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Organic Chemistry II

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Acoplamento cruzado catalisado de paládio
 
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Acoplamento cruzado catalisado de paládio

Overview

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Departamento de Química da Universidade da Califórnia, Irvine, CA

Este experimento demonstrará o conceito de um acoplamento cruzado catalisado de paládio. A configuração de uma reação típica de acoplamento cruzado catalisada por Pd será ilustrada. Reações de acoplamento cruzado catalisada tiveram um efeito profundo na forma como os químicos sintéticos criam moléculas. Essas reações permitiram aos químicos construir laços de maneiras novas e mais eficientes. Tais reações têm encontrado aplicações generalizadas nas indústrias químicas e farmacêuticas. Reações de acoplamento cruzado catalisada por PD adicionam outra ferramenta à caixa de ferramentas do químico para a construção de ligações carbono-carbono, que são centrais para a química orgânica. A combinação da importância de fazer ligações carbono-carbono e o impacto do acoplamento cruzado catalisado por PD resultou nessas reações sendo tema do Prêmio Nobel de Química de 2010. Ei-ichi Negishi, um dos ganhadores do Prêmio Nobel de Química de 2010, explicou em sua palestra no Nobel que uma de suas motivações para o desenvolvimento dessa química foi desenvolver "métodos amplamente aplicáveis como lego para conectar dois grupos orgânicos diferentes".

Principles

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Reações de acoplamento cruzado catalisada consistem em um eletrofilme (tipicamente um organohalídio), um nucleófilo (tipicamente um composto organometálico ou um alquenico), e um catalisador de paládio. Independentemente do eletrofilo ou nucleófilo utilizado, todos os acoplamentos cruzados catalisados por PD dependem do catalisador PD para ativar e combinar ambos os parceiros. De um modo geral, uma espécie Pd(0) reage com o organohalide através de uma adição oxidativa para formar uma espécie organoalladium (RPdX). Esta espécie organopalladium então reage com o parceiro nucleofílico para gerar uma nova espécie organoalladium e, finalmente, construir uma nova ligação carbono-carbono. Dependendo do parceiro nucleofílico, o acoplamento cruzado catalisado por Pd recebe um nome específico (ver Tabela 1 abaixo).

Nucleófilo Nome de reação
Organoboron Suzuki
Organostannane Stille
Organozinc Negishi
Organomagnesium (reagente Grignard) Kumada
Organosilano Hiyama
Olefin/alkene Heck
Alcino Sonogashira

Tabela 1: Lista de nomes de reação de acoplamento cruzado catalisado por Pd e seus parceiros nucleofílicos.

Existem dois mecanismos gerais associados a esses acoplamentos cruzados Pd-catalisador. Um para a reação heck, e um para o outro reações de acoplamento cruzado. No geral, a reação de Heck casa um alquenô com um organohalide para gerar um olefina agora mais substituído(Figura 1). O primeiro passo de uma reação heck é o mesmo que todos os outros acoplamentos cruzados catalisados por Pd. Para começar, a adição oxidativa ocorre entre o Pd(0)-catalisador e o organohalide para gerar uma espécie organoalladium(II). Em seguida, o olefina coordena para esta recém-formada espécie organoalladium(II). Após a coordenação de Olefin, a carbopalladação ocorre para gerar uma nova ligação carbono-carbono e carbono-paládio. Em seguida, a eliminação do beta-hidreto ocorre para gerar uma espécie de prídride (II) e o produto olefina. Finalmente, a eliminação redutiva de HX regenera o Pd(0)-catalyst, que pode continuar acoplado a outra molécula de organohalida e olefina.

Figure 1
Figura 1: A reação heck casa um alquenô com um organohalide para gerar um olefina agora mais substituído.

