Summary
ここでは、急性右心室機能障害を有するブタにおける入院ベースの両心室圧 - 体積ループ記録に対する閉鎖胸部アプローチを提示する。
Abstract
圧力 - 体積(PV)ループ記録は、心室性能の負荷独立変数の最先端の調査を可能にします。単心室評価は、しばしば前臨床研究において行われる。しかしながら、右心室および左心室は、それらの並列および直列接続のために機能的相互依存性を発揮し、両方の心室の同時評価を奨励する。さらに、様々な薬理学的介入は、心室およびそれらの前負荷および後負荷に異なる影響を及ぼす可能性がある。
我々は、急性右心室(RV)過負荷のブタモデルにおけるアドミタンスベースの両心室PVループ記録に対する我々の閉鎖胸部アプローチを説明する。私たちは、超音波によって導かれるすべての血管アクセスで低侵襲技術を利用しています。PVカテーテルは、閉鎖胸部アプローチが関連する心肺生理機能を維持するため、動物の開胸術を避けるために、透視的ガイダンスの下で配置される。アドミタンス技術は、ポストホック処理を必要とせずにリアルタイムのPVループ記録を提供します。さらに、提示された手順の重要な時点におけるいくつかの重要なトラブルシューティング手順について説明します。
提示されたプロトコールは、大型動物モデルにおいて二心室性心臓PVループ記録を得るための再現性があり生理学的に関連するアプローチである。これは、多種多様な心臓血管動物研究に適用することができます。
Introduction
圧力-容積(PV)ループには、収縮終期および拡張末期の圧力および体積、駆出率、一回拍出量、および脳卒中作業を含む多数の血行動態情報が含まれています1。さらに、過渡的な予荷重低減により、負荷独立変数を導出できるループのファミリが作成されます2,3。心室機能のこの負荷に依存しない評価は、血行動態評価においてPVループ記録を最先端のものにします。PVループ記録はヒトで行うことができますが、主に前臨床研究で使用され、推奨されています4,5,6。
圧力 - 体積ループは、右心室(RV)および左心室(LV)の両方から得ることができる。ほとんどの研究仮説は単一の心室に焦点を当てており、その結果、単室PVループのみが記録されています7,8,9,10。しかしながら、右心室および左心室は、タイトな心膜11内でのそれらの直列および並列接続のために収縮期および拡張期の相互依存性を発揮する。一方の心室の出力またはサイズの変化は、他方の心室のサイズ、負荷条件、または灌流に影響を及ぼす。したがって、両心室PVループ記録は、総心臓性能のより包括的な評価を提供する。薬理学的介入はまた、2つの心室およびそれらの負荷条件に異なる影響を与え、両心室評価の重要性をさらに強調する。
PVカテーテルは、心臓の頂点からのアクセスを伴う開放胸部アプローチを含むいくつかのアプローチによって、またはRV流出路を介して、いずれかの心室に進めることができる7、10、12、13、14。しかし、胸郭の開口部は生理学的条件に影響を与え、バイアスを導入する可能性がある。
これまでの研究15,16,17,18の経験に基づいて、我々は、心肺生理機能への影響が最小限に抑えられた急性RV不全の大型動物モデルにおける両心室PVループ記録に対する閉鎖胸部アプローチを提示することを目指しています(図1)。
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Protocol
このプロトコルは、動物福祉と倫理に関するデンマークおよび機関のガイドラインに準拠して実施された研究のために開発され、利用されました。デンマーク動物研究検査官は、この研究を承認した(ライセンス番号2016-15-0201-00840)。約60kgのデンマークの雌屠殺豚(ランドレース、ヨークシャー、デュロックの交配種)が使用された。
1.麻酔と換気
- 輸送中の動物のストレス、痛み、不安を軽減するために筋肉内注射として、Zoletilミックス1mL / kg( 材料表を参照)で覚醒ブタを麻酔前麻酔します。
- 動物を農場施設から研究施設に輸送する。
- 耳静脈に静脈内アクセスを確立する。
- これを行うには、耳を軽く止血して静脈血の停滞を引き起こします。目に見えるまっすぐな静脈の上の皮膚をエタノールで消毒する。
- 20G静脈カテーテルで静脈を穿刺し、止血帯を解放する。変位を避けるために、必ず粘着テープでアクセスを固定してください。
- 静脈カテーテルの適切な位置を確保するために、等張生理食塩水で洗い流してください。生理食塩水が通過するにつれて静脈のわずかな脱色を観察してください。
注:皮下の膨らみが現れた場合、静脈カテーテルは皮下の位置にあり、取り外す必要があります。2 回目の静脈内アクセスをバックアップとして確立することを検討してください。
- 動物を手術台に移動します。仰臥位に置きます。
- サイズ7のチューブで直接喉頭鏡検査によってブタを挿管する。偶発的な抜管を避けるために、チューブを動物の鼻/頭に固定します。換気、聴診および/または十分な呼気二酸化炭素で等しい胸部の動きを探すことによって、チューブの正しい位置決めを確実にします。
- チューブを事前にテストされた機械式人工呼吸器に接続し、換気を開始します。一回換気量8 mL/kgの圧力制御容積ゲート換気と低流量換気を使用してください。インスピレーション酸素(FiO2)の割合は、正常酸素症以上で0.21であり得る。5kPaの潮汐終末二酸化炭素をターゲットにするように呼吸数を調整します。
- プロポフォール3mg / kg / hおよびフェンタニル6.25g / kg / hによって総静脈内麻酔を開始する。角膜反射の欠如および痛みを伴う刺激に対する反応によって十分な麻酔を確実にする。必要に応じて注入を増やしてください。
注:動物が胸骨の臥位(生存プロトコル)を維持するのに十分な意識を取り戻すか、安楽死するまで、動物をいつでも放置しないでください。 - 3誘導心電図とパルス酸素濃度計で動物を監視します。
- 体温を測定します。必要に応じて、38〜39°Cの通常のブタ温度を標的とする動物を加熱する。
注:低体温症は、機器によって引き起こされる不整脈発生のリスクを高める可能性があります19。 - 経膣アクセスにより膀胱カテーテル(サイズ14)を挿入し、尿サンプリングバッグに接続します。
- 研究プロトコールと調査する科学的仮説に応じて、ヘパリンを静脈内投与すること(必要に応じて4〜6時間ごとに5000 IEを繰り返す)および/またはアミオダロン(20分にわたって300mg注入)を検討する。
注:ヘパリン化は、血管内アクセスが確立された後に行うことができる。これらの薬物は、機器を容易にするかもしれないが、結果を偏らせる可能性がある。あるいは、静脈内鞘へのゆっくりとした生理食塩水注入は、管腔内血栓症を予防することができる。 - 乾燥を防ぐために目に獣医軟膏を使用してください。
2. 血管内アクセス
