Cationic पेप्टाइड वाहकों के अंतर-उपास्थि परिवहन गुणों का लक्षण वर्णन
Summary
यह प्रोटोकॉल उपास्थि में cationic पेप्टाइड वाहकों के लिए संतुलन तेज, प्रवेश की गहराई और गैर-संतुलन प्रसार दर निर्धारित करता है। एक प्रभावी जैविक प्रतिक्रिया सुनिश्चित करने के लिए परिवहन गुणों का लक्षण वर्णन महत्वपूर्ण है। इन तरीकों को नकारात्मक आवेशित ऊतकों को लक्षित करने के लिए एक इष्टतम आवेशित दवा वाहक डिजाइन करने के लिए लागू किया जा सकता है।
Abstract
उपास्थि की तरह शरीर में कई नकारात्मक आवेशित ऊतक, जो नकारात्मक रूप से आवेशित एग्रीजन के उच्च घनत्व के कारण लक्षित दवा वितरण में बाधा पेश करते हैं और इसलिए, उनकी चिकित्सीय प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए बेहतर लक्ष्यीकरण विधियों की आवश्यकता होती है। क्योंकि उपास्थि एक उच्च नकारात्मक फिक्स्ड चार्ज घनत्व है, दवाओं सकारात्मक चार्ज दवा वाहक के साथ संशोधित किया जा सकता है इलेक्ट्रोस्टैटिक बातचीत का लाभ लेने के लिए, बढ़ाया अंतर उपास्थि दवा परिवहन के लिए अनुमति देता है । इसलिए दवा वाहकों के परिवहन का अध्ययन करना जैविक प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में दवाओं की प्रभावकारिता की भविष्यवाणी करने की दिशा में महत्वपूर्ण है । हम तीन प्रयोगों के डिजाइन को दिखाते हैं जो उपास्थि एक्सप्लांट में cationic पेप्टाइड वाहकों की संतुलन तेज, प्रवेश की गहराई और गैर-संतुलन प्रसार दर को निर्धारित कर सकते हैं। संतुलन तेज प्रयोग अपने आसपास के स्नान की तुलना में उपास्थि के भीतर घुलनशील एकाग्रता का एक उपाय प्रदान करते हैं, जो उपास्थि में दवाओं की चिकित्सीय एकाग्रता को बढ़ाने में एक दवा वाहक की क्षमता की भविष्यवाणी के लिए उपयोगी है । कॉन्फोकल माइक्रोस्कोपी का उपयोग करके प्रवेश अध्ययनों की गहराई सतही से उपास्थि के गहरे क्षेत्र तक 1D सॉल्यूट प्रसार के दृश्य प्रतिनिधित्व के लिए अनुमति देती है, जो यह आकलन करने के लिए महत्वपूर्ण है कि क्या सोल्यूट्स अपने मैट्रिक्स और सेलुलर लक्ष्य साइटों तक पहुंचते हैं या नहीं। कस्टम-डिज़ाइन किए गए परिवहन कक्ष का उपयोग करके गैर-संतुलन प्रसार दर अध्ययन ऊतक मैट्रिक्स के साथ बाध्यकारी बातचीत की ताकत के माप को ऊतक में फ्लोरोसेंटी लेबल वाले सोल्यूट्स की प्रसार दरों को चित्रित करके सक्षम बनाता है; यह उपास्थि के साथ इष्टतम बाध्यकारी शक्ति के वाहकों को डिजाइन करने के लिए फायदेमंद है। एक साथ, तीन परिवहन प्रयोगों से प्राप्त परिणाम बेहतर आवेशित दवा वाहकों को डिजाइन करने के लिए एक दिशानिर्देश प्रदान करते हैं जो दवा वितरण अनुप्रयोगों के लिए कमजोर और रिवर्सिबल चार्ज इंटरैक्शन का लाभ उठाते हैं । इन प्रायोगिक तरीकों को दवाओं और दवा-दवा वाहक संघ के परिवहन का मूल्यांकन करने के लिए भी लागू किया जा सकता है । इसके अलावा, इन तरीकों को अन्य नकारात्मक आवेशित ऊतकों जैसे मेनिस्कस, कॉर्निया और विट्रियस हास्य को लक्षित करने में उपयोग के लिए अनुकूलित किया जा सकता है।
