendeels de nieren. De mediane verhouding tussen nieropname op 24 uur (dag 2), geëvalueerd op vlakke beelden (%IA2D-24h)en 3D SPECT/CT (%IA3D-24h),was 0,45 (bereik 0,32-1,23). Voor één patiënt werd ook een volledige 3D SPECT/CT-evaluatie uitgevoerd door zowel vlakke beelden als 3D SPECT/CT te verwerven voor alle dagen gewijd aan de dosimetrie (figuur 4). De tijd-activiteit scurves afgeleid van de drie verschillende methoden werden vergeleken voor linker- en rechternieren (Figuur 4). De hybride methode gaat ervan uit dat de darm overlap opname correctie waargenomen op SPECT / CT verworven op 24 uur geldig was voor alle andere vlakke beelden verworven op verschillende tijdstippen. Voor deze patiënt was de correctie geldig voor alle tijdpunten voor de rechternier (figuur 4B), terwijl op dag 1 een onderschatting van de relatieve opname werd waargenomen voor de linkernier (figuur 4A). Niettemin werd een discrepantie van slechts 1,6 % waargenomen tussen de hybride en 2D-methoden in termen van gemiddelde geabsorbeerde dosis van de hybride methode, met 0,320 mGy/MBq voor de 3D-methode, 0,315 mGy/MBq voor de hybride methode en 0,829 mGy/MBq voor de 2D-methode.
Figuur 1: Workflow voor het verwerven van afbeeldingen voor dosimetrie-evaluatie. Belangrijkste stappen en timing van hybride dosimetrie procedure. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 2: Sequentiële vlakke lichaamsbeelden (achterste projectie) verkregen op 1 uur, 16-24 uur, 36-48 uur en 120 uur post-infusie. Afgebakende organen: nieren, parotidklieren, submanibulaire klieren, lachrymale klieren, lever, milt, hele lichaam, dorsale rachis laesie (rood). Elk afgebakend orgaan heeft een overeenkomstig achtergrondgebied. Dit cijfer is gewijzigd van Sarnelli et al.2. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 3: Overdraagbare en blanco voorste scan verkregen met 57Co flood. Afgebakende organen zoals beschreven in figuur 2. Dit cijfer is gewijzigd van Sarnelli et al.2. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 4: Vergelijking van 2D, hybride 2D+3D, 3D SPECT/CT-methoden voor voorbijgaande darmopname overlap op de nieren. Tijdactiviteit van links(A)en rechts(B)nierkrommen (gegevens verwijzen naar dezelfde patiënt) afgeleid met behulp van verschillende methoden: 2D whole body planar imaging (rode lijn), hybride 2D+3D SPECT/CT imaging (groene lijn), volledige 3D SPECT/CT imaging (blauwe lijn). Voor de hybride methode wordt de tijdactiviteitscurve opnieuw geschaald op basis van het beeld dat 24 uur na injectie is verworven. De voorbijgaande darmopname overlappende de nieren wordt ook getoond op vlakke beelden(C). Dit cijfer is gewijzigd van Sarnelli et al.2. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De beschreven methode maakt het mogelijk hele lichaam dosimetrie worden uitgevoerd voor PRRT therapieën en is een geldig compromis tussen 2D hele lichaam en 3D dosimetrie informatie in die zin dat het waardevolle informatie biedt zonder aanzienlijk verhogen image acquisitie belasting. De methode is ook nuttig voor de evaluatie van de geabsorbeerde dosis overlappende structuren en geeft informatie over de structuren die buiten het beperkte gezichtsveld van 3D SPCET/CT liggen.
De implementatie van de methodologie vereist een hoge mate van samenwerking tussen de verschillende betrokken onderwerpen (d.w.z. artsen, fysici, medische radiologietechnici, verpleegkundigen) en is een tijdrovend proces op het gebied van beeldverwerving en analyse na bewerking.
Onze methode kan verder worden geoptimaliseerd. Het aantal beeldacquisities zou kunnen worden verminderd door de pre-injectietransmissiescan te vermijden en de dempingscorrectie direct op de ct- of SCOUT-afbeeldingen van het hele lichaam te evalueren11. Met betrekking tot rood merg, zoals voorgesteld door andere auteurs12,kan de geabsorbeerde dosis worden geëvalueerd op basis van de opname van wervels in plaats van op bloedmonsters. Ook moet rekening worden gehouden met de bijdrage van botlaesies aan de geabsorbeerde rode merg.
Een toekomstige toepassing van het model is de evaluatie van dosis-volume histogram (DVH) van structuren afgebeeld met de 3D SCPET / CT (bijvoorbeeld nieren, lever). Het DVH biedt nauwkeurigere informatie over de dosisbeoordeling dan die van de gemiddelde geabsorbeerde dosis en kan nuttig zijn voor vergelijkingen met dosisbeperkingen voor externe straalradiotherapie in termen van biologische equivalente dosis.
