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Neuroscience

Misurazione e manipolazione dei percorsi neurali funzionalmente specifici nel sistema motorio umano con stimolazione magnetica transcranica

Published: February 23, 2020 doi: 10.3791/60706
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1
1School of Kinesiology, Brain Behavior Laboratory, University of Michigan

Summary

Questo articolo descrive nuovi approcci per misurare e rafforzare i percorsi neurali funzionalmente specifici con la stimolazione magnetica transcranica. Queste metodologie avanzate di stimolazione cerebrale non invasiva possono fornire nuove opportunità per la comprensione delle relazioni cervello-comportamento e lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento dei disturbi cerebrali.

Abstract

Comprendere le interazioni tra le aree del cervello è importante per lo studio del comportamento diretto agli obiettivi. La neuroimaging funzionale della connettività cerebrale ha fornito importanti informazioni sui processi fondamentali del cervello come la cognizione, l'apprendimento e il controllo motorio. Tuttavia, questo approccio non può fornire prove causali per il coinvolgimento delle aree cerebrali di interesse. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è uno strumento potente e non invasivo per studiare il cervello umano che può superare questa limitazione modificando transitoriamente l'attività cerebrale. Qui, sottolineiamo i recenti progressi utilizzando un metodo TMS a doppio e doppio uso a impulsi accoppiati con due bobine che sonda causalmente le interazioni cortico-corticali nel sistema motorio umano durante diversi contesti di attività. Inoltre, descriviamo un protocollo TMS a doppio sito basato sulla stimolazione associativa accoppiata corticale (cPAS) che migliora transitoriamente l'efficienza sinaptica in due aree cerebrali interconnesse applicando coppie ripetute di stimoli corticali con due bobine. Questi metodi possono fornire una migliore comprensione dei meccanismi alla base della funzione cognitivo-motoria, nonché una nuova prospettiva sulla manipolazione di percorsi neurali specifici in modo mirato per modulare i circuiti cerebrali e migliorare il comportamento. Questo approccio può rivelarsi uno strumento efficace per sviluppare modelli più sofisticati di relazioni cervello-comportamento e migliorare la diagnosi e il trattamento di molti disturbi neurologici e psichiatrici.

Introduction

La stimolazione cerebrale non invasiva è uno strumento di valutazione promettente e trattamento per molti disturbi neurologici, come il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e l'ictus1,2,3,4. Ci sono prove accumulatrici che stabiliscono la relazione tra le manifestazioni comportamentali delle malattie neurologiche e le anomalie dell'eccitabilità corticale, neuroplasticità, corticocortical e connettività cortico-subcorticale5,6. Pertanto, le conoscenze di base sulle dinamiche della rete cerebrale e la plasticità in condizioni neurologiche possono fornire informazioni preziose sulla diagnosi, la progressione e la risposta alla terapia della malattia. La risonanza magnetica funzionale (fMRI) è uno strumento utile per comprendere le complesse relazioni tra cervello e comportamento in reti cerebrali sane e malate e ha il potenziale per migliorare il trattamento sulla base di una prospettiva di rete7,8,9. Tuttavia, larisonanza magnetica è di natura correlazionale e non può fornire un nesso causale tra la funzione e il comportamento del cervello, né manipolare la connettività funzionale per ripristinare circuiti neurali anomali associati a disturbi comportamentali nei pazienti10,11,12. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) può sia misurare causalmente che modulare la funzione e il comportamento del cervello umano nella salute e nella malattia3,13,14,15.

Il TMS è un metodo sicuro e non invasivo per stimolare il cervello umano16,17e può essere utilizzato per indurre e misurare la plasticità18. Questo metodo può far progredire la nostra comprensione delle relazioni causali tra le singole aree cerebrali e il comportamento10,11,12,19e le loro specifiche interazioni funzionali con altri nodi di una rete cerebrale20,21,22,23. Fino ad oggi, la maggior parte degli studi si sono concentrati sul sistema motorio umano, dato che la TMS all'area della mano della corteccia motoria (M1) può produrre potenziali motori (MEP) come letture fisiologiche per i cambiamenti associati al comportamento motorio24, consentendo l'esame di circuiti inibitori ed eccitatori diversi a livello di sistema nel cervello umano25. Recenti progressi utilizzando un approccio TMS test di condizionamento con due bobine mostrano che è possibile misurare le interazioni funzionali tra diverse aree corticali. Nel sistema motorio, gli esperimenti TMS a doppio sito mostrano che gli input provenienti da aree corticali interconnesse con M1 possono cambiare con le esigenze di attività, l'età o la malattia14,26. Il lavoro seminale di Ferbert e colleghi ha scoperto che l'applicazione di uno stimolo di condizionamento a M1 prima di uno stimolo di prova dell'altro M1 può provocare l'inibizione dell'ampiezza dell'euroutente, un fenomeno noto come inibizione interhemispheric a breve intervallo (SIHI)28. Una serie di studi TMS che utilizzano questo approccio hanno anche dimostrato che M1 è fortemente interconnesso con il controlaterale M1, la corteccia premotoria ventrale (PMv), la corteccia premotoria dorsale (PMd), l'area motoria supplementare (SMA), la corteccia sensoriale primaria (S1), corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e corteccia parietale posteriore (PPC) a riposo27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42. È interessante notare che l'effetto della stimolazione da queste aree corticali sull'eccitabilità corticale motoria è anatomicamente, temporalmente e funzionalmente specifico per l'attività cerebrale in corso durante la preparazione di un movimento (dipendente dallo stato e dal contesto43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,69). Tuttavia, pochissimi studi che utilizzano Il TMS a doppio sito hanno caratterizzato modelli di connettività cortico-corticale funzionale con disturbi motori e cognitivi in pazienti con disturbi cerebrali70,71,72. Ciò offre l'opportunità di sviluppare nuovi metodi per valutare e trattare i disturbi motori e cognitivi.