注:血管内アクセスは、右外頸静脈、左外頸静脈、左頸動脈、左大腿動脈、および右大腿静脈に確立されるべきである。ブタでは、外頸静脈は内頸静脈よりもはるかに大きいので、アクセスしやすいです。このセクションに必要なすべての材料を 図2Aに示します。
- 血管内アクセスのために穿刺部位で動物を剃る。
- クロルヘキシジン(またはポビドンヨウ素)で皮膚を消毒し、イソプロピルアルコールを使用してきれいに拭きます。さらに2サイクル繰り返します。
- カバーの中央に穴を開けた消毒した場所に滅菌ドレープを置きます。
- リニアプローブを備えた超音波装置を使用してください。プローブを滅菌カバーで覆い、血管検査に滅菌ゲルを使用してください。
- 17G滅菌静脈カテーテルを使用して皮膚を穿刺し、超音波によって針を血管内位置決めに導きます(図2B、C)。
- セルディンガー技術を使用して針をガイドワイヤーと交換します。血管内腔にガイドワイヤーだけを残して静脈カテーテルを取り外します。次に、シースの挿入を容易にするために、ガイドワイヤーに付着する小さな皮膚切開部(〜5mm)を作る。
- 8フレンチ(F)のシースをガイドワイヤーの上に置き、選択した容器に入れます(セルディンガー技法)。右外頸静脈(右心臓のカテリゼーション用)と左頸動脈(LV PVループカテーテル用)の8Fシースを選択します。カテーテルの損傷を避けるために十分な内腔が必要である。
- 左外頸静脈に7Fシースを置きます。後で大きなシースと交換されます(ステップ4.4-4.6を参照)。
- 左大腿動脈に7Fシースを置きます。アクセスは、侵襲的な血圧測定と血液ガスサンプリングのためのものです。
- 下大静脈(IVC)バルーン挿入のために、右大腿静脈に12F(または利用可能な場合は14F)シースを置きます。より大きなシースに対して 2 段階のアプローチで拡張器を使用することを検討してください。
- 血液(静脈または動脈、それぞれ)を採取し、等張生理食塩水で簡単に洗い流すことによって、すべての鞘の位置を確認し、制御する。シースは、抵抗なく血液を採取することができれば、血管内に正しく配置されます。
- シースの偶発的な除去を避けるために、すべてのシースを皮膚縫合糸(サイズ3.0)で固定する。皮膚縫合糸は、シースの除去とともにプロトコルの完了後に除去される。
- 大腿動脈アクセスを圧力トランスデューサに接続し、大気圧に較正します。この設定で動脈圧曲線の正しい形式が生成されていることを確認します。
- 動脈鞘から動脈血液サンプルを採取し、動脈血液サンプラー装置で分析して、pH、二酸化炭素の動脈分圧(PaCO2)、酸素(PaO2、選択したFiO2に応じて)、ヘモグロビン、電解質、血糖、乳酸レベルを評価します。
- 必要に応じて、必要な製品の注入により電解質および血糖値を標準値に修正する。特に、カリウム障害は機器によって引き起こされる不整脈発生のリスクを高める可能性があるため、カリウムレベルの補正を検討してください。
- ブタが実験前に空腹時であった場合は、血液量減少に対抗するために、等張生理食塩水(10mL / kgを30〜60分かけて注入)または同様の結晶質のボーラス注入を検討してください。
- プロトコル全体で発汗に対抗するために、4mL/kg/h等張生理食塩水の連続注入を検討してください。
注: この手順では、実験を一時停止できます。
3. 右心のカサライゼーション
- スワンガンツカテーテルを生理食塩水で洗い流し、バルーンが正しく膨張していることを確認します。
- スワンガンツカテーテルのポートを圧力トランスデューサに接続します。ブタの中腋窩レベルで2つの圧力ポート(それぞれ肺動脈圧と中心静脈圧)を保持する圧力を大気圧にリセットします。
- スワンガンツカテーテルを右頸静脈の8Fシースに挿入します(ステップ2.7)。
警告: 透視法を使用するときは、鉛のエプロンまたは同様の保護具を着用してください。 - スワンガンツカテーテルの遠位部がシースから外れているときに透視検査で観察してください。関連するシリンジでバルーンを膨らませます。
注:鞘の内側にある白鳥のガンツ風船が膨張すると、風船が損傷します。透視検査の前後視は、記載されたすべての手順に十分である。 - スワンガンツカテーテルを透視法での動きに従ってゆっくりと進めます。遅い進歩は血流がカテーテルを導くことを可能にする。
- 遠位ポートからの圧力信号がRVに入るとき、および肺動脈の直後に圧力信号の変化を観察します(図3)。カテーテルが抵抗なく進むようにしてください。
- 圧力が中心静脈循環における5〜8mmHgから収縮期における20〜30mmHgおよびRVにおける拡張期の0〜5mmHgに変化することを確認する。肺弁を通過した後、拡張期血圧は10〜15mmHgになります(圧力信号の形状の変化については 図3 を参照)。
注:RVおよび肺動脈の収縮期血圧が40を超える(または平均肺動脈圧が25を超える)場合は、動物の肺炎感染による肺高血圧症の徴候である可能性があります。陽圧の機械的換気も肺動脈圧を上昇させる可能性があることを覚えておいてください。
- 圧力が中心静脈循環における5〜8mmHgから収縮期における20〜30mmHgおよびRVにおける拡張期の0〜5mmHgに変化することを確認する。肺弁を通過した後、拡張期血圧は10〜15mmHgになります(圧力信号の形状の変化については 図3 を参照)。
- バルーンを収縮させ、遠位圧ポートがまだ主肺動脈にあることを確認します。この検証には、透視法と圧力信号の両方を使用します。
4. 右室圧-容積カテーテル挿入(図4)
- 製造元の指示を読み、それに従ってください。PVカテーテルを生理食塩水に少なくとも30分間浸すのを許します。
- データ集録ソフトウェア( 材料表を参照)を8チャンネルのセットアップ(両方の心室からの圧力、体積、位相、および大きさ)で開きます。[ 開始 ]をクリックして、圧力信号が記録されていることを確認します。圧力信号に過度のノイズがないか探します。圧力レコーダーはまだ動物の外側にあるため、値は0mmHgに近くなります。
- 圧力ポートを生理食塩水の表面のすぐ下に保持して圧力をゼロレベルに較正し、上の水柱からの望ましくない圧力効果を回避します。
- 左頸静脈の7Fシースに長いガイドワイヤーを挿入します(ステップ2.8)。透視検査によって導かれて、ガイドワイヤーを上部中央静脈、右心房(RA)、および下大静脈に前進させる。進歩が何の抵抗もないことを確認してください。早期収縮期イベントは、ガイドワイヤがRAを通過するときに一般的です。
- ガイドワイヤーを静脈循環に残した7Fシースを抽出する。エントリ ポイントを圧縮して、出血を防ぎます。セルディンガー技法を使用して、7Fシースを16Fシースに交換します。必要に応じて、より大きなシースのために皮膚切開部を延長する。
- 透視法によって導かれて、シースの先端(拡張器ではない)が上大静脈のレベルに達するまで、ガイドワイヤーを介して16Fシースを前進させる(図4B)。