De methode is ontwikkeld voor 177Lu-PSMA-617 radiotracer, maar kan ook worden gebruikt met andere bèta-gamma radiotracers.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Onze dank gaat uit naar de professionele figuren die betrokken zijn bij het protocol (d.w.z. artsen, fysici en verpleegkundigen) en naar de patiënten die ermee instemden deel te nemen aan de studie. We zijn ook dankbaar voor de medische radiologie technici van de Nuclear Medicine Unit voor hun hulp bij de uitvoering van het protocol: Valentina Mautone, Maria Caternicchia, Monia Pancisi, Daniela Fichera en Delia Bevilacqua. De auteurs erkennen Alessandro Savini en Simone Marzoni voor hun hulp bij de video-opname. Het werk werd gedeeltelijk ondersteund door AIRC (Italiaanse Vereniging voor Kankeronderzoek, subsidienummer: L2P1367 - L2P1520). Het werk werd gedeeltelijk gefinancierd door de Italiaanse minister van Volksgezondheid.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 177Lu EndolucinBeta | ITG - Isotopen Technologien München AG, Lichtenbergstrasse 1, 85748 Garching, Germany, info@itm.ag | Radiotracer 177Lu for therapy purpuse | |
| Biograph mCT Flow PET/CT | Siemens Healthineers, Erlangen, Germany | PET/CT scanner | |
| C-Thru 57Co planar flood - Model MED3709 | Eckert & Ziegler, Strahlen- und Medizintechnik AG, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany, info@ezag.de | Calibration/planar source | |
| Cylindrical phantom with spheric insert | Data Spectrum Corporation, 1605 East Club Boulevard, Durham NC 27704-3406, US, info@spect.com | Phantom for SPECT/CT calibration | |
| Discovery NM/CT 670 SPECT/CT | International General Electric, General Electric Medical System, Haifa, Israel | SPECT/CT scanner | |
| GalliaPharm 68Ge/68Ga Generator | Eckert & Ziegler, Strahlen- und Medizintechnik AG, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany, info@ezag.de | 68Ge/68Ga Generator of 68Ga for imaging purposes | |
| GammaVision v 6.08 | Ortec, Ametek - Advanced Measurement Technology, 801 South Illinois Avenue, Oak Ridge, Tennessee 37830, US, ortec.info@ametek.com | Gamma Spectorscopy software | |
| High Purity Germanium HPGe, model GEM30P4-70 | Ortec, Ametek - Advanced Measurement Technology, 801 South Illinois Avenue, Oak Ridge, Tennessee 37830, US, ortec.info@ametek.com | Gamma spectometer | |
| MimVista Software | MIM Software INC, Cleveland, OH 44122, US | Workstation | |
| OLINDA/EXM v 1.1 | RADAR - RAdiation Dose Assessment Resource, West End Ave, Nashville, TN 37235, US (now commercially available as OLINDA/EXM v 2.0, Hermes Medical Solutions, Strandbergsgatan 16, 112 51 Stockholm, Sweden, info@hermesmedical.com) |
Dosimetry software | |
| PSMA 11 | ABX advanced biochemical compounds - Biomedizinische,Heinrich-Gläser-Straße 10-14, 01454 Radeberg, Germania, info@abx.de | Carrier for 68Ga radiotracer | |
| PSMA 617 | Endocyte Inc. (Headquarters), 3000 Kent Avenue, West Lafayette, IN 47906 | Carrier for 177Lu radiotracer | |
| Xeleris4.0 | International General Electric, General Electric Medical System, Haifa, Israel | Workstation |
References
- Matteucci, F., et al. Reduction of 68Ga-PSMA renal uptake with mannitol infusion: preliminary results. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , 1-6 (2017).
- Sarnelli, A., et al. Dosimetry of 177 Lu-PSMA-617 after mannitol infusion and glutamate tablet administration: Preliminary results of EUDRACT/RSO 2016-002732-32 IRST protocol. Molecules. 24 (3), (2019).
- Stabin, M. G. Fundamentals of nuclear medicine dosimetry. , Springer. (2008).
- Snyder, W. S., Ford, M. R., Warner, G. G., Watson, S. B. MIRD Pamphlet No. 11: "S" Absorbed dose per unt cumulate activity for selected radionuclides and organs. Society of Nuclear Medicine. , (1975).
- Bolch, W. E., et al. MIRD Pamphlet No. 17: The Dosimetry of Nonuniform Activity Distributions-Radionuclide S Values at the Voxel Level. Journal of Nuclear Medicine. 40 (17), 11s-36s (1998).
- Stabin, M. G., Sparks, R. B., Crowe, E. OLINDA/EXM: The Second-Generation Personal Computer Software for Internal Dose Assessment in Nuclear Medicine. Journal of Nuclear Medicine. 46, 1023-1027 (2005).
- Hippeläinen, E., Tenhunen, M., Mäenpää, H., Heikkonen, J., Sohlberg, A. Dosimetry software Hermes Internal Radiation Dosimetry: from quantitative image reconstruction to voxel-level absorbed dose distribution. Nuclear Medicine Communications. 38 (5), 357-365 (2017).
- Stabin, M. G., Siegel, J. A. RADAR Dose estimate report: a compendium of radiopharmaceutical dose estimates based on OLINDA/EXM version 2.0. Journal of Nuclear Medicine. 59, 154-160 (2018).
- Siegel, J., et al. MIRD pamphlet no. 16: Techniques for quantitative radiopharmaceutical biodistribution data acquisition and analysis for use in human radiation dose estimates. Journal of Nuclear Medicine. 40 (2), 37S-61S (1999).
- Valentin, J. Basic anatomical and physiological data for use in radiological protection: reference values. Annals of ICRP. 32, 5 (2002).
- Frey, E. C., Humm, J. L., Ljungberg, M. Accuracy and precision of radioactivity quantification in nuclear medicine images. Seminars in Nuclear Medicine. 42 (3), 208-218 (2012).
- Violet, J. A., et al. Dosimetry of Lu-177 PSMA-617 in metastatic castration-resistant prostate cancer: correlations between pre-therapeutic imaging and "whole body" tumor dosimetry with treatment outcomes. Journal of Nuclear Medicine. , (2018).