Utilizzando questa tecnica, si è anche scoperto che ripetute coppie di TMS corticali applicate alle aree corticali interconnesse con M1 come il contralaterale M168,69,70, PMv76,77,78, SMA71e PPC80,81,82 possono indurre cambiamenti nell'efficienza sinaptica in specifici percorsi neurali basati sul principio Hebbian di tossicità associativa83 ,84,85,86 e migliorare le prestazioni comportamentali72,73,74. Ancora, pochi studi hanno utilizzato questo approccio per studiare la disfunzione del circuito e plasticità nei disturbi neurologici2,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,90,91,92, 93,94,95,96. Resta da dimostrare se rafforzare le vie neurali funzionalmente specifiche con TMS può ripristinare l'attività nei circuiti disfunzionali, o se il rafforzamento prospettico del circuito intatto può aumentare la resilienza97 nelle reti cerebrali che supportano la funzione motoria e cognitiva in tutta la durata della vita e nella malattia. La mancanza di comprensione fondamentale dei meccanismi neurali alla base dei disturbi neurologici e degli effetti della stimolazione su reti cerebrali disfunzionali interconnesse limita il trattamento corrente.

Nonostante la sua capacità, TMS deve ancora diventare una parte standard dell'armamentario delle neuroscienze e degli strumenti clinici per comprendere le relazioni cervello-comportamento, la fisiofisiologia dei disturbi cerebrali e l'efficacia del trattamento. Pertanto, per realizzare il suo potenziale e sostenere la sua applicazione su larga scala, standardizzare i metodi TMS è importante perché è più probabile che aumenti il rigore dei futuri esperimenti TMS e riproducibilità in laboratori indipendenti. In questo articolo viene descritto come TMS può essere utilizzato sia per misurare che per manipolare le interazioni funzionali. In questo caso, descriviamo questa tecnica nel sistema motorio (ad esempio, parieto-motore percorso44) misurando le misure di uscita basate su TMS (ad esempio, i deputati), dove il metodo è meglio compreso. Tuttavia, è importante notare che questo protocollo può anche essere adattato per l'accoppiamento funzionale di altri subcorticali85, cerebellar86,87, e le aree corticali. 73,74,88 Inoltre, tecniche di neuroimaging come EEG89,90,91 e fMRI92,93 possono essere utilizzati per valutare i cambiamenti indotti da TMS in attività e connettività26,94. Concludiamo proponendo che lo studio del coinvolgimento funzionale della connettività corticale a livello di circuito con questi metodi TMS sia in salute che in malattia consente di sviluppare diagnosi mirate e terapie innovative basate su modelli di rete più sofisticati delle relazioni cervello-comportamento.

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Protocol

Di seguito sono descritti i tre metodi TMS riportati di seguito. In primo luogo, vengono descritti due metodi per misurare la connettività cortico-corticale utilizzando la stimolazione magnetica transcranica a doppio sito (dsTMS) mentre i partecipanti sono 1) a riposo (stato di riposo) o 2) che esegue un movimento reach-to-grasp diretto agli oggetti ( dipendente dall'attività). In secondo luogo, viene descritto un metodo di stimolazione associativa accoppiata corticale (cPAS) per modulare l'interazione tra due aree cerebrali in modo controllato associando stimoli corticali (ad esempio cortici parietali e motori primari) per rafforzare percorsi neurali specifici con TMS e inducono cambiamenti nell'eccitabilità corticale. Viene fornito un set di dati rappresentativo per ogni metodo. Tutti i metodi descritti in questo protocollo sono stati approvati dall'University of Michigan Institutional Review Board in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

1. Reclutamento dei partecipanti

  1. Schermare a tutti i partecipanti eventuali controindicazioni a TMS95,96,97,98,99,100 e risonanza magnetica (MRI) prima del reclutamento. Recluta i partecipanti destri101 per gli esperimenti che studiano la connettività funzionale nel sistema motorio.
  2. Informare ogni partecipante sugli obiettivi, le procedure e i rischi dello studio approvati dal comitato di revisione istituzionale locale. Ottenere il consenso scritto prima di consentire all'individuo di partecipare allo studio.

2. Posizionamento elettromiografico (EMG)

  1. Istruire il partecipante a sedersi comodamente sulla sedia sperimentale con entrambe le braccia sostenute in posizione rilassata. Fornire un poggiamento del mento per i partecipanti durante la TMS per mantenere il movimento della testa al minimo durante la stimolazione.
  2. Pulire la pelle sul muscolo di interesse con un lieve abrasivo. Utilizzando una disposizione degli elettrodi ventre-tendine, posizionare un elettrodo Usa-AgCl usa e getta sul muscolo della pancia e un altro su un punto di riferimento osseo nelle vicinanze per un sito di riferimento su entrambe le mani del partecipante. Ripetere questo passaggio per ogni muscolo di interesse.
  3. Collegare un elettrodo di terra al processo stiloide ulnare. È importante controllare il livello di contatto superficiale degli elettrodi con la pelle per tutta la durata dell'esperimento, perché ciò preclude la qualità impedibile del segnale EMG. Posizionare il nastro sopra l'elettrodo di superficie può migliorare il grado di contatto con la superficie della pelle.
    NOTA: Per le azioni reach-to-grasp i muscoli comuni studiati sono 1) i primi muscoli circolari interoperabili dorsali (FDI), 2) pollici brevis rapitori (APB) e 3) muscoli del digitalizzatore digiti minimi (ADM) del rapitore della mano.
  4. Collegare gli elettrodi di superficie con un amplificatore EMG e un sistema di acquisizione dati. Registrare e memorizzare i segnali EMG dall'amplificatore al computer di raccolta dati con il software EMG per il monitoraggio online e l'analisi offline del segnale EMG. Facoltativamente, amplificare il segnale EMG 1.000x e utilizzare un filtro passa-banda compreso tra 2 Hz e 2,5 kHz, digitalizzato a 5 kHz da un'interfaccia analogica-digitale.

