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Organic Chemistry II

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Accoppiamento incrociato catalizzato palladio
 
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Accoppiamento incrociato catalizzato palladio

Overview

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine, CA

Questo esperimento dimostrerà il concetto di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio. Verrà illustrato il set-up di una tipica reazione di accoppiamento incrociato catalizzato pd. Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato da Pd hanno avuto un profondo effetto sul modo in cui i chimici sintetici creano molecole. Queste reazioni hanno permesso ai chimici di costruire legami in modi nuovi e più efficienti. Tali reazioni hanno trovato applicazioni diffuse nell'industria chimica fine e farmaceutica. Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato pd aggiungono un altro strumento alla cassetta degli attrezzi del chimico per la costruzione di legami carbonio-carbonio, che sono fondamentali per la chimica organica. La combinazione dell'importanza di creare legami carbonio-carbonio e l'impatto dell'accoppiamento incrociato catalizzato da Pd hanno portato queste reazioni ad essere oggetto del Premio Nobel per la Chimica 2010. Ei-ichi Negishi, uno dei destinatari del Premio Nobel per la chimica 2010, ha spiegato nella sua conferenza Nobel che una delle sue motivazioni per lo sviluppo di questa chimica era quella di sviluppare "metodi simili a Lego semplici ampiamente applicabili per collegare due diversi gruppi organici".

Principles

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Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato da Pd sono costituite da un elettrofilo (tipicamente un organoaluro), un nucleofilo (tipicamente un composto organometallico o un alchene) e un catalizzatore di palladio. Indipendentemente dall'elettrofilo o nucleofilo utilizzato, tutti gli accoppiamenti incrociati catalizzato pd si basano sul catalizzatore Pd per attivare e combinare entrambi i partner. In generale, una specie Pd(0) reagisce con l'organoalfuro attraverso un'aggiunta ossidativa per formare una specie organopalladium (RPdX). Questa specie di organopalladio reagisce quindi con il partner nucleofilo per generare una nuova specie di organopalladio e infine costruire un nuovo legame carbonio-carbonio. A seconda del partner nucleofilo, all'accoppiamento incrociato catalizzato pd viene dato un nome specifico (vedere Tabella 1 di seguito).

Nucleofilo Nome della reazione
Organoboro Suzuki
Organostannane Stille
Organozinco Negishi ·
Organomagnesio (reagente di Grignard) Kumada ·
Organosilano Hiyama ·
Olefina/alchene Diavolo
Alchino Sonogashira

Tabella 1: Elenco dei nomi delle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato da Pd e dei loro partner nucleofili.

Ci sono due meccanismi generali associati a questi accoppiamenti incrociati Pd-catalizzatore. Uno per la reazione di Heck e uno per le altre reazioni di accoppiamento incrociato. Nel complesso, la reazione di Heck accoppia un alchene con un organoalfuro per generare un'olefina ora più sostituita (Figura 1). Il primo passo di una reazione di Heck è lo stesso di tutti gli altri accoppiamenti incrociati catalizzato da Pd. Per iniziare, l'addizione ossidativa avviene tra il catalizzatore Pd(0) e l'organoalfuro per generare una specie di organopalladio(II). Successivamente, l'olefina si coordina con questa specie di organopalladium (II) di nuova formazione. Dopo la coordinazione delle olefine, si verifica la carbopalladazione per generare un nuovo legame carbonio-carbonio e carbonio-palladio. Successivamente, l'eliminazione del beta-idruro avviene per generare una specie di Pd(II)-idruro e il prodotto olefidico. Infine, l'eliminazione riduttiva dell'HX rigenera il catalizzatore Pd(0), che può continuare ad accoppiarsi ad un'altra molecola di organoalfuro e olefina.

Figure 1
Figura 1: La reazione di Heck accoppia un alchene con un organoalfuro per generare un'olefina ora più sostituita.

Per le restanti reazioni di accoppiamento incrociato, il meccanismo è il seguente (Figura 2). L'aggiunta ossidativa tra l'organoalfuro e il catalizzatore Pd(0) provoca la formazione di una specie di organopalladio(II). Questa specie di organopalladium(II) reagisce con il composto organometallico nucleofilo in una fase chiamata transmetalazione per generare una specie organopalladium(II) con due legami carbonio-palladio. Infine, l'eliminazione riduttiva avviene per creare un nuovo legame carbonio-carbonio e rigenerare il catalizzatore Pd(0).

