Summary
Se notifica una benzanulación libre de metales promovida por el persulfato de compuestos insaturados y alquinos en agua hacia la síntesis de bencenos polifuncionalizados sin precedentes.
Abstract
Las reacciones de benzanulación representan un protocolo eficaz para transformar bloques de construcción acíclicos en esqueletos de benceno estructuralmente variados. A pesar de los enfoques clásicos y recientes hacia los bencenos funcionalizados, en los métodos libres de metales acuáticos sigue siendo un desafío y representa una oportunidad para ampliar aún más el conjunto de herramientas utilizadas para sintetizar compuestos de benceno polisustituido. Este protocolo describe una configuración experimental operativamente simple para explorar la benzaninulación de compuestos y alquinos insaturados para permitir anillos de benceno funcionalizados sin precedentes en altos rendimientos. El persulfato de amonio es el reactivo de elección y aporta ventajas notables como estabilidad y fácil manejo. Además, el uso del agua como disolvente y la ausencia de metales confieren más sostenibilidad al método. Un procedimiento de trabajo modificado que evita el uso de agentes de secado también añade comodidad al protocolo. La purificación de los productos se realiza utilizando sólo un tapón de sílice. El alcance del sustrato se limita actualmente a los alnifinos terminales y a los compuestos alifáticos insaturados.
Introduction
Los bencenos funcionalizados son posiblemente los precursores más empleados en química orgánica sintética1,2. Se encuentran en la corriente principal de productos farmacéuticos, productos naturales y materiales orgánicos funcionales. Se han notificado enfoques potentes para la construcción de derivados de benceno polisustituido y, entre ellos, métodos bien establecidos como sustitución nucleófila o electrofílica aromática3, reacciones de acoplamiento cruzado4 y metalización dirigida5 son enfoques predominantes. Sin embargo, la aplicación generalizada de estas estrategias puede verse obstaculizada por problemas limitados de alcance del sustrato, reacción excesiva y regioselectividad.
Las reacciones de ciclación tándem representan una alternativa muy atractiva a los métodos clásicos para la construcción rápida de bencenos funcionalizados de forma atom-económica6,7,8. En este marco, las reacciones de benzanulación representan un protocolo adecuado para transformar eficazmente bloques de construcción acíclicos en valiosos esqueletos de benceno. Esta clase de reacción es una metodología versátil que presenta una variedad de materias primas químicas, mecanismos y condiciones experimentales9,10,11.
El objetivo de nuestro estudio es desarrollar un protocolo simple y práctico para una reacción de benzanulación para generar anillos de benceno funcionalizados sin precedentes. Con este fin, nos propusimos explorar una benzaninulación mediada por persulfato y libre de metales en el agua que emplea materias primas químicas baratas (compuestos y alquinos insaturados).
Se pueden señalar varias ventajas sobre los métodos reportados en la literatura. Las transformaciones sin metales tienen todos los atributos necesarios para cumplir con los requisitos del desarrollo sostenible. Sólo por mencionar pocos, no hay necesidad de la eliminación costosa y desafiante de trazas metálicas de los productos deseados; las reacciones son menos sensibles al oxígeno y la humedad, lo que facilita su manipulación y el proceso general suele ser menos costoso12. Las sales de persulfato son estables, fáciles de manejar y sólo generan sulfato como subproducto, añadiendo así impulso a la iniciativa de química verde para minimizar la contaminación de residuos13. El agua se considera un disolvente verde adecuado para reacciones orgánicas: no es tóxico, no inflamable, tiene un olor muy bajo y está disponible a un bajo costo. Incluso los compuestos orgánicos insolubles en agua se pueden emplear utilizando "en el agua"14 suspensiones acuosas y estos protocolos sintéticos sencillos han estado ganando cada vez más atención durante los años.
Nuestras condiciones de reacción optimizadas y el sencillo procedimiento de elaboración/purificación proporcionan acceso a varios anillos de benceno funcionalizados que ofrecen una gran cantidad de oportunidades para una mayor funcionalización.