3. Localizzazione di aree cerebrali per TMS mirato

  1. Metodo 1: Localizzazione senza una risonanza magnetica
    1. Utilizzando il marchio 10–20 EEG mark C3, situato approssimativamente sopra la corteccia motoria primaria sinistra (M1), e P3, situata approssimativamente su una parte del giro angolare nella corteccia parietale posteriore sinistra (PPC), sul cuoio capelluto del partecipante. Fare riferimento ai metodi descritti in precedenza102 per passaggi specifici per localizzare le aree cerebrali con il sistema EEG 10-20 (vedere le figure 3 e 4 di Villamar et al.102).
    2. In alternativa, un tappo della testa dell'elettroencefalografia (EEG) può essere utilizzato per approssimare le aree del cervello sul cuoio capelluto. Posizionare un tappo EEG di dimensioni appropriate sulla testa del partecipante e allineare la posizione Cz sul cappuccio con la posizione Cz contrassegnata sul cuoio capelluto del partecipante. Contrassegnare C3 e P3 utilizzando il tappo.
      NOTA: la localizzazione senza la risonanza magnetica di un individuo potrebbe essere imprecisa103. Pertanto, la neuronavigazione basata sulla risonanza magnetica è fortemente raccomandata per aumentare la precisione e l'affidabilità del targeting del TMS. Questo può potenzialmente portare a una minore variabilità negli effetti collaterali indotti da TMS.
  2. Metodo 2: Utilizzo di una risonanza magnetica
    1. Prima della sessione TMS, ottenere la risonanza magnetica strutturale (T1) del partecipante. Carica la scansione su un sistema di neuronavigazione.
    2. Creare una ricostruzione tridimensionale della sovrapposizione del cervello e della pelle utilizzando il software di neuronavigazione. Posizionare marcatori sui punti di riferimento anatomici sulla punta del naso, nasion, inion e le tacche preauricolari di entrambe le orecchie. Non usare il trago in quanto può spostarsi quando vengono inseriti tappi per le orecchie.
    3. Individuare la manopola della mano, il punto di riferimento anatomico che corrisponde a M1104, nel giro precentrale sinistro. Posizionare un indicatore di traiettoria a questo punto con il sistema di neuronavigazione. Questo punto deve essere allineato a 45 gradi dalla linea medianastra e approssimativamente perpendicolare al solco centrale. Registrare e nominare il punto di riferimento anatomico con il sistema di neuronavigazione (Figura 1).
    4. Individuare l'area non motoria di interesse (ad esempio, sopra l'area del solco intraparietale anteriore in PPC). Posizionare un secondo indicatore di traiettoria su questo punto di riferimento anatomico. Registrare e denominare la posizione con il sistema di neuronavigazione (Figura 1).
  3. Eseguire la registrazione della bobina e della testa con il sistema di tracciamento
    1. Calibrare entrambe le bobine TMS con il blocco di calibrazione separatamente utilizzando il sistema di neuronavigazione.
    2. Posizionare il tracker head in modo sicuro sulla testa del partecipante in modo che il tracker sia visibile per tutta la durata dell'esperimento.
    3. Coregistrare i punti di riferimento anatomici sulla testa del partecipante al sistema di neuronavigazione. Se una risonanza magnetica non è stata ottenuta dal partecipante, utilizzare un modello di risonanza magnetica presso l'Istituto Neurologico di Montreal.
      NOTA: È importante non applicare troppa forza con il puntatore sulla pelle del partecipante per evitare disagi e imprecisioni durante la registrazione. Può essere utile controllare regolarmente durante l'esperimento che il tracker della testa non si sia spostato. Queste procedure garantiscono precisione quando si applica la bobina TMS ad un'area di destinazione per la stimolazione durante l'esperimento.

4. Localizzazione della posizione ottimale della bobina TMS e determinazione delle soglie

NOTA: In questo esperimento, la bobinaM1 si riferisce alla bobina utilizzata per fornire stimolazione a M1, mentre CoilTwo si riferisce alla bobina utilizzata per fornire stimolazione all'altra area corticale di interesse (ad esempio, corteccia parietale posteriore). La soglia su M1 deve essere determinata per la CoilDue per calcolare la potenza massima dello stimolatore (MSO) utilizzata su aree non motorie. I valori di soglia motori devono essere segnalati per consentire confronti e riproducibilità tra gli esperimenti.