- 慎重に引っ張ってダイレーターとガイドワイヤーを抜きますが、シースを外さないように注意してください。内腔内の血液凝固を避けるために、等張生理食塩水でシースを洗い流す。
- PVカテーテルを16Fシースに挿入します。
- 透視法を使用して、PVカテーテルがシースを通過するときに、圧力ポートがシースを離れるまで追跡します。
- シースが心膜境界のすぐ外側になるまで、シースとPVカテーテルをまとめて慎重に進めます。
- PVカテーテルをRAに進めます(図4C)。
- シースの長さを使用して、PVカテーテルをRAからより前方に配置されたRVに前進させるのに役立ちます。16Fシースの外部端を下向き(仰臥位動物の後方)および内側に向け、シースの内部端を前方に向ける。
- PVカテーテルをRVに進めます。これは、PVカテーテルから古典的な心室形状への圧力信号の変化、およびPVカテーテルが右心室頂点を満たすときの触覚抵抗によって検証することができる。
- PVカテーテルがRVに入ったら、心臓の近くに位置するデバイスの血行力学的または電気的影響を避けるために、胸腔の外側に16Fシースを後退させます(図4D)。
- PVカテーテルの位置決めは、透視法に基づいて、RV頂点にできるだけ近づけて最適化しますが、心内膜に触れさせないでください。
注:透視法を使用して、PVカテーテルと心内膜との間の過剰な機械的接触(存在する場合)を観察します。これは、曲がったPVカテーテル(そのピグテールを含む)および心電図モニタリングを介した持続的な早期収縮期事象と見なされる。- PVカテーテルを接着テープでシースの外端に固定し、カテーテル位置決めの安定性を確保します。
注:時折、フローティングカテーテルが余分なビートを引き起こすことがあります。もしそうなら、心内膜をあまり圧縮せずに固定してみてください。
- PVカテーテルを接着テープでシースの外端に固定し、カテーテル位置決めの安定性を確保します。
- メーカーのプロトコルに従って、関連する記録セグメント数を選択し、記録された位相および大きさの信号に基づいてRV内のPVカテーテルの位置決めを最適化します。
注:体重60kgのブタの場合、RV用の2つまたは3つのセグメント、およびほとんどの場合、LV用の3つのセグメントがこの実験に使用された。より小さな動物で必要とされるセグメントが少なくなり、その逆も同様です。カテーテルの位置決めは、最初は信号の大きさに基づいていた。圧力 - 大きさループの形状は、所望の圧力 - 体積ループのように見えるべきである。マグニチュードの振幅はできるだけ大きくする必要があります(5~10 mS)。位相角は、可能な限り高い振幅(約1.5 o )で1〜3 o以内にする必要があります。
5. 左室圧-容積カテーテル挿入(図5)
- 製造元の指示を読み、それに従ってください。PVカテーテルを生理食塩水に少なくとも30分間浸すのを許します。
- 圧力をゼロレベルに較正します(ステップ4.3)。
- 左頸動脈の8FシースにPVカテーテルを挿入します。
- PVカテーテルがシースを通過して大動脈弁に向かうのを透視法で追跡します(図5B)。PVカテーテルが大動脈弁によって停止されると抵抗が感じられる。透視では、カテーテルの屈曲が観察される。
注:時折、PVカテーテルは下降大動脈に変わります。これは透視検査によって認識され、PVカテーテルの圧力曲線上のあまり目立たない大動脈ノッチである。 - PVカテーテルを大動脈弁から約1cm上に引っ込める。
- PVカテーテルの次の急速な進歩を心周期の収縮期に同期させる。これは開いた大動脈弁を通して起こります。成功は、PVカテーテルから古典的な心室形状への圧力信号の変化によって検証することができる。
- バルブを通って前進しようとする試みが失敗した場合は、PVカテーテルを回転させて、上行大動脈の中心により良い位置決めをします。必要に応じて再試行してください。
- LVの内部に入ったら、左心室PVカテーテルの位置決めを透視法に基づいて最適化し、できるだけLVの頂点に近づけますが、心内膜に触れさせないでください(図5C)。ステップ 4.15 を参照してください。
注:時折、浮遊カテーテルは早期の心臓収縮を引き起こす可能性があります。もしそうなら、心内膜をあまり圧縮せずに固定してみてください。 - メーカーのプロトコルに従って、関連する記録セグメント数を選択し、記録された位相信号と振幅信号に基づいてLVでのPVカテーテルの位置決めを最適化します(ステップ4.16を参照)。
6.下大静脈バルーン挿入
- インフレーション用のシリンジに生理食塩水または造影剤を好適に充填し、バルーンが正しく膨張できることを確認します。
- 右大腿静脈の12Fシースにガイドワイヤーを挿入します。
- ガイドワイヤーをダイヤフラムのレベルでIVCに進めます。
- バルーンをガイドワイヤーの上に挿入し、有効期限終了時にダイヤフラムレベルまで進めます(図5D)。
- ガイドワイヤーを引っ込め、血液凝固を避けるために生理食塩水で内腔を洗い流します。
7. 圧力 - 容積カテーテル校正
- 製造元の指示を読み、それに従ってください。
- 心電モニターで安定した洞調律と安定した心肺変数を5〜10分間確保します。
- スワンガンツカテーテルを使用して、熱希釈による心拍出量(CO)を測定します。10%未満の変動で10mLの5°C等張性グルコースを平均3回注射する。CO測定中の動物の心拍数(HR)を観察します。ストロークボリューム(SV)をSV = CO/HR(単位mL)として計算します。通常のCOは、一回拍出量が80〜110mLの60kgブタに対して4〜6L/分である。
- SV を LV と RV の両方の PV ボックスに入力します。
- 最適な位相と大きさの信号が両方の心室から受信されていることを確認します。特に、2つのPVボックスは、電子クロストークを避けるために異なる周波数で記録する必要があります。
- 一時的な無呼吸では、PV信号を較正(「スキャン」)します。
- キャリブレーションが満足のいく場合は、心室PVループの適切な形状と、現実的な圧力と体積の両方を確認してください。そうでない場合は、キャリブレーションをやり直してください。
8. ベースライン評価
注:研究プロトコールが開始される前に、血行動態の安定化のためにこのレベルで実験を一時停止することができます。
- PVループを記録する場合は、製造元の指示に従ってください。データ集録ソフトウェアで [開始 ]を押します。PVループがまだ許容できる形状であることを確認します。
- 30〜60秒の連続換気でPVループを記録します。例えば、3つの呼吸サイクルの平均を見つけることによって分析を行う。または、人工呼吸器で最終有効期限の一時的な息止めを実行し、無呼吸からこれらのループを分析します。正の呼気終末圧力(PEEP)と最小調整可能な圧力制限(APL)バルブを低く/まったく持たないことを検討してください。