Para as reações de acoplamento cruzado restantes, o mecanismo é o seguinte(Figura 2). A adição oxidativa entre o organohalide e o catalisador Pd(0) resulta na formação de uma espécie organoalladium(II). Esta espécie organopalladium(II) reage com o composto organometólico nucleofílico em uma etapa chamada transmetalação para gerar uma espécie organoalladium(II) com duas ligações carbono-paládio. Finalmente, a eliminação redutiva ocorre para criar uma nova ligação carbono-carbono e regenerar o catalisador Pd(0).

Figure 2
Figura 2: Mecanismo para as reações de acoplamento cruzado restantes.

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Procedure

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Image 1

  1. Adicione 4-iodoacetophenona (246 mg, 1 equivalente, 1 mmol), ácido acrílico (100 μL, 1,5 equivalentes, 1,5 mmol), carbonato de sódio (Na2CO3, 318 mgs, 3 equivalentes, 3 mmol), PdCl2 (2 mg, 0,01 equivalentes, 0,01 mmol) e água (5 mL, 0,2 M) a um frasco fundo redondo (~ 20 mL) equipado com uma barra de agitação magnética.
  2. Aqueça a reação a aproximadamente 100 °C e mexa até o consumo completo de 4-iodoacetophenona (aproximadamente 1 h).
    1. A reação pode ser monitorada pelo TLC.
  3. Esfrie a mistura de reação à temperatura ambiente após a conclusão.
  4. Acidificar a mistura de reação com 1 M aquoso HCl a ~ pH de 1.
    1. O pH da mistura de reação pode ser verificado com papel litmus.
    2. Um sólido deve precipitar.
  5. Colete o sólido através da filtragem.
  6. Purifique o material bruto por recristalização usando uma mistura 1:1 de metanol/água.

As reações de acoplamento cruzado catalisada por paládio são uma ferramenta valiosa para a criação de novas ligações carbono-carbono.

Seu desenvolvimento permitiu aos químicos construir compostos orgânicos complexos a partir de fragmentos de hidrocarbonetos, e seu uso nas indústrias químicas e farmacêuticas se tornou amplamente difundido.

Tão profundo é seu impacto na química orgânica que eles foram tema do Prêmio Nobel de Química de 2010.

Este vídeo ilustrará os princípios das reações de acoplamento cruzado catalisada do paládio, bem como uma demonstração da técnica em laboratório.

Nestes tipos de reações, um catalisador de paládio é usado para facilitar a adição de um nucleófilo, que é tipicamente um composto organometólico, a um nucleophile, que é tipicamente um organohalídeo

Uma espécie de Pd(0) reage com o organohalide via adição oxidativa para formar um organósário de duas espécies, que então reage com o nucleófilo para formar uma nova ligação carbono-carbono.

Todas essas reações, com exceção do acoplamento de Heck, seguem o mesmo mecanismo: seguindo a adição oxidativa para formar um organósoceccio de duas espécies, ocorre um passo de transmetallação com o nucleófilo organometólico, formando uma nova espécie com duas ligações carbono-paládio. Finalmente, a eliminação redutiva ocorre para criar uma nova ligação carbono-carbono e regenerar o catalisador paládio zero, que pode continuar a acoplar outro nucleófilo e eletrófilo.

Nas reações de acoplamento de Heck, o organóscânio de duas espécies é formado de forma semelhante às reações anteriores de acoplamento, mas ao contrário de uma etapa de transmetallação, ocorre uma etapa de coordenação na qual o paládio de duas espécies forma um complexo com um olefina. Após a etapa de coordenação, a carbopalladação ocorre para gerar uma nova ligação carbono-carbono e carbono-paládio. Em seguida, a eliminação beta-hidreto produz o olefina substituído desejado e uma espécie de hidreto de paládio, que sofre eliminação redutiva para regenerar o catalisador de paládio zero.

Agora que discutimos os princípios das reações de acoplamento cruzado catalisadas pelo paládio, vamos olhar para um procedimento típico de acoplamento heck.