  1. Localizzazione e sotsoglia con coildue
    1. Posizionare il centro della CoilTwo sulla posizione di destinazione M1 identificata nella sezione precedente per indurre una direzione corrente anteriore-posteriore nel cervello.
    2. Per trovare la posizione ottimale per l'attivazione del muscolo bersaglio, fornire impulsi a M1 al 30% dell'MSO della macchina. Osservare se la stimolazione emanata produce un contraglio muscolare e determinare l'ampiezza del motore evocato potenziale (MEP) registrato con gli elettrodi EMG dall'attività muscolare visualizzata dal sistema di acquisizione dei dati.
    3. Se un eurodeputato o una contrazione muscolare visibile non viene osservata, continuare ad aumentare la produzione dello stimolatore del 5% di incrementi. Potrebbe essere necessario regolare la posizione, la rotazione, il passo e l'imma di una bobina TMS per ottimizzare l'ampiezza dell'eurodeputato. Ripetere l'operazione fino a quando non viene osservata una risposta.
    4. Abbassare l'intensità in modo graduale all'intensità più bassa che produce almeno 5 risposte MEP su 10 con un'ampiezza di 50 DOLLARI mentre il partecipante è a riposo97,98,105. Questa è definita come la soglia del motore a riposo (RMT).
    5. Assicurarsi per la durata della sessione di soglia che entrambe le mani sono in posizione di riposo con entrambe le braccia e le mani sostenute con cuscini.
    6. Fornire feedback visivi o uditivi in tempo reale dell'attività muscolare da EMG (ad esempio, su un monitor o un altoparlante) durante la sessione, soprattutto se c'è un'eccessiva attività muscolare (ad esempio, popolazioni adulte più anziane).
    7. Chiedere continuamente ai partecipanti i livelli di comfort.
      NOTA: è importante che tutte le procedure descritte in precedenza siano eseguite separatamente e ripetute per ciascuna bobina TMS per determinare i parametri specifici utilizzati nell'esperimento per le diverse bobine di dimensioni (ad esempio, localizzazione della posizione ottimale della bobina TMS e determinazione intensità di stimolazione per la soglia motoria). È anche importante che l'intervallo tra gli impulsi TMS è >5 s per evitare di indurre cambiamenti nell'eccitabilità corticale.
  2. Localizzazione e soglia con CoilM1
    1. Ripetere i passaggi descritti in precedenza per trovare la posizione ottimale di stimolazione con la bobinaM1.
    2. Determinare l'intensità stimolatore più bassa necessaria per generare eurodeputati di 1 mV in 5 delle 10 prove nel muscolo della mano bersaglio quando il muscolo è completamente rilassato. Contrassegnare e registrare la posizione della CoilM1 utilizzando il sistema di neuronavigazione.

5. TMS a doppio sito (stato di riposo)

  1. Utilizzare due bobine a forma di figura-8 (ad esempio, CoilM1 e CoilTwo) collegate a due singoli stimolatori TMS (ad esempio, due unità Magstim 2002). Consegnare gli stimoli di prova (TS) su M1 con CoilM1 (ad esempio, Bobina a forma di figura 8, diametro esterno dell'anello è di 7 cm) e gli stimoli di condizionamento (CS) all'altra area di interesse con CoilTwo. (ad esempio, D50 Alpha B.I., diametro esterno di ogni anello è di 5 cm).
  2. Determinare la percentuale dell'intensità MSO per lo stimolo di condizionamento (CS) per coilTwo.
    NOTA: La percentuale dell'intensità MSO è spesso compresa tra 70-140 di RMT e dipenderà dai parametri e dagli obiettivi specifici dell'esperimento (cfr. tabella 3 di Lafleur et al.14). Per questo esperimento, il CS è stato fissato al 90% di RMT, simile ai parametri utilizzati altrove35,44,60.
  3. Per lo stimolo di prova (TS), utilizzare l'intensità precedentemente determinata che suscita ampiezze MEP di 1 mV nel muscolo della mano quiescente mirato.
  4. Impostare l'intervallo interstimolante preciso (ISI) tra CS e TS.
  5. Utilizzare il software di controllo fornito o il controllo esterno tramite impulsi TTL per controllare l'ISI per i due impulsi. L'ISI varia spesso da 4 a 20 ms (cfr. tabella 1 di Lafleur et al.14). Per questo esperimento, il CS a PPC ha preceduto il TS a M1 da un ISI di 5 ms.
  6. Utilizzando uno script di codifica personalizzato, generare in ordine casuale le prove TMS a impulso singolo (solo TS) e le prove TMS a impulsi accoppiati (CS-TS) presso l'ISI specificato.
  7. Posizionare CoilM1 sulla M1 sinistra e posizionare la CoilDue rispetto all'altra area di interesse.
  8. Consegna le prove TS da solo con CoilM1. Per le prove a impulsi accoppiati (CS-TS), consegnare il CS con CoilTwo seguito dal TS alla CoilM1 alle ISI predeterminate. Ciò è illustrato nella Figura 2. Ripetere un minimo di 12 prove per ogni condizione. Consegnare il TS almeno 1 s dopo l'inizio del processo per raccogliere l'attività di prestimulo EMG. Utilizzare una sweep di acquisizione dati di 4 s per ogni prova seguita da un intervallo interprocesso di 1 s.
  9. Se necessario, regolare leggermente le posizioni della bobina TMS per adattare il posizionamento di entrambe le bobine sulle posizioni mirate selezionate sulla testa del partecipante. Regolare e registrare la nuova posizione di CoilM1 e CoilTwo utilizzando il sistema di neuronavigazione di conseguenza.
  10. Utilizzare il pulsante di attivazione sulla macchina TMS per il software di controllo fornito o lo script di codifica personalizzato dal controller esterno per fornire gli impulsi TMS programmati.
    NOTA: per questo esperimento, sono stati utilizzati un sistema di acquisizione dati (ad esempio, CED Micro 1401) e un pacchetto software (ad esempio, Signal version 7) per generare stimoli, acquisire dati, controllare l'apparecchiatura esterna ed eseguire l'analisi. Gli script di codifica personalizzati utilizzati per eseguire e analizzare i dati degli esperimenti sono disponibili dall'autore corrispondente.