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Protocol
ADVERTENCIA: Consulte las fichas de datos de seguridad de materiales (MSDS) antes del uso de los productos químicos en este procedimiento. Utilice el equipo de protección personal (EPP) adecuado, incluidos los vasos de seguridad, una capa de laboratorio y los guantes de nitrilo, ya que varios reactivos y disolventes son tóxicos, corrosivos o inflamables. Llevar a cabo todas las reacciones en una campana de humo. Los líquidos utilizados en este protocolo son micropipetas transferidos.
1. Reacción de la benzanulación que emplea alquenes y compuestos insaturados
- Añadir 2,0 ml de agua destilada a un tubo de ensayo de 15 ml (1 cm de diámetro) que contenga una barra de agitación. Secuencialmente, añadir fenilacetileno (220 l, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-ciclohexen-1-uno (96,8 l, 1,00 mmol, 1,0 équiv.) y persulfato de amonio (1,5 ml de una solución acuosa recién preparada 1,3 M, 2,00 mmol, 2v.).
- Tapar el tubo usando un tabique de goma e insertar una aguja en él para evitar la eventual acumulación de presión durante el calentamiento.
- Coloque el tubo en un bloque de calentamiento de aluminio en una placa caliente y caliente a 85 oC bajo agitación vigorosa (1150 rpm) durante 8 h.
- Para seguir el progreso de la reacción, tome una alícuota de 50 l del medio de reacción y transfiérala a un vial cónico de 1,5 ml. Añadir 50 ml de acetato de etilo al vial y agitarlo. Recoger la capa superior orgánica con un tubo capilar y analizarla por TLC.
NOTA: El progreso de la reacción se comprueba mediante TLC comparando la desaparición del punto compuesto insaturado con la apariencia del producto bajo la luz UV (254 nm). El análisis TLC se realiza con placas de vidrio recubiertas de sílice y se desarrolla con 92:8 hexanos/acetato de etilo. Rf valores: fenilacetileno 0,68; 2-cyclohexen-1-uno a 0,23; producto 3e a 0,26.
ADVERTENCIA: El fenilacetileno y el 2-cyclohexen-1-one son irritantes inflamables, agudamente tóxicos y leves. El persulfato de amonio es corrosivo y puede irritar las membranas mucosas.
2. Trabajo de extracción y purificación
- Enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agregue acetato de etilo (1 ml) al tubo de ensayo. Revuelva la suspensión durante unos 1 min y luego centrifugar la suspensión a 2.336 g a temperatura ambiente durante 1 min. Retire la capa superior orgánica con una pipeta Pasteur y transfiérala a un matraz inferior redondo. Repita este paso dos veces.
NOTA: El paso de centrifugación evita el uso de agentes de secado y rompe fácilmente cualquier emulsión eventual. - Concentre la solución bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo para obtener un crudo.
- Añadir 55 ml de una mezcla de hexano/acetato de etilo a la proporción de 92:8 en un Becker que contenga 7,5 g de SiO2 (tamaño de poro 60 o, 35-70 m de tamaño de partícula, para cromatografía flash). Revuelva el matraz para obtener una suspensión homogénea. Transfiera la suspensión a una columna (40 mm de diámetro interno) y empaque la columna que eluye el disolvente. Si es necesario, eluir una vez más para eliminar cualquier burbuja de la fase estacionaria.
- Disolver el aceite crudo en una cantidad mínima de acetato de etilo, y luego transferir esta solución a la columna. Utilizando los mismos 55 ml de una mezcla 92:8 hexanos/acetato de etilo, eluir el material, recoger el efluente de la columna en tubos de ensayo y seguir por TLC para obtener el producto puro deseado.
- Concentrar la solución bajo presión reducida sobre un evaporador rotativo y eliminar los volátiles finales bajo alto vacío durante al menos 1 h. Analizar una muestra del producto purificado por 1H y 13C Rmn usando CDCl3.
ADVERTENCIA: El acetato de etilo y los hexanos son inflamables. SiO2 polvo es un irritante respiratorio.
