Summary
前例のない多官能化ベンゼンの合成に向けて、水中のα、β不飽和化合物およびアルキンの過硫酸促進金属遊離ベンベンゼレーションが報告されている。
Abstract
ベンゼンネーション反応は、環状の構成要素を構造的に変化したベンゼン骨格に変換する有効なプロトコルを表します。機能化ベンゼンに対する古典的かつ最近のアプローチにもかかわらず、水金属フリーの方法では依然として課題であり、多置換ベンゼン化合物の合成に使用されるツールのセットをさらに拡大する機会を表しています。このプロトコルは、α,β不飽和化合物およびアルキンのベンズネーションを探索し、前例のない機能的なベンゼン環を高収率で得るための操作的に簡単な実験的セットアップを記述する。過硫酸アンモニウムは選択の試薬であり、安定性および容易な処理として顕著な利点をもたらす。さらに、溶媒としての水の使用および金属の不在は、方法により持続可能性を付与する。乾燥剤の使用を回避する修正されたワークアップ手順は、プロトコルの利便性も向上します。製品の精製は、シリカのプラグのみを使用して行われます。基板範囲は現在、末端アルキンおよびα,β不飽和脂肪族化合物に限定されている。
Introduction
機能化ベンゼンは、合成有機化学1、2において最も採用されている前駆体である。医薬品、天然物、機能性有機材料の主流を示しています。多置換ベンゼン誘導体の構築に対する強力なアプローチが報告されており、その中でも芳香族求核剤または求電子置換3として十分に確立された方法、クロスカップリング反応4および有向金属5が一般的なアプローチである。それにもかかわらず、これらの戦略の広範な適用は、限られた基質範囲、過剰反応および再選択性の問題によって妨げられる可能性がある。
タンデムの循環反応は、原子経済的な方法で機能化ベンゼンを迅速に構築するための古典的な方法に非常に魅力的な代替手段を表す6,7,8.このフレームワーク内では、ベンゼンレーション反応は、非環状のビルディングブロックを貴重なベンゼン骨格に効果的に変換するための適切なプロトコルを表します。このクラスの反応は、様々な化学原料、メカニズムおよび実験条件9、10、11を特徴とする多目的な方法論である。
本研究の目的は、ベンズネーション反応のためのシンプルで実用的なプロトコルを開発し、前例のない機能化ベンゼンリングを生成することです。このあたり、安価な化学原料(α、β不飽和化合物、アルキン)を用いた水中の金属フリー、過硫酸媒介ベンサンジュの探索に取り組んでいます。
文献で報告された方法よりもいくつかの利点が指摘できる。金属のない変革には、持続可能な開発の要件を満たすために必要なすべての属性があります。ほんの少し言及するだけで、所望の製品から金属微量の高価で挑戦的な除去の必要はありません。反応は酸素と水分に敏感でなく、操作が容易になり、全体的なプロセスは通常安価です12.過硫酸塩は安定しており、取り扱いが容易で、副産物として硫酸塩のみを生成するため、廃棄物汚染を最小限に抑えるグリーンケミストリーイニシアチブに勢いを加える。水は有機反応に適した緑色溶媒と考えられている:それは非毒性、不燃性であり、非常に低い臭いを有し、低コストで利用可能である。水不溶性有機化合物でさえ、「オンウォーター」14水性懸濁液を使用して採用することができ、これらの簡単な合成プロトコルは、長年にわたって注目を集めています。
当社の最適化された反応条件と簡単なワークアップ/精製手順により、さらなる機能化の機会を豊富に提供するいくつかの機能化ベンゼンリングにアクセスできます。
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Protocol
注意: この手順で化学物質を使用する前に、材料安全データシート(MSDS)を参照してください。いくつかの試薬や溶媒が有毒、腐食性、または可燃性であるとして、安全メガネ、ラボコート、ニトリル手袋を含む適切な個人用保護具(PPE)を使用してください。ヒュームフードですべての反応を実行します。このプロトコルで使用される液体はマイクロピペットで転送される。
1. アルキン及びα、β不飽和化合物を用いたベンズネーション反応
- 攪拌棒を含む15mL試験管(直径1cm)に2.0mLの蒸留水を加えます。順次、フェニルアセチレン(220μL、2.00 mmol、2.0 emolv.)、2-シクロヘキセン-1-1-ワン(96.8μL、1.00 mmol、1.0等)、過硫酸アンモニウム(1.5 mLの新作水溶液1.3M、2.00mmol、2vv.)を加えます。
- ゴム中隔を使用してチューブをキャップし、加熱中の最終的な圧力の蓄積を避けるために、その中に針を挿入します。
- ホットプレートの上にアルミ加熱ブロックにチューブを置き、8時間激しく攪拌(1150 rpm)下で85°Cで加熱します。
- 反応の進行に従うために、反応媒体の50μL-アリコートを取り、それを1.5 mL円錐バイアルに移す。バイアルに酢酸エチル50μLを加え、振ります。毛細管で有機トップ層を収集し、TLCで分析します。
注:反応進行は、α、β不飽和化合物スポットの消失とUV光(254nm)下での生成物の外観を比較するTLCによってチェックされる。TLC分析はシリカコーティングガラスプレートで行い、92:8ヘキサン/酢酸エチルで開発されました。Rf値: フェニルアセチレン = 0.68;2-シクロヘキセン-1-オン = 0.23;製品3e = 0.26。
注意:フェニルアセチレンと2-シクロヘキセン-1-オンは可燃性、急性毒性および軽度の刺激物である。過硫酸アンモニウムは腐食性であり、粘膜を刺激することがある。
2. 抽出ワークアップと精製