6. TMS a doppio sito (contesto attività)

NOTA: TMS dual-site può essere utilizzato anche per verificare se la connettività funzionale inattivi può essere modulata da diversi contesti di attività.

  1. Seguire lo stesso metodo descritto nella sezione precedente per esaminare le interazioni funzionali tra diverse aree corticali interconnesse a M1, ma durante la fase preparatoria di un'attività che coinvolge la rete (ad esempio, durante il piano d'azione per una presa).
  2. Determinare il corso temporale e un'area corticale di interesse (ad esempio, PPC) per studiare le interazioni funzionali con M1 durante la preparazione di un piano di movimento complesso (ad esempio, impugnatura di precisione basata su oggetti o presa a mano intera43,44,45,46,47,48,49,106) per i muscoli selettivi della mano.
  3. Utilizzando uno script di codifica su misura, generare in ordine casuale la tempistica delle sole prove di TS e delle prove a impulsi accoppiati (CS-TS) in una determinata ISI dopo il segnale "GO" durante il periodo di reazione (fase di piano) in modo che le registrazioni MEP vengano raccolte prima del movimento avvio (periodo di premovimentazione) per l'attività.
  4. Fornire sonde TMS (solo TS) o TMS (CS-TS) a impulsi a impulsi incrociati tra 50 e 800 ms dopo il cue 'GO'47,49 durante il piano d'azione dei movimenti complessi della mano. Vedere Figura 3 per la temporizzazione di una versione di valutazione relativa agli eventi per questo esperimento. Gli script di codifica personalizzati utilizzati per eseguire la temporizzazione delle prove relative agli eventi sono disponibili dall'autore corrispondente.
    1. Prima della sessione di test con TMS, chiedere al partecipante di eseguire il compito per un minimo di 50 prove di pratica per stabilire un tempo di reazione coerente. Incoraggiare il partecipante a porre domande sull'attività per garantire prestazioni affidabili durante la sessione di test con TMS.
    2. Utilizzare lo script di codifica su misura per fornire tutte le combinazioni di TMS a impulso singolo (TS) o TMS a impulsi accoppiati (CS-TS) e attività (ad esempio, afferrare un piano più piccolo o afferrare un oggetto inferiore più grande) durante il periodo di tempo di reazione (fase di piano) in modo che le registrazioni MEP siano raccolti prima dell'inizio effettivo del movimento.

7. Stimolazione Associativa associata corticale (cPAS)

NOTA: Questo protocollo comporta la fornitura di coppie di impulsi monofasici a due diverse aree corticali per brevi periodi per indurre cambiamenti specifici del percorso nella forza sinaptica tra le connessioni all'interno del cervello umano. Questo approccio si basa sui principi hebbiani della plasticità dipendente dai tempi di picco107,108,109,110. Simile ai metodi TMS a doppio sito, il cPAS viene fornito con due macchine TMS collegate a due singole bobine TMS su due diverse aree corticali (ad esempio, PPC e M1).

  1. Utilizzando uno script di codifica personalizzato, generare 100 coppie di stimoli a 0,2 Hz (8,3 min di durata ciascuno). Per la condizione sperimentale di cPASDue-M1, consegnare i primi stimoli sull'area non motoristica (ad esempio, PPC) con CoilTwo con un'intensità di impulso specificata (ad esempio, 90% RMT) per 5 ms prima del secondo stimolo sopra M1 con CoilM1 con un'intensità di impulso che suscita un'ampiezza MEP di 1 mV nel muscolo della mano bersaglio.
  2. È importante controllare per: 1) direzionalità della connettività (CTRLM1 - Due); 2) temporizzazione (CTRLISI -500ms); e 3) sito di stimolazione (CTRL sito di controllo)in sessioni separate. Per alcuni esempi, vedere72,74,111,112. Gli script di codifica personalizzati per ogni condizione cPAS sono disponibili dall'autore corrispondente. I parametri di stimolazione (ad esempio, intensità e ISI) possono essere regolati per diverse aree corticali. Si riferiscono alla tabella 2 di Lafleur etal.
  3. Utilizzare le procedure descritte nelle sezioni precedenti per guidare la posizione precisa delle bobine TMS.
  4. Ottenere misurazioni corticospinali di base con CoilM1 (ad es.
  5. Randomizzare i partecipanti a uno dei quattro gruppi di intervento: 1) cPAS Due - M1; 2) CTRLM1 - Due; 3) CTRLISI-500ms; 4) CTRL Sito di controllo: M1.
  6. Per questo esperimento è stata testata solo la condizione sperimentale di cPAS Due-M1 e il PPC è stato utilizzato come area di interesse. Quando si eseguono più sessioni sullo stesso partecipante, è importante che ogni sessione sperimentale sia separata da almeno 48 h in un ordine casuale per evitare effetti di crossover. È inoltre importante ripetere le sessioni all'interno di ogni partecipante alla stessa ora del giorno per controllare la vigilanza.
  7. Utilizzare lo script di codifica personalizzato per fornire la condizione cPAS specificata.
  8. Monitorare l'attività muscolare dell'altra mano (a sinistra) durante l'esperimento con EMG per assicurarsi che la mano sia completamente rilassata durante il protocollo.
  9. Ottenere misurazioni corticospinali con CoilM1 (ad esempio, circa 24 deputati) in momenti diversi dopo il cPAS (ad esempio, 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60 min) per esaminare il corso temporale dell'effetto indotto da TMS sull'eccitabilità cerebrale.
    NOTA: il protocollo sperimentale utilizzato di seguito è illustrato nella figura 4. La maggior parte degli studi finora si sono concentrati sul sistema motorio perché l'eurodeputato è una misura affidabile dei risultati. Tuttavia, possono essere studiate anche le misure comportamentali72,73,74 e la resistenza della connettività funzionale con fMRI92,93 ed EEG89,90 a seguito della manipolazione TMS della plasticità associativa. Questi metodi possono anche essere adottati per diverse aree corticali che non includono M1 come bersaglio corticale.