注:心室機能、特にRVは、換気(または自発呼吸)中の胸腔内圧の周期的な変化の影響を受けます。重要なのは、換気中または無呼吸中にPVループが記録されたかどうかを紙に報告することです。 - 負荷に依存しないPV変数の場合、ブレスホールドを行い、数回の心臓の鼓動を待ってから、選択した液体でIVCバルーンをゆっくりと膨らませます(ステップ6.1)。バルーンは心臓の予圧を徐々に減少させます。
- RV PV ループが徐々に小さくなり、左にシフトする様子を観察します。
注: RV プリロードの漸進的な減少は、RV 拡張期末期容積を徐々に低下させます。体積が低いほど、圧力と出力が低くなります(スターリング機構)。詳細については、参考文献1,2,3を参照してください。 - 重要なことに、関連するシリンジへの圧力をLV予圧の減少(RVと直列接続)に十分な長さに保つことによって、バルーンを膨張させておく。LV圧力と体積の漸進的な減少も観察してください。例については、「代表的な結果」セクションを参照してください。
- すぐに、風船を収縮させ、換気をオンにします。
- 応答が満足のいくものでない場合、すなわち、早期の心臓複合体、洞徐脈、または同様に影響を受けた心機能がない場合、8.3-8.7をやり直す。
- ブタが次のIVC閉塞の前に2〜5分間安定するのを許してください。
注:血行動態は、特に心血管障害のモデルにおいて、息止めおよび予負荷低下によって一時的に影響を受ける。 - 統計分析のロバスト性を高めるために、満足のいくオクルージョンを 3 つ実行すること (8.7 を参照) を検討してください。
9. ポストプロトコル
- 生存率研究では、すべての血管内機器(PVカテーテル、IVCバルーン、およびスワンガンツカテーテル)を取り外して清掃します。
- シースを所定の位置に保持していた皮膚縫合糸を切断する。手動で引っ張って各シースを取り外します。止血を達成するために、各静脈アクセス部位を数分間圧縮する。
- 動脈の場合は、シースを取り外し、より長く(5〜10分間)圧縮して止血を達成します。あるいは、血管閉鎖装置の使用を検討してください。
- 出血や感染を避けるために、1つの適応皮膚縫合糸(3.0、吸収性縫合糸)でシースからの皮膚切開部を閉じます。痛みを和らげるために、各皮膚切開部の周りに5mLのブピバカイン(5mg / mL)を皮下に塗布する。
- すべての装置が取り外され、止血が達成されたら、麻酔の注入を止める。この段階で動物を注意深く観察してください。
- 喉の反射が存在し、動物が抜管のために十分に目覚めるまで、動物を挿管したままにしておきます(最初は袖口を膨らませたまま)。適切な換気を確保するために、抜管の前後にパルス酸素濃度計を介して酸素レベルを測定してください。必要に応じて酸素を塗布します。
- 完全に回復するまで、動物を他の動物の会社に返さないでください。
- 生存手術のために、適切な滅菌状態を維持してください。手順 2.2-2.5 を参照してください。動物の体温の測定を含む感染の徴候のために毎日皮膚切開および縫合糸を観察してください。
- 実験が終了したら、致死量のペントバルビタール(15mL、400mg/mL)で安楽死を行う。
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Representative Results
本説明書は、大型動物においてRVおよびLVの両方からアドミタンスベースのPV記録を達成するためのアプローチを説明する。
RVとLVの同時PV記録を比較するために、我々は最大の研究18からの両心室CO測定値の線形回帰を、RV COとLV COの同時測定の最大数(12 匹の動物からのn = 379の記録)で実行しました。傾きは1.03(95%CI 0.90-1.15)で、Y切片は695(95%CI -2-1392)、r2=0.40であることがわかりました。このことは、各心室においてPVカテーテルによって測定されたCOとの間に良好な相関関係があることを示唆している。
図6は、RVおよびLVからのPVループを示し、許容可能なループ(図6A、B)と最適でないループ(図6C、D)の両方を表しています。ループは同じ動物からのものではなく、代表的な理由で選ばれています。治験責任医師は、ループの形状に細心の注意を払い、PVカテーテルを調整してループの品質を向上させる必要があります(製造元の指示を参照)。通常、LVから十分なPVループを容易に得ることができる。調査員は常に古典的な二乗ループを目指すべきです。RVでは、ノイズなしで古典的な三角形ループを取得することが困難な場合があります。拡張末期の血液乱流からの静的ノイズ(図6D、ループの右下隅)は許容範囲です。
2つの心室のシリアル接続は、予圧減少の時間単位のシフトを引き起こす(セクション8.6を参照)。IVCバルーンはRVプリロードを迅速に減少させますが、RV出力がプリロードの欠如によって減少するまでLVプリロードは減少しません(図7Aを参照)。 各単一動物において、予荷重の漸進的な減少は、LVおよびRVの両方に対する体積および圧力の漸進的な減少を伴うループのファミリーを引き起こすであろう(図7B、C)。これらのループファミリの負荷独立変数は、データ集録ソフトウェアによって分析されます。収縮終期圧力 - 体積関係は収縮終期エラスタンス(心室収縮性)に対応する。プリロードリクルート可能脳卒中作業(PRSW)は、心室脳卒中作業を拡張末期容積に相関させる収縮性の別の変数である。拡張末期圧-容積関係は、拡張末期エラスタンスに対応し、心室拡張期機能の尺度である。すべての相関関係は、プロトコル後の分析中にデータ収集ソフトウェアで取得されました。
負荷独立変数のみがプリロード削減によってループファミリから取得されることに注意してください。「標準」PV変数(例えば、体積、圧力、噴出率、圧力の最初の微分など)は、換気および通常の予圧中の記録から得られる(ステップ8.2)。これらは再び分析され、データ収集ソフトウェアによって配信されます。
すべての変数は、オブザーバーを盲検化して分析する必要があります。
このプロトコルに従うことによって、両方の心室からのリアルタイムPVループを同時に記録することができる。これらの記録は、疾患モデル17,18からの心室への影響と、前負荷15および後負荷16,17を標的とする介入による変化の両方を検出することができる。