Introduction
शरीर में नकारात्मक आवेशित ऊतकों को दवा वितरण कोशिका और मैट्रिक्स लक्ष्य साइटों तक पहुंचने के लिए ऊतक में गहरी पैठ बनाने में दवाओं की असमर्थता के कारण एक चुनौती बनी हुई है1। इनमें से कई ऊतकों में घनी-पैक, नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए एग्रीकोन शामिल हैं जो ऊतक के भीतर एक उच्च नकारात्मक फिक्स्ड चार्ज घनत्व (एफसीडी)2 बनाते हैं और सबसे मैक्रोमॉलिक्यूल्स3,,4के वितरण के लिए एक बाधा के रूप में कार्य करते हैं। हालांकि, सकारात्मक आवेशित दवा वाहकों की सहायता से, इस नकारात्मक आवेशित ऊतक बाधा को वास्तव में निरंतर दवा वितरण,,1,5,6,7(चित्रा 1) के लिए इलेक्ट्रोस्टैटिक चार्ज इंटरैक्शन के माध्यम से एक दवा डिपो में परिवर्तित किया जासकता है।,
चित्रा 1: सीपीसी की चार्ज आधारित इंट्रा-कार्टिलेज डिलीवरी। घुटने के संयुक्त अंतरिक्ष में सीपीसी का इंट्रा-आर्टिकुलर इंजेक्शन। सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए सीपीसी और नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए एग्रीकन समूहों के बीच इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन उपास्थि के माध्यम से तेजी से और पूर्ण गहराई से प्रवेश को सक्षम करते हैं। इस आंकड़े को वेदगवामी एट अल4से संशोधित किया गया है । कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
हाल ही में, लघु लंबाई वाले cationic पेप्टाइड वाहक (सीपीसी) को नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए उपास्थि4को वितरण के लिए बड़े आकार के चिकित्सीय ले जाने में सक्षम छोटे cationic डोमेन बनाने के लक्ष्य के साथ डिजाइन किया गया था। ऑस्टियोआर्थराइटिस (ओए)10जैसेप्रचलित 8,,9 और अपक्षयी रोगों के इलाज के लिए उपास्थि को प्रभावी दवा वितरण के लिए, यह महत्वपूर्ण है कि दवाओं की चिकित्सीय सांद्रता ऊतक के भीतर गहरी प्रवेश करती है, जहां अधिकांश उपास्थि कोशिकाएं (chondrocytes)झूठ 11झूठ बोलती हैं । यद्यपि कई संभावित रोग संशोधित करने वाली दवाएं उपलब्ध हैं, लेकिन किसी ने भी एफडीए की मंजूरी प्राप्त नहीं की है क्योंकि ये उपास्थि12, 13,13को प्रभावी ढंग से लक्षित करने में असमर्थ हैं। इसलिए, एक चिकित्सीय प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में दवाओं की प्रभावशीलता की भविष्यवाणी करने के लिए दवा वाहकों के परिवहन गुणों का मूल्यांकन आवश्यक है। यहां, हमने तीन अलग-अलग प्रयोग तैयार किए हैं जिनका उपयोग संतुलन तेज, प्रवेश की गहराई और सीपीसीएस4की गैर-संतुलन प्रसार दर का आकलन करने के लिए किया जा सकता है।