8. Elaborazione e analisi dei dati

  1. Ispezionare visivamente i dati EMG offline e scartare eventuali tracce che mostrano l'attività muscolare in cui l'attività quadrata eMG media radice nei muscoli ha superato un livello di fondo di 10 v durante i 100 ms immediatamente prima dell'impulso TMS per garantire che i muscoli fossero ariposo 59,113.
  2. Allo stesso modo, eliminare eventuali prove con attività EMG che coincidono con l'impulso TMS durante il periodo di preparazione del movimento (ad esempio, 800 ms finestra47,49) in prove di contesto di attività TMS a doppio sito per escludere le risposte.
  3. Per ogni prova MEP, misurare l'ampiezza picco-picco tra i valori minimo e massimo in mV nell'intervallo di tempo compreso tra 50 ms prima e 100 ms dopo TS105.
  4. Calcolare la media delle ampiezze MEP in millivolt dalle sole prove di TS e le prove a impulsi accoppiati (CS-TS) per ogni partecipante. Calcolare la media tra tutti i partecipanti. Segnalare questi valori.
  5. Successivamente, normalizzare l'ampiezza media dell'MEP dalle prove di stimolazione a impulsi accoppiati (CS-TS) dalle prove a impulsi singoli (TS) incondizionate per ogni partecipante e condizione. Esprimere le ampiezza MEP come rapporto con la condizione TS di base.

Equation 1

  1. Calcolare la media tra tutti i partecipanti. Segnalare questi valori.

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Representative Results

La figura 5 mostra le dimensioni di una risposta MEP esemplare suscitata nel muscolo FDI da TMS per uno stimolo di prova incondizionato (da TS a M1, traccia blu) o stimoli condizionati da PPC (CS-TS, traccia rossa) mentre il partecipante era a riposo (pannello superiore) o pianificaun'azione di presa diretta dall'obiettivo per un oggetto (pannello inferiore). A riposo, il PPC esercita un'influenza inibitoria sull'ipsilaterale M1, come dimostra la diminuzione delle ampiezze MEP potenziate da una sottosoglia CS consegnata oltre PPC 5 ms prima di una soprasoglia TS su M1 (pannello superiore). Durante la preparazione di un'azione di presa, questa spinta inibitoria netta a riposo da PPC è passata alla facilitazione (un rilascio di inibizione). Per confrontare direttamente le interazioni PPC-M1 durante le pause rispetto alle richieste di attività, le ampiezze MEP sono state normalizzate alle sperimentazioni TS da solo per ogni condizione e tracciate come rapporto per l'ampiezza MEP. L'interazione PPC-M1 è stata facilitata dal riposo durante la pianificazione di una presa diretta a oggetti (barre viola).

Il pannello superiore nella figura 6 mostra le modifiche nelle ampiezza MEP durante la somministrazione del protocollo cPAS. Le ampiezze MEP indotte dalla stimolazione accoppiata di PPC e M1 sono gradualmente aumentate nel tempo durante il protocollo di stimolazione, suggerendo effetti plastici a livello della connessione parieto-motorio, dei neuroni corticospinali M1 o di entrambi. Il pannello inferiore della figura 6 mostra cambiamenti nelle ampiezza MEP suscitate nel muscolo FDI a riposo da TMS a impulso singolo su M1 prima e dopo il protocollo cPAS. Le dimensioni delle ampiezza dell'eurodeputato sono aumentate di 10 min dopo il protocollo cPAS, suggerendo che gli effetti collaterali dell'eccitabilità motoria sono stati indotti dopo la somministrazione delle ripetute coppie di stimoli corticali su PPC e M1.