図 1: インストルメンテーションの概要 ブタは麻酔をかけられ、機械的に換気され、仰臥位にあります。(a)は、スワンガンツカテーテルが肺動脈に進行する右外頸静脈の鞘を示す。(B)は左頸動脈を介して挿入された左心室圧容積カテーテルを示し、ここで(C)は左外頸静脈を介して挿入された右心室圧容積カテーテルを示す。右大腿静脈から、下大静脈バルーンが横隔膜レベル(D)まで進行する。これを透視画像( 図5D)と比較してください。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:超音波による血管内アクセス 。 (A)すべての機器が準備でき、無菌で、十分に機能していることを確認します。必要な機器には、7Fシース(オレンジ)、8Fシース(青)、12Fシース(白)、セルディンガー技術用のガイドワイヤー、血管内アクセス用の静脈カテーテル、シリンジ、等張生理食塩水、メス、縫合糸などがあります。(B)リニア超音波プローブを使用して、静脈カテーテルの挿入を要求された血管に導く。周囲の組織を穿刺しないように、針の先端に常に従う必要があります。(C)では、針(白矢印)は、面外超音波アプローチを使用して、大腿静脈(部分的に破線の青色でマークされている)の中央に配置される。大腿動脈は部分的に破線の赤でマークされており、超音波誘導技術を使用して句読点を免れる必要があります。カットダウン技術の回避は、動物の外傷性、痛み、およびストレス反応を最小限に抑えます。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:右心カタリゼーション。 機器は、スワンガンツカテーテル(黄色矢印)とシリンジと等張生理食塩水を備えた(A)に示されている。先端バルーンが正しく機能していることを確認します。透視写真を(B-D)に示す。スワンガンツカテーテルは、膨張したバルーン(カテーテルの先端の周りのハロー、破線の矢印でマーク)で前進しています。スワンガンツカテーテルは、右心房(B)、右心室(C、前方向すなわち、画像外)および肺動脈(D)を通過する。バルーンを収縮させたときに先端が右心室に引っ込まないようにします。バルーンは、血流を損なったり、ウェッジを引き起こしたりしないように、最終的に収縮させなければなりません(D、ハローなし)。これらの写真では、スワンガンツカテーテルは大きなシースを通して進行しており、写真は肺塞栓症誘発に使用される右心室不全のモデル(参考文献18)に由来します。大きなシース自体は、ここで提示された閉鎖胸部両心室圧容積計装には必要ではなく、したがって、本プロトコールには含まれない。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4:右心室圧容積カテーテル挿入。 必要な材料は(A)に示されており、圧力容積カテーテル(青色矢印)、ガイドワイヤ、16F 30cmシース(黒矢印)を含む。(b)は、下大静脈に続くガイドワイヤー上に進んだ16Fシースの透視像を示す。圧力容積カテーテルをシースを通って右心房(C)に前進させる。シースの長さを使用して、その先端を右心室に向け、圧力容積カテーテルを前進させる。右心室の外側と内側の圧力信号が異なることに注意してください。最終的に、シースを胸腔(D)から引き抜く。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図5:左室圧容積カテーテルおよび下大静脈挿入。 必要な材料は(A)に示されており、圧力容積カテーテル(赤矢印)および下大静脈バルーン(緑色矢印)を含む。左心室圧容積カテーテルは、大動脈圧信号(B)で逆行的に(写真の上から)進行する。大動脈弁を通過した後、圧力信号が変化し、カテーテルを頂点(C)の近くに置くことができる。下大静脈バルーンは、下層から横隔膜のレベル(D)まで進行する。ダイヤフラムの部分は、破線の緑色の曲線でマークされています。バルーンは、前進して配置するときに収縮させる必要があり、荷重に依存しない圧力 - 体積変数が記録されるときにのみ一時的に膨張する必要があります。このパネルを 図1の計測器の概要と比較します。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図6:両方の心室からの様々な圧力 - 体積ループ。 左側には、左心室からの圧力 - 体積ループが示されている。(A)は最適二乗ループであり、左心室では古典的であり、(C)は最適でないループである。後者は、通常、左心室から良好なループを得ることが可能であるため、改善されるべきである。右側には、右心室からの圧力 - 体積ループが示されている。(B)はノイズのない最適なループであり、三角形の形状をしています。(d)は、より多くのノイズを伴うループを表し、しばしば右下隅、すなわち、乱流を引き起こす心室の血流が方向を変える拡張末期に見られる。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図7:下大静脈バルーン膨張による予圧低下(A)は、左心室(上)と右心室(下)からの圧力、体積、位相、および大きさの同時記録を示す。X 軸は時間です。注意してください, 左心室の圧力と体積の減少の前に右心室でどのように圧力と体積が減少します.したがって、下大静脈バルーンは、両方の心室で予圧低下を引き起こすのに十分な長さで膨張させなければならない(ステップ8.4〜8.6)。(B)および(C)は、左心室(B)および右心室(C)に対するそのような予圧低減の間の圧力−体積ループ(すなわち、x軸上の体積およびy軸上の圧力)の代表的なファミリーを示す。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
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Discussion
この論文では、両心室圧 - 体積ループ記録のための再現可能な低侵襲閉鎖胸部アプローチについて説明する。
PVカテーテルをRAからRVに進歩させることは、このプロトコルの最も重要なステップです。RVの複雑な組成とカテーテルの剛性は、容易に変形し幾何学的に困難なRVへの挿入を複雑にする。この難しさは、オープンチェスト計装がしばしば好まれる理由を説明するかもしれません。パイロット研究の間、右外頸静脈アクセス、上大静脈への胸骨上アクセス、および下大静脈からの多数のアクセスおよび技術が試行され、廃棄された。これらのパイロット研究に基づいて、首の左側からのアクセスが最も簡単で再現可能なアプローチであることが判明した。
RVに入るこの困難なステップをトラブルシューティングするための推奨事項を提供することを目指しています。まず、PVカテーテルはしばしばRAから下大静脈に入る。これは、PVカテーテルが心膜陰影を離れるときに透視検査によって容易に認識され、適切な圧力曲線に変化は観察されない。RV PVカテーテルの同じ経路を模倣するために、RAを通るスワンガンツカテーテルの経路を注意深く観察することをお勧めします。PVカテーテルをRAの上部に引っ込め、45-180oをいずれかの方向に回転させ、シースの位置および方向を操作する。時折、シースの先端をRAに進める必要があるかもしれません。本質的に、これは「ヒット・オア・ミス」アプローチですが、透視的ガイダンスは大きな助けになります。PVカテーテル回転の同じアプローチは、LV PVカテーテルを大動脈弁を通して前進させることが困難に遭遇する場合に有益であり得る。