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Representative Results
El benceno polisustituido (3b, Figura 1) se aisló como un aceite incoloro (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% de rendimiento) utilizando nuestro protocolo. La estructura y la pureza se pueden evaluar en los espectros de RMN de 1H y 13C presentados en la Figura 2 y la Figura 3. Se utilizaron picos para los protones aromáticos en el anillo central de benceno (8,37 y 7,72 ppm) como señales de diagnóstico para la formación del producto.
6,8-difenil-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (3b). Rf a 0,26 (92:8 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d): 8,37 (d, J a 2,26 Hz, 1H), 7,72 (d, J a 2,26 Hz, 1H), 7,67 (dd, J a 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7,49-7,37 (m, 8H), 2,89 (t, J a 6,02 Hz, 2H), 2,72 (ap t, J a 6,02 Hz, 2H), 2,09 (quint, J a 6,02 Hz, 2,02 Hz). 13C RMN (125MHz, Cloroformo-d): 23,19, 28,01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51, 198.60. HRMS m/z (ESI): calcado. para C22H19O [M+H]+ 299.1436, encontrado 299.1420.
Varios anillos de benceno polisustituido fueron preparados en altos rendimientos utilizando nuestro protocolo(Figura 1). 15 Todos los productos fueron analizados por 1H y 13C NMR, así como espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) con el fin de caracterizarlos plenamente.
El análisis GC se puede utilizar como método alternativo para la detección de los productos; aunque, el análisis TLC también funciona de manera eficiente. Todos los productos son activos UV y manchan en presencia de solución acuosa básica KMnO4. Un tapón de sílice es adecuado para la purificación de productos.
Se obtuvieron rendimientos óptimos cuando se emplea una proporción de 2:1 para los alquenes y los compuestos insaturados, respectivamente; 2 equiv. de persulfato de amonio y 85oC como temperatura de reacción. En el proceso de optimización, la reacción entre el fenilacetileno 1a y el fumaronitrilo 2a se eligió como reacción del modelo(Tabla 1). El aumento de la cantidad del compuesto insaturado de la clase, dio lugar a un resultado inferior(Tabla 1, entrada 3). Se probaron variaciones de la cantidad de (NH4)2S2O8 y en cada escenario se observó una disminución en la producción de 3a (Tabla 1, entradas 4 y 5). El cambio de la temperatura de reacción a 25 oC dio lugar a un apagado completo de la reactividad(Tabla 1, entrada 6). El aumento de la temperatura de reacción a 95 oC no mejoró el rendimiento(Tabla 1, entrada 7).
Figura 1: Esquema general y alcance de la transformación. Condiciones generales: 2 ml de agua, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 mmol), (NH4)S2O8 (2,0 mmol, solución acuosa 1,3 M), 85 oC, 8 h. Rendimientos de los productos aislados. a Usando 4.0 mmol de (NH4)S2O8, 24 h tiempo de reacción. Esta figura ha sido modificada de de Souza et al.15Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: 1Rmn H de 3b. Espectro obtenido en CDCl3 a 400 MHz. Esta cifra ha sido modificada de de Souza et al.15. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: 13C Rmn de 3b. Espectro obtenido en CDCl3 a 400 MHz. Esta cifra ha sido modificada de de Souza et al.15. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Mecanismo de reacción propuesto. Esta cifra ha sido modificada de de Souza et al.15. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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| Entradaa | Relación 1a:2a | NH4S2O8 | Temperatura | Rendimiento (%)b |
| (Equiv) | (T, c) | |||
| 1 | 1:1 | 2.0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2.0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2.0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1.0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3.0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2.0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2.0 | 95 | 88 |
| a Condiciones generales para la optimización: En la secuencia, 1,0 ml de agua, 1a (0,5 o 1,0 mmol), 2a (0,5 o 1,0 mmol), (NH4)2S2O8, 8 h. bRendimiento del producto aislado. | ||||
Tabla 1. Optimización de las condiciones de reacción. Esta tabla ha sido modificada de de Souza et al.15
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Discussion
El método aquí reportado fue diseñado para ser una configuración experimental muy simple y suave para la síntesis de bencenos polifuncionalizados en agua15. En nuestras condiciones pudimos observar excelentes rendimientos para los productos a través del uso de persulfato de amonio. Se debe utilizar una solución acuosa de persulfato recién preparada; sin embargo, el persulfato de amonio sólido también se puede emplear sin pérdida de rendimiento. La atención a la temperatura del medio de reacción es obligatoria. Un aumento de 10 oC más allá de la temperatura optimizada (85 oC) tiene un efecto nocivo en el rendimiento (Tabla 1, entrada 7)15. El tiempo de reacción se puede aumentar sin afectar prominentemente el rendimiento. Durante la reacción, se debe insertar una aguja en el tabique para aliviar la presión eventual en el tubo.