Figure 1
Figura 1: ricostruzione tridimensionale della risonanza magnetica anatomica di un partecipante tipico con siti corticali marcati sopra la corteccia motoria primaria (M1, simbolo blu) e la corteccia parietale posteriore (PPC, simbolo rosso) nell'emisfero sinistro. Il software di neuronavigazione per La TMS è stato impiegato per indirizzare aree corticali determinate individualmente con ogni bobina TMS figura 8. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2: Rappresentazione schematica della stimolazione magnetica transcranica a doppio sito a impulsi accoppiati con due bobine (dsTMS) utilizzate per sondare le interazioni funzionali tra la corteccia paritale posteriore (PPC) e la corteccia motoria primaria (M1) a riposo (stato di riposo). Un CS è stato applicato al PPC per esaminarne l'effetto su una successiva soprasoglia TS a M1. Qualsiasi cambiamento nell'ampiezza della risposta muscolare destra a TMS viene misurato con EMG. Per questo esperimento, l'intensità di CS era del 90% di RMT. L'intensità di TS è stata regolata per suscitare un MEP di 1 mV di picco-picco nel rilassato FDI e ADM. L'ISI tra impulsi era 5 ms. Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3: L'approccio dsTMS utilizzato per sondare le interazioni funzionali tra PPC e M1 durante un movimento reach-to-grasp (contesto di attività). L'illuminazione di un LED ha incaricato il partecipante di pianificare una delle due possibili azioni di destra sull'oggetto di destinazione: 1) afferrare il cilindro superiore più piccolo o 2) afferrare il cilindro inferiore più grande. TS da solo o CS-TS all'ISI specificato (ad esempio, 5 ms) sono stati consegnati 300 ms dopo l'avvio 'GO' (ad esempio, l'insorgenza del LED) durante il periodo di reazione (fase del piano) in modo che le registrazioni MEP sono state raccolte prima dell'inizio effettivo del movimento (linea nera tratteggiata). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4: Schematica del protocollo di stimolazione associativa accoppiata corticale (cPAS) utilizzato per rafforzare le vie neurali funzionalmente specifiche. Il primo stimolo è stato applicato all'area di interesse con CoilTwo (ad esempio, PPC, bobina rossa) 5 ms prima che il secondo stimolo fosse consegnato a M1 (bobina blu) con CoilM1. Le coppie di stimoli corticali sono state consegnate ad una frequenza di 0,2 Hz (una volta ogni 5 s) e ripetute per 100 prove (8,3 min). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 5
Figura 5: tracce MEP esemplari per uno stimolo di prova incondizionato (TS da solo, traccia blu) o stimolo condizionato (CS-TS, traccia rossa) per lo stato di riposo (pannello superiore) e la condizione dipendente dal contesto (pannello inferiore). I grafici a barre mostrano le ampiezza MEP del protocollo dsTMS mentre il partecipante è a riposo o esegue un'attività di presa (azione). Quando il partecipante era a riposo (pannello superiore), CS-TS (barra rossa) ha diminuito l'ampiezza media dei deputati europei (inibizione) rispetto al TS non condizionato da solo (barra blu). Al contrario, quando il partecipante ha pianificato il compito reach-to-grasp (pannello inferiore), l'ampiezza media dell'eurodeputato è aumentata (facilitazione) per le prove CS-TS (barra rossa) rispetto alle prove di TS (barra blu). Per confrontare direttamente l'interazione PPC-M1 per la condizione di riposo e azione, l'ampiezza media dell'eurodeputato suscitata dalla stimolazione a impulsi accoppiati (CS-TS) è stata normalizzata calcolando il rapporto tra l'ampiezza rispetto all'ampiezza mestuale MEP (solo TS). Le barre viola rappresentano l'ampiezza MEP normalizzata per ogni condizione. Y - 1 indica che non c'è alcun effetto di CS sull'eccitabilità M1 (linea nera tratteggiata), mentre i rapporti superiori a 1 indicano un aumento dell'eccitabilità M1 e rapporti inferiori a 1 indicano una diminuzione dell'eccitabilità M1 a causa di stimoli condizionati (CS-TS). Le barre di errore rappresentano SEM. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 6
Figura 6: Eurodeputati durante il CPAS. Il pannello superiore mostra che le ampiezza dell'eurodeputato sono aumentate durante la somministrazione del CPAS. Il pannello inferiore mostra l'effetto del protocollo cPAS sull'ampiezza dell'eurodeputato. Dopo l'intervento cPAS (barra rossa) l'eccitabilità corticospinale è aumentata dopo 10 min (barra grigio scuro) rispetto al basale (barra grigio chiaro), come valutato dai deputati europei nei muscoli della mano quiescente. La barra rossa rappresenta l'intervento di stimolazione accoppiato, cPAS (100 paia a 0,2 Hz, 8,3 min). Ciò suggerisce che la modulazione delle interazioni parieto-motorie con il cPAS può indurre cambiamenti transitori nella plasticità motoria. Le barre di errore rappresentano SEM. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Discussion

Il metodo TMS a doppio sito descritto qui può essere impiegato per studiare le interazioni funzionali tra diverse aree corticali interconnesse con la corteccia motoria primaria mentre un partecipante è a riposo o sta pianificando un'azione mirata. Mentre l'imaging cerebrale è correlato, le conoscenze di base dei metodi TMS a doppio sito possono rivelare relazioni causali cervello-comportamento associate ai cambiamenti nei circuiti cortico-corticali. Inoltre, la stimolazione associativa accoppiata corticale con due bobine TMS applicate in aree interconnesse con M1 può essere impiegata per rafforzare la connettività funzionalmente specifica per il controllo del movimento e aumentare l'efficienza di indurre la plasticità. Nel loro insieme, questi metodi dimostrano che questi protocolli TMS possono misurare e manipolare l'attività neurale alla base del flusso di informazioni tra le aree cerebrali in modo anatomico, di attività e dipendente dal tempo all'interno del sistema motorio. Ciò offre l'opportunità di testare diverse ipotesi relative al contributo causale delle aree corticali alla funzione motoria.

In questa luce, l'approccio può anche fornire una base essenziale per comprendere la connettività di rete a livello di sistemi in pazienti neurologici e psichiatrici con sintomi simili e consentirne l'uso sia come strumento per diagnosticare e trattare la disfunzione del circuito. Pertanto, è importante per ulteriori studi per esplorare altre aree corticali al di fuori del sistema motorio per testare la sua generalizzabilità attraverso reti cerebrali in entrambi i cervelli sani e malati. Questo è un fattore importante dato che non si può presumere che la risposta alla TMS in una regione del cervello produrrà lo stesso effetto fisiologico quando applicato in un'altra regione. È anche vantaggioso che queste procedure possono essere estese a movimenti più complessi, e altri domini al di fuori del movimento come cognizione, percezione, e l'umore. Infatti, diversi studi utilizzando Dual-Site TMS e cPAS hanno iniziato ad esaminare gli effetti e la fattibilità dello studio nei sistemi visivi e cognitivi73,74,88. È importante sottolineare che questo permetterà l'opportunità di sviluppare una comprensione più sofisticata delle basi neurali che collegano l'attività cerebrale alla funzione motoria, cognitiva e affettiva. Di conseguenza, è fondamentale che venga studiata una solida conoscenza meccanicistica sulla dinamica del circuito neurale nelle popolazioni di pazienti prima di determinare l'utilità dell'applicazione di questi protocolli in ambienti clinici futuri.