- 反応混合物を室温まで冷却し、試験管に酢酸エチル(1mL)を加える。懸濁液を1分間かき混ぜ、室温で2,336×gで懸濁液を遠心分離し、パスツールピペットを使用して有機トップ層を取り除き、丸底フラスコに移します。この手順を 2 回繰り返します。
注:遠心分離ステップは乾燥剤の使用を避け、容易に最終的なエマルジョンを壊す。 - ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で溶液を濃縮し、原油を得る。
- SiO2の7.5gを含むベッカーに92:8の比率でヘキサン/酢酸エチルの混合物の55 mLを加えます(毛穴サイズ60 Å、35〜70μmの粒径、フラッシュクロマトグラフィー用)。フラスコをかき混ぜて均質なスラリーを得る。スラリーをカラム(内径40mm)に移し、溶剤を溶出するカラムを梱包します。必要に応じて、もう一度溶出して、静止相から気泡を除去します。
- 原油を最小限の酢酸エチルに溶解し、この溶液をカラムに移します。混合物の同じ55 mLを使用して92:8ヘキサン/酢酸エチル、材料を溶出し、試験管内のカラム排水を収集し、TLCによって続いて、所望の純粋な生成物を得る。
- ロータリーエバポレーターで減圧下で溶液を濃縮し、少なくとも1時間の高真空下で最終的な揮発性を除去します。
注意:酢酸エチルとヘキサンは可燃性です。SiO2粉末は呼吸刺激剤である。
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Representative Results
多置換ベンゼン(3b、図1)は、当社のプロトコルを用いて無色油(0.2741g、0.920mmol、収率92%)として単離した。構造および純度は、図2および図3に示す1Hおよび13CNMRスペクトルで評価することができる。中央ベンゼン環上の芳香族陽子(δ8.37及びδ7.72ppm)のピークを生成物の形成のための診断信号として用いた。
6,8-ジフェニル-3,4-ジヒドロナフサレン-1(2H)-1(3b)。Rf = 0.26 (92:8 ヘキサン/酢酸エチル); 1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d):δ 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 8H), 2.89 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 2.72 (ap t, J = 6.02 Hz, 2H), 2.09 (クイント, J - 6.02 Hz, 2H) 13C NMR (125MHz, クロロホルム-d): δ 23.19, 28.01, 39.02、124.86、127.00、127.46、127.64、128.35、128.85、129.19、133.17、133.41、139.13、139.78、140.81、142.51、142.51、142.51、142.51、142.51、142.51、142.510。HRMS m/z (ESI): カルク。C22H19O [M+H]+ 299.1436 の場合、299.1420 が見つかりました。
いくつかの多置換ベンゼンリングは、当社のプロトコルを使用して高収率で調製されました(図1)。15全ての製品を1Hおよび13CNMR、ならびにそれらを完全に特徴付けるために高分解能質量分析(HRMS)によって分析した。
GC分析は、製品の検出のための代替方法として使用することができます。ただし、TLC 分析も効率的に機能します。すべての製品は、基本的なKMnO4水溶液の存在下でUV活性と染色です。シリカのプラグは、製品の精製に十分です。
アルキン化合物とα,β不飽和化合物に対してそれぞれ2:1の比率を採用した場合、最適な収率が得られた。反応温度として過硫酸アンモニウムと85°Cの2等。最適化処理では、フェニルアセチレン1aとフマロニトリル2aとの反応をモデル反応として選択した(表1)。α,β不飽和化合物の量を増やすことは、劣った結果をもたらした(表1、エントリ3)。(NH4)2S2O8の量の変動を試験し、あらゆるシナリオで3aの生産の減少が観察された(表1、エントリ4及び5)。反応温度を25°Cに変更すると、反応性の完全なシャットダウンが生じた(表1、エントリ6)。反応温度を95°Cに上げることは収率を高めなかった(表1、エントリ7)。
図 1: 変換の一般的なスキームとスコープ一般的な条件:2mLの水、1(2.0 mmol)、2(1.0 mmol)、(NH4)S 2O8(2.0mmol、水溶液1.3M)、85°C、8時間の単離された製品の収率。a4.0mmolの(NH4)S2O8、24時間反応時間を用いた。この図は de Souza らから変更されています。
図2:3bの1HNMR。400 MHzでCDCl3で得られたスペクトル。この図は、デ・ソウザら15から変更されました。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図3:3bの13C NMR。400 MHzでCDCl3で得られたスペクトル。この図は、デ・ソウザら15から変更されました。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図4:提案された反応機構。この図は、デ・ソウザら15から変更されました。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
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| エントリa | 比率1a:2a | NH4S2O8 | 温度 | 収率(%) |
| (Equiv) | (T, °C) | |||