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि उपास्थि के भीतर पर्याप्त दवा एकाग्रता है जो एक इष्टतम चिकित्सीय प्रतिक्रिया प्रदान कर सकती है, उपास्थि4में संतुलन सीपीसी एकाग्रता की मात्रा निर्धारित करने के लिए तेज प्रयोगों को डिजाइन किया गया था। इस डिजाइन में, उपास्थि और उसके आसपास के स्नान के बीच एक संतुलन के बाद, उपास्थि के अंदर solute की कुल राशि (या तो मैट्रिक्स या मुक्त करने के लिए बाध्य) एक तेज अनुपात का उपयोग कर निर्धारित किया जा सकता है । इस अनुपात की गणना उपास्थि के अंदर सोल्यूट्स की एकाग्रता को संतुलन स्नान के लिए सामान्य करके की जाती है। सैद्धांतिक रूप से, तटस्थ solutes, जिसका उपास्थि के माध्यम से प्रसार चार्ज बातचीत द्वारा सहायता नहीं है, 1 से कम का एक तेज अनुपात होगा । इसके विपरीत, cationic solutes, जिसका परिवहन इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन के माध्यम से बढ़ाया जाता है, 1 से अधिक तेज अनुपात दिखाता है। हालांकि, जैसा कि सीपीसी के साथ दिखाया गया है, इष्टतम सकारात्मक आवेश का उपयोग करने से बहुत अधिक तेज अनुपात (300 से अधिक)4हो सकता है।
हालांकि उपास्थि के भीतर उच्च दवा एकाग्रता चिकित्सीय लाभ प्राप्त करने के लिए महत्वपूर्ण है, यह भी महत्वपूर्ण है कि दवाओं उपास्थि की पूरी मोटाई के माध्यम से फैलाना है । इसलिए, प्रवेश की गहराई दिखाने वाले अध्ययनों के लिए यह सुनिश्चित करने की आवश्यकता है कि दवाएं उपास्थि के भीतर गहरी तक पहुंचें ताकि मैट्रिक्स और सेलुलर लक्ष्य साइटों तक पहुंचा जा सके, जिससे अधिक प्रभावी चिकित्सा प्रदान की जा सके। यह प्रयोग उपास्थि के माध्यम से सोल्यूट्स के एक तरफा प्रसार का आकलन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जो वीवो में अंतर-आर्टिकुलर इंजेक्शन के बाद उपास्थि में दवाओं के प्रसार का अनुकरण करता था। कॉन्फोसल माइक्रोस्कोपी का उपयोग करके फ्लोरेसेंस इमेजिंग उपास्थि में प्रवेश की गहराई के मूल्यांकन के लिए अनुमति देता है। नेट पार्टिकल चार्ज मैट्रिक्स के माध्यम से गहरी दवाओं को कैसे फैलाना कर सकता है, इसे कम करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एक ऊतक एफसीडी पर आधारित एक इष्टतम नेट चार्ज के लिए cationic कणों और एनियोनिक ऊतक मैट्रिक्स के बीच कमजोर-रिवर्सिबल बाध्यकारी बातचीत के लिए अनुमति देने की आवश्यकता है । इसका तात्पर्य यह है कि कोई भी बातचीत काफी कमजोर है ताकि कण मैट्रिक्स से असंबद्ध हो सकें लेकिन प्रकृति में प्रतिवर्ती हो सकते हैं ताकि यह ऊतक4के भीतर गहरे किसी अन्य मैट्रिक्स बाध्यकारी स्थल से बांध सके । इसके विपरीत, एक कण का अत्यधिक सकारात्मक शुद्ध आवेश प्रसार की दिशा में हानिकारक हो सकता है, क्योंकि बहुत मजबूत मैट्रिक्स बाध्यकारी उपास्थि के सतही क्षेत्र में प्रारंभिक बाध्यकारी साइट से कणों की टुकड़ी को रोकता है। इसके परिणामस्वरूप अपर्याप्त जैविक प्रतिक्रिया होगी क्योंकि अधिकांश लक्षित साइटें ऊतककेभीतर गहरी हैं ।