Sebbene sempre più crescenti prove suggeriscano che la TMS è un nuovo approccio in grado di caratterizzare la disfunzione sinaptica e la plasticità nei disturbi neurologici e psichiatrici come il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e l'ictus, l'utilità clinica di questi valutazioni devono essere stabilite su scala più ampia. Inoltre, fino ad oggi tutto il lavoro nelle popolazioni di pazienti si è concentrato solo sui circuiti funzionali mentre i partecipanti sono a riposo. È fondamentale che studi futuri con TMS dual-site considerino effetti dipendenti dallo stato e dalle attività, in particolare quando il paziente è sfidato, per colmare le lacune di conoscenza nella comprensione di come le dinamiche cerebrali alterate contribuiscano a specifiche capacità, cognitive e affettive Disfunzioni. È importante sottolineare che questa impostazione consente opportunità senza precedenti per studiare in modo completo i circuiti cerebrali funzionali e la plasticità in modo non invasivo registrando e manipolando l'attività neurale. Questo può eventualmente essere tradotto in nuove terapie cliniche per disturbi cerebrali.

In attesa di questi progressi clinici, un primo passo fondamentale è quello di aumentare il rigore e la riproducibilità degli esperimenti TMS in laboratori indipendenti fornendo procedure metodologiche ben definite che siano facilmente distribuibili e condivise. Le seguenti linee guida per le procedure TMS descritte in precedenza possono aiutare a standardizzare la progettazione, l'implementazione e la conclusività dei risultati. In primo luogo, i parametri di stimolazione come l'intensità, la durata, l'ISI, la tempistica, la posizione della bobina e le posizioni anatomiche devono essere accuratamente documentati e ripetuti nello stesso contesto di attività in più laboratori indipendenti per incoraggiare test e applicazioni su larga scala. In secondo luogo, gli obiettivi cerebrali devono essere definiti con precisione sulla base di chiari criteri anatomici e funzionali che catturano l'attività cerebrale all'interno dei circuiti cerebrali associati al comportamento. In terzo luogo, la neuronavigazione dovrebbe essere utilizzata per guidare il posizionamento della bobina TMS quando si prendono di mira tali circuiti cerebrali. Si raccomanda inoltre che gli esperimenti siano guidati da ipotesi e utilizzino sia un compito di controllo per garantire che i cambiamenti siano correlati in modo selettivo al contesto dell'attività sia un sito cerebrale di controllo al di fuori della rete mirata putativa per escludere l'effetto non specifico della stimolazione. In quarto luogo, per meglio informare l'accuratezza diagnostica e l'efficacia terapeutica di questi metodi in ambienti clinici futuri, la ricerca di base dovrà utilizzare un approccio multimodale combinando misure e manipolazioni TMS con neuroimaging e misure comportamentali per caratterizzare meglio i cambiamenti patologici sottostanti e l'effetto del trattamento. In quinto luogo, la variabilità delle risposte individuali utilizzando metodi TMS a doppio sito deve essere segnalata perché potrebbe fornire informazioni importanti su come gli interventi possono essere ottimizzati per diverse aree del cervello, portando a nuovi trattamenti basati su singoli meccanismi patofisiologici. Infine, i ricercatori devono essere trasparenti quando riportano i risultati includendo risultati negativi42 e rendere i dati pubblicamente disponibili per l'interpretazione per aumentare le dimensioni dei campioni e promuovere una scienza più efficiente. Questo approccio globale aumenterà il rigore e la riproducibilità sia nella raccolta che nell'analisi dei dati che possono guidare le future neuroscienze di base e gli studi clinici. In definitiva, ciò consentirà di migliorare la progettazione sperimentale e di ottimizzare le terapie mirate, riducendo così la morbilità e i disturbi nei disturbi neurologici e psichiatrici.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Questo lavoro è stato sostenuto dall'Università del Michigan: MCubed Scholars Program e School of Kinesiology.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alpha B.I. D50 coil (coated) Magstim 50mm coil
BrainSight 2.0 Software Rogue Research Neuronavigation software
BrainSight frameless Stereotactic System Rogue Research Neuronavigation equiptment
D702 Coil Magstim 70mm coil
Discovery MR750 General Electric 3.0T MRI machine
Disposable Earplugs 3M Foam earplugs
ECG Electrodes 30mm x 24mm Coviden-Kendall H124SG Disposable electrodes
Four Channel Isolated Amplifier Intronix Technologies Corporation 2024F EMG amplifier
gGAMMAcap g.tec Medical Engineering EEG head cap
Micro1401-3 Cambridge Electronic Design Scientific data recorder and processing machine
Nuprep Skin Prep Gel Weaver and Company Skin prep abrasive gel
Signal v.7 Cambridge Electronic Design Data acquisition and analysis software
The Magstim BiStim2 Magstim Transcranial magnetic stimulator (two 2002 units)

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Neuroscienze numero 156 stimolazione magnetica transcranica connessioni cortico-corticali stimolazione associativa accoppiata corteccia motoria eccitabilità corticale controllo motorio comportamento mirato
Misurazione e manipolazione dei percorsi neurali funzionalmente specifici nel sistema motorio umano con stimolazione magnetica transcranica
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Goldenkoff, E. R., Mashni, A.,… More

Goldenkoff, E. R., Mashni, A., Michon, K. J., Lavis, H., Vesia, M. Measuring and Manipulating Functionally Specific Neural Pathways in the Human Motor System with Transcranial Magnetic Stimulation. J. Vis. Exp. (156), e60706, doi:10.3791/60706 (2020).

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