まれに、RV PVカテーテルは、いくつかの試みにもかかわらずRVに進入することが困難であり、前述のトラブルシューティングを通じて作業条件を最適化した。バックアップアプローチとして以下を使用します。PVカテーテルを動物から無造作に引き抜く。左外頸静脈のシースを通して別のスワンガンツカテーテルを挿入し、肺動脈に進めます(すなわち、ステップ3.1〜3.8を繰り返しますが、左側から)。この2番目のスワンガンツカテーテルをガイドワイヤーとして使用し、16FシースをRVに前進させます。これは心室性不整脈を引き起こす可能性があるため、スワンガンツカテーテルを完全に素早く抽出し、PVカテーテルを16Fシースを通してRVに直接挿入することをお勧めします。この技術は、心臓に大きな、しかし一時的な機械的負担をかけるが、バックアップ技術としては効率的である。あるいは、操縦可能なシースを使用することができる。
両心室PVカテーテルの閉鎖胸部計装に対する提示されたアプローチは、潜在的な意義を有する。これまでの大型動物実験では、単心室PV測定に依拠することが多かった8,20,21これらの測定は、他の心室への介入効果を見逃す可能性があるため、完全な心血管生理機能を評価する際に固有の欠点がある。同様に、大型動物モデルにおけるPVループを用いた研究では、オープンチェストアプローチが頻繁に行われている7,10,13,14,22。しかし、胸郭および心膜の開放は、特にRV23,24の血行動態に影響を与え、結果を偏らせる可能性がある。当社の技術は、血行動態にわずかな影響で徹底的な心肺調査を保証し、それによってバイアスのリスクを低減します。
PVループ録音にはアドミタンスベースの技術を使用しました。PVループは伝統的にコンダクタンス技術に基づいて記録されてきました。新しく登場したアドミタンスベースの技術により、並列コンダクタンスのリアルタイム減算が可能になり、PVデータのポストホック処理が回避されます25。アドミタンスベースのPVループ録音は十分に検証されています8,26。
提示されたアプローチは、急性RV機能障害の動物モデルに限定されないかもしれないが15,16,17,18が、心肺研究の広いスペクトルに適用することができる。2つの心室は、収縮期および拡張期において相互依存的である11,27。LVおよび中隔はRV駆出の20〜40%を占め28、RV機能はLV疾患における転帰の有意な予測因子である29,30。したがって、あらゆる種類の心肺前臨床研究を行う研究者は、両心室心臓評価を検討すべきであると我々は示唆する。
提示されたセットアップにはいくつかの制限があります。第一に、計装および血行力学的評価では、動物を麻酔し、機械的に換気する必要があります。これは通常の生理学とは異なりますが、PV計装アプローチに関係なく欠点です。第二に、機器は透視法を必要とし、研究者への放射線被曝のために注意が必要です。さらに、すべての動物研究施設がこの特殊で高価な機器にアクセスできるわけではありません。第三に、RVの形状は、ストレートカテーテルによる体積評価には最適ではなく、RV流出管のマイナーな部分は、我々の順行性アプローチでは見落とされる可能性がある。しかし、固定カテーテルによる介入の前および/または後に繰り返し測定を行うと、このバイアスが制限されます。また、PVループ記録は一般に、この懸念を上回る多くの血行動態変数を提供する。最後に、計装技術は、機器の手動操作が可能なオープンチェストアプローチと比較して、習得が難しい場合があります。
結論として、我々は、大型動物モデルにおいて両心室心臓PVループ記録を実行するための再現可能かつ生理学的に関連するアプローチを提示する。この技術は、大型動物モデルにおける多種多様な心臓血管研究に適用できる可能性がある。
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Disclosures
著者の誰も宣言する利益相反を持っていません。
Acknowledgments
この研究は、Laerdal Foundation for Acute Medicine(3374)、Holger and Ruth Hesse's Memorial Foundation、Søster and Verner Lippert's Foundation、Novo Nordisk Foundation(NNF16OC0023244、NFF17CO0024868)、Alfred Benzon's Foundationの支援を受けました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 12L-RS | GE Healthcare Japan | 5141337 | Ultrasound probe |
| 12L-RS | GE Healthcare Japan | 5141337 | Ultrasound probe |
| Adhesive Aperature Drape (OneMed) | evercare | 1515-01 | 75 x 90 cm (hole: 6 x 8 cm) |
| Adhesive Aperature Drape (OneMed) | evercare | 1515-01 | 75 x 90 cm (hole: 6 x 8 cm) |
| Alaris GP Guardrails plus | CareFusion | 9002TIG01-G | Infusion pump |
| Alaris GP Guardrails plus | CareFusion | 9002TIG01-G | Infusion pump |
| Alaris Infusion set | BD Plastipak | 60593 | |
| Alaris Infusion set | BD Plastipak | 60593 | |
| Alkoholswap | MEDIQ Danmark | 3340012 | 82% ethanol, 0,5% chlorhexidin, skin disinfection |
| Alkoholswap | MEDIQ Danmark | 3340012 | 82% ethanol, 0,5% chlorhexidin, skin disinfection |
| Amplatz Support Wire Guide Extra-Stiff | Cook Medical | THSF-25-260-AES | diameter: 0.025 inches, length: 260 cm |
| Amplatz Support Wire Guide Extra-Stiff | Cook Medical | THSF-25-260-AES | diameter: 0.025 inches, length: 260 cm |
| BD Connecta | BD | 394601 | Luer-Lock |
| BD Connecta | BD | 394601 | Luer-Lock |