बाध्यकारी बातचीत की ताकत को और अधिक मात्रा में निर्धारित करने के लिए, उपास्थि के माध्यम से दवा प्रसार दरों का विश्लेषण लाभप्रद है। गैर-संतुलन प्रसार अध्ययन विभिन्न सोल्यूट्स के बीच वास्तविक समय प्रसार दरों की तुलना के लिए अनुमति देते हैं। चूंकि दवाएं उपास्थि के सतही, मध्य और गहरे क्षेत्रों के माध्यम से फैलती हैं, बाध्यकारी बातचीत की उपस्थिति प्रसार दरों को बहुत बदल सकती है। जब दवाओं और उपास्थि मैट्रिक्स के बीच बाध्यकारी बातचीत मौजूद होती है, तो इसे प्रभावी डिफ्यूजिटी (डीEFF)के रूप में परिभाषित किया जाता है। इस मामले में, एक बार सभी बाध्यकारी साइटों पर कब्जा कर लिया गया है, दवाओं की प्रसार दर स्थिर राज्य प्रसार (डी एसएस) द्वारा नियंत्रित कियाजाताहै । विभिन्न सोल्यूट के डीएफईएफ के बीच तुलना मैट्रिक्स के साथ घुल्यूट की सापेक्ष बाध्यकारी ताकत निर्धारित करती है। किसी दिए गए सोल्यूट के लिए, यदि डी एफएफ और डीएसएस परिमाण के एक ही क्रम में हैं, तो इसका तात्पर्य है कि प्रसार केदौरान दवा और मैट्रिक्स के बीच न्यूनतम बाध्यकारी मौजूद है। हालांकि, अगर डीEFF डीएसएससे अधिक है, मैट्रिक्स के लिए कणों की पर्याप्त बाध्यकारी मौजूद है ।
डिजाइन किए गए प्रयोग व्यक्तिगत रूप से उपास्थि के माध्यम से सोल्यूट परिवहन के लक्षण वर्णन के लिए अनुमति देते हैं, हालांकि, एक इष्टतम आवेशित दवा वाहक डिजाइन करने के लिए सभी परिणामों को शामिल करते हुए एक समग्र विश्लेषण की आवश्यकता होती है। चार्ज इंटरैक्शन की कमजोर और प्रतिवर्ती प्रकृति कण प्रसार दर को नियंत्रित करती है और उपास्थि के माध्यम से उच्च संतुलन तेज और तेजी से पूर्ण गहराई प्रवेश के लिए अनुमति देती है। संतुलन तेज प्रयोगों के माध्यम से, हमें उन वाहकों की तलाश करनी चाहिए जो चार्ज इंटरैक्शन के परिणामस्वरूप उच्च तेज दिखाते हैं जिन्हें गैर-संतुलन प्रसार दर अध्ययनों का उपयोग करके सत्यापित किया जा सकता है। हालांकि, ये बाध्यकारी बातचीत कमजोर और प्रकृति में प्रतिवर्ती होना चाहिए ताकि उपास्थि के माध्यम से सोल्यूट की पूर्ण मोटाई प्रवेश की अनुमति मिल सके। एक आदर्श दवा वाहक के पास एक इष्टतम शुल्क होगा जो तेज और उच्च अंतर-उपास्थि दवा सांद्रता के लिए मजबूत पर्याप्त बाध्यकारी सक्षम बनाता है, लेकिन पूर्ण मोटाई प्रसार4को बाधित करने के लिए बहुत मजबूत नहीं है। प्रस्तुत प्रयोगों चार्ज आधारित ऊतक दवा वाहक लक्ष्यीकरण के लिए डिजाइन विशेषताओं में सहायता करेगा । इन प्रोटोकॉल का उपयोग उपास्थि4के माध्यम से सीपीसी परिवहन की विशेषता के लिए किया गया था, हालांकि, इन्हें उपास्थि और अन्य नकारात्मक आवेशित ऊतकों के माध्यम से विभिन्न प्रकार की दवाओं और दवा वाहकों पर भी लागू किया जा सकता है।
Protocol
Representative Results
Discussion
यहां वर्णित तरीके और प्रोटोकॉल नकारात्मक रूप से आवेशित ऊतकों के लिए लक्षित दवा वितरण के क्षेत्र के लिए महत्वपूर्ण हैं। इन ऊतकों में मौजूद नकारात्मक आवेशित एग्रीकन के उच्च घनत्व के कारण, एक बाधा बनाई ज…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम के अनुबंध W81XWH-17-1-0085 के तहत कांग्रेस निर्देशित चिकित्सा अनुसंधान कार्यक्रम (CDMRP) के माध्यम से संयुक्त राज्य अमेरिका के रक्षा विभाग द्वारा वित्त पोषित किया गया था, और स्वास्थ्य R03 EB025903-1 के राष्ट्रीय संस्थान । एवी को पूर्वोत्तर विश्वविद्यालय में कॉलेज ऑफ इंजीनियरिंग डीन फेलोशिप द्वारा वित्त पोषित किया गया था ।