| 1 | 1:1 | 2.0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2.0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2.0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1.0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3.0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2.0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2.0 | 95 | 88 |
| a最適化のための一般的な条件:配列において、1.0mLの水、1a(0.5または1.0 mmol)、2a(0.5または1.0 mmol)、(NH4)2S2O8、8hb単離された生成物の収率。 | ||||
表 1.反応条件の最適化.このテーブルはデ・ソウザら15から変更されました。
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Discussion
本明細書で報告される方法は、水中で多官能化ベンゼンを合成するための非常にシンプルで穏やかな実験的セットアップであると設計された。当社の条件下では、過硫酸アンモニウムを使用して製品の優れた収率を観察することができました。作りたての過硫酸塩水溶液を使用する必要があります。しかしながら、固体過硫酸アンモニウムはまた、収率の損失なしで採用することができる。反応媒体の温度への注意は必須である。最適化された温度(85°C)を超える10°Cの上昇は、収率に有害な影響を及ぼす(表1、エントリ7)15。反応時間は、収率に顕著に影響を与えることなく増加させることができる。反応中、管内の最終的な圧力を和らげるために、中隔に針を挿入する必要があります。
電子リッチアルキン1-エチニル-4-メトキシベンゼンを含む反応が鈍いことに気付き、24時間の反応時間中に4式の過硫酸アンモニウムを使用して十分な収率に達することにしました(3d、図1)。
このプロトコルのワークアップは、遠心分離工程および酢酸エチルを用いた抽出工程を含む。遠心分離ステップは、形成された任意の最終的なエマルジョンが迅速に壊すことができるので、分離のプロセス全体をはるかに簡単にします。また、水相と有機相の分離がより効率的に起こるため、乾燥剤の使用を回避します。我々は持続可能な理由のために酢酸エチルを選択しました 16;それにもかかわらず、抽出のための他の一般的な溶媒も同様に使用することができる。
私たちは、製品のための挑戦的な精製を観察しました。したがって、シリカのプラグは、全体のプロセスをより運用的かつ経済的に魅力的にするために採用されました。ほとんどの製品は92:8(ヘキサン/酢酸ヘチル)を用いて精製した。(3d,図1)を80:20(ヘキサン/酢酸ヘキサニル)を用いて精製し、(3e,図1)を90:10(ヘキサン/酢酸ヘキサニル)を用いて精製した。
この簡単なプロトコルは、高収率で機能化ベンゼンリングの配列を供給します。しかしながら、この方法は現在、末端アルキンおよびα、β不飽和脂肪族化合物に限定されている。15内部アルキンは、対象製品を提供できませんでした。4-フェニルブト-3-yn-2-olを用いた反応では、ジメチルが-2-イネディオエートがシクロトリマー化生成物を与えたのに対し、変換中に三重結合の正式な減少が起こった。芳香族α、β不飽和ケトン4-フェニルバット-3-en-2-1は確かに生成物を与えたが、それはシリカのプラグのみを使用して分離可能ではなかった。可能な限り低いシリカと溶媒を採用し、その結果、E-factor17を減らすことを目指していたため、変換の持続可能性を維持するために、この基板を不成功と見なしました。現在、これらの基板にも到達するために、手順の変更を調査しています。
次に、変換のための可能な反応機構を提案した(図4、フェニルアセチレン及びメチルビニルケトンを代表基質として用いた)。(NH4)2S2O8の水溶液を加熱下で、硫酸ラジカルを生成する(図4、ステップI)。このようなラジカルは、ラジカルBおよびスチレンを提供するフェニルアセチレンに添加する傾向がある(ステップII)。メチルビニルケトン、ラジカルBおよびスチレンは、ラジカルCを与える3成分反応に参加する(ステップIII)。Cの供給部根Dの循環(ステップIV)。ラジカルRの排除は、オレフィンE(ステップV)およびさらなる芳香族化を含み、標的化物の形成を可能にする(ステップVI)。
要約すると、当社のプロトコルは、持続可能な化学の要求を満たし、運用上簡単な実験的セットアップを支持する水の金属フリーベンズネーション反応を探索するための便利な方法です。
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Disclosures
著者たちは何も開示する必要はない。
Acknowledgments
フンダソン・デ・アンパロ・ア・ペスキサ・ド・エスタド・デ・サンパウロ(FAPESP、サンパウロ、ブラジル)の資金援助に感謝します(Grant FAPESP 2017/18400-6)。この研究は、クオルデナソン・デ・アペルフェイソアメント・デ・ペソアル・デ・ニヴェル・スーペリア – ブラジル (CAPES) – ファイナンスコード 001 によって一部資金調達されました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
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