Nos dimos cuenta de que la reacción que involucra banos de alkyne 1-etil-4-metoxibenceno era lenta, por lo que decidimos utilizar 4 equiv. de persulfato de amonio durante 24 horas de tiempo de reacción para alcanzar un rendimiento adecuado (3d, Figura 1).
El estudio en este protocolo implica un paso de centrifugación y un paso de extracción utilizando acetato de etilo. El paso de centrifugación hace que todo el proceso de aislamiento sea mucho más fácil, ya que cualquier emulsión eventual formada se puede romper rápidamente. También evita el uso de agentes de secado ya que la separación de las fases acuosas y orgánicas ocurre de manera más eficiente. Hemos elegido el acetato de etilo por razones sostenibles16; sin embargo, también se pueden utilizar otros disolventes comunes para la extracción.
No observamos purificaciones desafiantes para los productos; por lo tanto, se empleó un tapón de sílice, lo que hace que todo el proceso sea más atractivo desde el punto de vista operativo y económico. La mayoría de los productos fueron purificados usando 92:8 (hexanos/acetato de etilo). (3d, Figura 1) se purificó con 80:20 (hexano/acetato de etilo) y (3e, Figura 1) se purificó utilizando 90:10 (hexanos/acetato de etilo).
Este sencillo protocolo proporciona una serie de anillos de benceno funcionalizados en altos rendimientos; sin embargo, el método se limita actualmente a los alninimes terminales y a los compuestos alifáticos insaturados. 15 Los alquirnes internos no proporcionaron los productos específicos. En la reacción que emplea 4-phenylbut-3-yn-2-ol, se produjo una reducción formal del enlace triple durante la transformación, mientras que dimetil pero-2-nedioato dio un producto de ciclotrimerización. La cetona aromática , é-insaturada 4-phenylbut-3-en-2-uno de hecho dio el producto, pero no era separable empleando sólo un tapón de sílice. Como teníamos como objetivo emplear la menor cantidad posible de sílice y disolventes y, en consecuencia, reducir el factor E17,clasificamos este sustrato como infructuoso para preservar la sostenibilidad de la transformación. Actualmente, estamos investigando modificaciones en el procedimiento con el fin de llegar también a estos sustratos.
A continuación, sugerimos un posible mecanismo de reacción para la conversión(Figura 4, utilizando fenilacetileno y cetona de vinilo de metilo como sustratos representativos). Una solución acuosa de (NH4)2S2O8 bajo calentamiento produce radical sulfato(Figura 4,paso I). Tal radical es propenso a añadir a la fenilacetileno proporcionando radical B y estireno procedente de radical B (Paso II). Cetona de vinilo de metilo, radical B y estireno participan en una reacción de 3 componentes para dar radical C (Paso III). Cyclization of C furnishes radical D (Paso IV). La eliminación de los rendimientos radicales R olefina E (Paso V) y la aromatización adicional permite la formación del producto objetivo (Paso VI).
En resumen, nuestro protocolo es un método conveniente para explorar la reacción de benzanulación libre de metales en el agua que satisface las demandas de la química sostenible y aboga en favor de configuraciones experimentales operativamente simples.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Agradecemos a la Fundación de Amparo a La Pesquisa del Estado de Sao Paulo (FAPESP, Sao Paulo, Brasil) por su apoyo financiero (Grant FAPESP 2017/18400-6). Este estudio fue financiado en parte por la Coordenao de Aperfei-oamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código Financiero 001.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
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