Para sintetizar um ácido carboxílico α β insaturado, reagiremos 4-iodoacetophenona e ácido acrílico na presença de um catalisador de paládio. Comece preenchendo um frasco de fundo redondo de 20 mL com acetofenona, ácido acrílico, paládio dois cloreto e diluir com 5 mL de água. Em seguida, adicione carbonato de sódio para reduzir o catalisador ao paládio zero, e adicione uma barra de agitação magnética para misturar

Depois de adicionar os reagentes ao frasco, mexa o conteúdo e aqueça a reação ao refluxo

Monitore o progresso da reação por cromatografia de camada fina, ou TLC, garantindo o consumo completo de acetofenona.

Uma vez que a reação esteja completa, remova o frasco da fonte de aquecimento e deixe a mistura esfriar até a temperatura ambiente.

Uma vez que a mistura tenha esfriado, acidifice para pH 1 com 1 HCl aquoso molar, monitorando o pH com papel litmus, e o produto de acoplamento deve precipitar-se a partir da solução.

Depois que a mistura tiver sido acidificada, despeje o conteúdo em um funil Büchner coberto com papel filtro e colete o sólido por filtragem a vácuo.

Para verificar a estrutura do produto de acoplamento, dissolva 2 mg do material seco em 0,5 mL DMSO-d6 e analise por NMR.

Agora que vimos um exemplo de procedimento laboratorial, vamos ver algumas aplicações úteis de reações de acoplamento cruzado catalisada por paládio.

Um dos principais requisitos na fabricação de compostos farmacêuticos é a toxicidade mínima e inflamabilidade, e a máxima estabilidade no processo. As condições de reação de acoplamento da Suzuki são bastante seguras, e esta reação é amplamente utilizada na química do processo, como na síntese de crizotinib, uma droga de câncer de pulmão, de um brometo de aryl e um éster borônico.

Taxol, um produto natural também com propriedades anticancerígenas, foi descoberto na casca da árvore do Pacífico, Taxus brevifolia. Infelizmente, apenas 10 gramas de composto puro podem ser coletadas por 1,2 toneladas de casca. A quantidade de taxol necessária na clínica exigiu o desenvolvimento de uma síntese química eficiente, e uma reação de acoplamento de Heck intramolecular foi fundamental em sua produção em larga escala.

Você acabou de assistir a introdução de JoVE a reações de acoplamento cruzado catalisada por paládio. Agora você deve entender os princípios por trás deles, como realizar um experimento, e alguns de seus usos. Obrigado por assistir!

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Results

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O produto deve ser sólido com o espectro de 1H NMR a seguir: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2,60 (s, 3H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H). 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

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Applications and Summary

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Essas reações de acoplamento cruzado catalisadas por PD mudaram a forma como as moléculas são sintetizadas em ambientes acadêmicos e industriais. O impacto dessa tecnologia pode ser visto na forma como os químicos constroem estruturas complexas para farmacêuticos, produtos químicos agrícolas e materiais. Além dos acoplamentos cruzados catalisados por PD, a catálise metálica de transição mudou (e continua a mudar) a maneira como os químicos sintéticos preparam moléculas que podem ter um impacto na sociedade através de seu potencial uso terapêutico.

Muitas moléculas de interesse para o tratamento de doenças têm ligações conectando anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Reações de acoplamento cruzado de paládio, como a reação de Suzuki, têm encontrado uso generalizado na indústria farmacêutica para fazer esses tipos de estruturas. Por exemplo, Crizotinib (Xalkori), um medicamento anticâncular para o tratamento de carcinoma pulmonar não pequeno, é sintetizado em uma escala de vários quilos usando um acoplamento Suzuki.

Figure 3
Figura 3: Crizotinib (Xalkori), uma droga anticânc americana.

Acoplamentos cruzados de paládio também foram aplicados para a síntese de Taxol (uma droga anticancerígena), varenicina (uma droga antitabagismo) e precursores para resinas eletrônicas de alto desempenho.

Figure 2
Figura 4: Taxol (uma droga anticancerígena), Varenicline (uma droga antitabagismo) e precursores de resinas eletrônicas de alto desempenho.

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Transcript

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