| BD Emerald | BD | 307736 | 10 mL syringe |
| BD Emerald | BD | 307736 | 10 mL syringe |
| BD Luer-Lock | BD Plastipak | 300865 | BD = Becton Dickinson, 50 mL syringe |
| BD Luer-Lock | BD Plastipak | 300865 | BD = Becton Dickinson, 50 mL syringe |
| BD Platipak | BD | 300613 | 20 mL syringe |
| BD Platipak | BD | 300613 | 20 mL syringe |
| BD Venflon Pro | Becton Dickinson Infusion Therapy | 393204 | 20G |
| BD Venflon Pro | Becton Dickinson Infusion Therapy | 393204 | 20G |
| BD Venflon Pro | Becton Dickinson Infusion Therapy | 393208 | 17G |
| BD Venflon Pro | Becton Dickinson Infusion Therapy | 393208 | 17G |
| Butomidor Vet | Richter Pharma AG | 531943 | 10 mg/mL |
| Butomidor Vet | Richter Pharma AG | 531943 | 10 mg/mL |
| Check-Flo Performer Introducer | Cook Medical | RCFW-16.0P-38-30-RB | 16 F sheath, 30 cm long |
| Check-Flo Performer Introducer | Cook Medical | RCFW-16.0P-38-30-RB | 16 F sheath, 30 cm long |
| Cios Connect S/N 20015 | Siemens Healthineers | C-arm | |
| Cios Connect S/N 20015 | Siemens Healthineers | C-arm | |
| D-LCC12A-01 | GE Healthcare Finland | Pressure measurement monitor | |
| D-LCC12A-01 | GE Healthcare Finland | Pressure measurement monitor | |
| Durapore | 3M | - | Adhesive tape |
| Durapore | 3M | - | Adhesive tape |
| E-PRESTIN-00 | GE Healthcare Finland | 6152932 | Respirator tubes |
| E-PRESTIN-00 | GE Healthcare Finland | 6152932 | Respirator tubes |
| Exagon vet | Richter Pharma AG | 427931 | 400 mg/mL |
| Exagon vet | Richter Pharma AG | 427931 | 400 mg/mL |
| Fast-Cath Hemostasis Introducer 12F | St. Jude Medical | 406128 | L: 12 cm |
| Fast-Cath Hemostasis Introducer 12F | St. Jude Medical | 406128 | L: 12 cm |
| Favorita II | Aesculap | Type: GT104 | |
| Favorita II | Aesculap | Type: GT104 | |
| Fentanyl | B. Braun | 71036 | 50 mikrogram/mL |
| Fentanyl | B. Braun | 71036 | 50 mikrogram/mL |
| Ketaminol Vet | MSD/Intervet International B.V. | 511519 | 100 mg/mL |
| Ketaminol Vet | MSD/Intervet International B.V. | 511519 | 100 mg/mL |
| LabChart | ADInstruments | Data aquisition software | |
| LabChart | ADInstruments | Data aquisition software | |
| Lawton 85-0010 ZK1 | Lawton | Laryngoscope | |
| Lawton 85-0010 ZK1 | Lawton | Laryngoscope | |
| Lectospiral | VYGON | 1159.90 | 400 cm (Luer-LOCK) |
| Lectospiral | VYGON | 1159.90 | 400 cm (Luer-LOCK) |
| Lubrithal eye gel | Dechra, Great Britain | ||
| Lubrithal eye gel | Dechra, Great Britain | ||
| MBH qufora | MBH-International A/S | 13853401 | Urine bag |
| MBH qufora | MBH-International A/S | 13853401 | Urine bag |
| Natriumklorid | Fresenius Kabi | 7340022100528 | 9 mg/ml Isotonic saline |
| Natriumklorid | Fresenius Kabi | 7340022100528 | 9 mg/ml Isotonic saline |
| PICO50 Aterial Blood Sampler | Radiometer | 956-552 | 2 mL |
| PICO50 Aterial Blood Sampler | Radiometer | 956-552 | 2 mL |
| Portex Tracheal Tube | Smiths Medical | 100/150/075 | "Cuffed Clear Oral/Nasal Murphy Eye" |
| Portex Tracheal Tube | Smiths Medical | 100/150/075 | "Cuffed Clear Oral/Nasal Murphy Eye" |