Materials
| 316 Stainless Steel SAE Washer | McMaster-Carr | 91950A044 | For number 5 screw size, 0.14" ID, 0.312" OD |
| 96-Well Polystyrene Plate | Fisherbrand | 12566620 | Black |
| Acrylic Thick Gauge Sheet | Reynolds Polymer | N/A | For non-equilibrium diffusion and 1-D diffusion transport chamber |
| Antibiotic-Antimycotic | Gibco | 15240062 | 100x |
| Bovine Cartilage | Research 87 | N/A | 2-3 weeks old, femoropatellar groove |
| Bovine Serum Albumin | Fisher BioReagents | BP671-1 | |
| CPC+14 | LifeTein | LT1524 | Custom designed peptide |
| CPC+20 | LifeTein | LT1525 | Custom designed peptide |
| CPC+8 | LifeTein | LT1523 | Custom designed peptide |
| Delicate Task Wipers | Kimberly-Clark Professional | 34155 | |
| Dermal Punch | MedBlades | MB5-1 | 3, 4 and 6 mm |
| Economy Plain Glass Microscope Slides | Fisherbrand | 12550A3 | |
| Flat Bottom Cell Culture Plates | Corning Costar | 3595 | Clear, 96 well |
| Flexible Wrapping Film | Bemis Parafilm M Laboratory | 1337412 | |
| Gold Seal Cover Glass | Electron Microscopy Sciences | 6378701 | # 1.5, 18×18 mm |
| Hammer-Driven Hole Punch | McMaster-Carr | 3427A15 | 1/2" Diameter |
| Hammer-Driven Hole Punch | McMaster-Carr | 3427A19 | 3/4" Diameter |
| Laser | Chroma Technology | AT480/30m | Spectrophotometer Laser Light |
| Low-Strength Steel Hex Nut | McMaster-Carr | 90480A007 | 6-32 Thread size |
| LSM 700 Confocal Microscope | Zeiss | LSM 700 | |
| Micro Magnetic Stirring Bars | Bel-Art Spinbar | F37119-0007 | 7×2 mm |
| Multipurpose Neoprene Rubber Sheet | McMaster-Carr | 1370N12 | 1/32" Thickness |
| Non-Fat Dried Bovine Milk | Sigma Aldrich | M7409 | |
| Petri Dish | Chemglass Life Sciences | CGN1802145 | 150 mm diameter |
| Phosphate-Buffered Saline | Corning | 21-040-CMR | 1x |
| Plate Shaker | VWR | 89032-088 | |
| Protease Inhibitors | Thermo Scientific | A32953 | |
| Razor Blades | Fisherbrand | 12640 | |
| R-Cast Acrylic Thin Gauge Sheet | Reynolds Polymer | N/A | Black transport chamber inserts |
| RTV Silicone | Loctite | 234323 | Epoxy, Non-corrosive, clear |
| Scalpel | TedPella | 549-3 | #10, #11 blades |
| Signal Receiver | Chroma Technology | ET515lp | Spectrophotometer Laser Signal Receiver |
| Snap-Cap Microcentrifuge Tubes | Eppendorf | 22363204 | 1.5 mL |
| Spatula | TedPella | 13508 | |
| Synergy H1 Microplate Reader | Biotek | H1M | |
| Zinc-Plated Alloy Steel Socket Head Screw | McMaster-Carr | 90128A153 | 6-32 Thread size, 1" Long |
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