| PowerLab 16/35 | ADInstruments | PL3516 | Serial number: 3516-1841 |
| PowerLab 16/35 | ADInstruments | PL3516 | Serial number: 3516-1841 |
| Pressure Extension set | CODAN | 7,14,020 | Tube for anesthetics, 150 cm long, inner diameter 0.9 mm |
| Pressure Extension set | CODAN | 7,14,020 | Tube for anesthetics, 150 cm long, inner diameter 0.9 mm |
| Propolipid | Fresenius Kabi | 21636 | Propofol, 10 mg/mL |
| Propolipid | Fresenius Kabi | 21636 | Propofol, 10 mg/mL |
| PTS-X | NuMED Canada Inc. | PTSX253 | Inferior vena cava balloon |
| PTS-X | NuMED Canada Inc. | PTSX253 | Inferior vena cava balloon |
| Radiofocus Introducer II | Radiofocus/Terumo | RS+B80N10MQ | 6+7+8F sheaths |
| Radiofocus Introducer II | Radiofocus/Terumo | RS+B80N10MQ | 6+7+8F sheaths |
| Rompun Vet | Beyer | 86450917 | Xylazin, 20 mg/mL |
| Rompun Vet | Beyer | 86450917 | Xylazin, 20 mg/mL |
| Rüsch Brilliant AquaFlate Glycerine | Teleflex | 178000 | Bladder catheter, size 14 |
| Rüsch Brilliant AquaFlate Glycerine | Teleflex | 178000 | Bladder catheter, size 14 |
| S/5 Avance | Datex-Ohmeda | - | Mechanical ventilator |
| S/5 Avance | Datex-Ohmeda | - | Mechanical ventilator |
| Safersonic Conti Plus & Safergel | SECMA medical innovation | SAF.612.18120.WG.SEC | 18 x 120 cm (Safersonic Sterile Transducer Cover with Adhesive Area and Safergel) |
| Safersonic Conti Plus & Safergel | SECMA medical innovation | SAF.612.18120.WG.SEC | 18 x 120 cm (Safersonic Sterile Transducer Cover with Adhesive Area and Safergel) |
| Scisense Catheter | Transonic Scisense | FDH-5018B-E245B | Serial number: 50-533. Pressure-volume catheter |
| Scisense Catheter | Transonic Scisense | FDH-5018B-E245B | Serial number: 50-533. Pressure-volume catheter |
| Scisense Pressure-Volume Measurement System | Transonic Scisense | ADV500 | Model: FY097B. Pressure-volume box |
| Scisense Pressure-Volume Measurement System | Transonic Scisense | ADV500 | Model: FY097B. Pressure-volume box |
| Swan-Ganz CCOmbo | Edwards Lifesciences | 744F75 | 110 cm |
| Swan-Ganz CCOmbo | Edwards Lifesciences | 744F75 | 110 cm |
| TruWave Pressure Monitoring Set | Edwards Lifesciences | T434303A | 210 cm |
| TruWave Pressure Monitoring Set | Edwards Lifesciences | T434303A | 210 cm |
| Vivid iq | GE Medical Systems China | Vivid iq | |
| Vivid iq | GE Medical Systems China | Vivid iq | |
| Zoletil 50 Vet (tiletamin 125 mg and zolazepam 125 mg) | Virbac | 83046805 | Zoletil Mix for pigs: 1 vial of Zoletil 50 Vet (dry matter); add 6.25 mL Xylozin (20 mg/mL), 1.25 mL ketamin (100 mg/mL) and 2.5 mL Butorphanol (10 mg/mL). Dose for pre-anesthesia: 10 mL/10 kg as intramuscular injection |
| Zoletil 50 Vet (tiletamin 125 mg and zolazepam 125 mg) | Virbac | 83046805 | Zoletil Mix for pigs: 1 vial of Zoletil 50 Vet (dry matter); add 6.25 mL Xylozin (20 mg/mL), 1.25 mL ketamin (100 mg/mL) and 2.5 mL Butorphanol (10 mg/mL). Dose for pre-anesthesia: 10 mL/10 kg as intramuscular injection |
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