Figure 2
Figura 2: Meccanismo per le restanti reazioni di accoppiamento incrociato.

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Procedure

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Image 1

  1. Aggiungere 4-iodoacetofenone (246 mg, 1 equivalente, 1 mmol), acido acrilico (100 μL, 1,5 equivalenti, 1,5 mmol), carbonatodi sodio(Na 2 CO3, 318 mg, 3 equivalenti, 3 mmol), PdCl2 (2 mg, 0,01 equivalenti, 0,01 mmol) e acqua (5 mL, 0,2 M) a un pallone a fondo rotondo (~ 20 mL) dotato di una barra magnetica.
  2. Riscaldare la reazione a circa 100 °C e mescolare fino al consumo completo di 4-iodoacetofenone (circa 1 ora).
    1. La reazione può essere monitorata da TLC.
  3. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente dopo il completamento.
  4. Acidificare la miscela di reazione con 1 M HCl acquoso a ~ pH di 1.
    1. Il pH della miscela di reazione può essere controllato con cartina di tornasole.
    2. Un solido dovrebbe precipitare.
  5. Raccogliere il solido tramite filtrazione.
  6. Purificare il materiale grezzo mediante ricristallizzazione utilizzando una miscela 1:1 di metanolo/acqua.

Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio sono uno strumento prezioso per la creazione di nuovi legami carbonio-carbonio.

Il loro sviluppo ha permesso ai chimici di costruire composti organici complessi da frammenti di idrocarburi e il loro uso nelle industrie chimiche fini e farmaceutiche è diventato molto diffuso.

Il loro impatto sulla chimica organica è così profondo che sono stati oggetto del Premio Nobel per la Chimica 2010.

Questo video illustrerà i principi delle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio, nonché una dimostrazione della tecnica in laboratorio.

In questi tipi di reazioni, un catalizzatore di palladio viene utilizzato per facilitare l'aggiunta di un nucleofilo, che è tipicamente un composto organometallico, a un nucleofilo, che è tipicamente un organoalfuro.

Una specie Pd(0) reagisce con l'organoalfuro tramite aggiunta ossidativa per formare una specie organopalladium due, che poi reagisce con il nucleofilo per formare un nuovo legame carbonio-carbonio.

Tutte queste reazioni, ad eccezione dell'accoppiamento di Heck, seguono lo stesso meccanismo: in seguito all'aggiunta ossidativa per formare un organopalladio due specie, si verifica una fase di transmetallazione con il nucleofilo organometallico, formando una nuova specie con due legami carbonio-palladio. Infine, l'eliminazione riduttiva avviene per creare un nuovo legame carbonio-carbonio e per rigenerare il catalizzatore palladium zero, che può continuare ad accoppiare un altro nucleofilo ed elettrofilo.

Nelle reazioni di accoppiamento di Heck, l'organopalladium due specie si forma in modo simile alle precedenti reazioni di accoppiamento, ma al contrario di una fase di transmetallazione, si verifica una fase di coordinazione in cui il palladio due specie forma un complesso con un'olefina. Seguendo la fase di coordinazione, si verifica la carbopalladazione per generare un nuovo legame carbonio-carbonio e carbonio-palladio. Successivamente, l'eliminazione del beta-idruro produce l'olefina sostituita desiderata e una specie di palladio due idruri, che subisce l'eliminazione riduttiva per rigenerare il catalizzatore zero di palladio.

Ora che abbiamo discusso i principi delle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio, diamo un'occhiata a una tipica procedura di accoppiamento Heck.

Per sintetizzare un acido carbossilico α.β-insaturo, reagiremo 4-iodoacetofenone e acido acrilico in presenza di un catalizzatore di palladio. Iniziare riempiendo un matraccio a fondo tondo da 20 ml con acetofenone, acido acrilico, palladio due cloruri e diluire con 5 ml di acqua. Quindi aggiungere carbonato di sodio per ridurre il catalizzatore a zero palladio e aggiungere una barra magnetica per la miscelazione

Dopo aver aggiunto i reagenti al pallone, mescolare il contenuto e riscaldare la reazione al reflusso

Monitorare l'avanzamento della reazione mediante cromatografia a strato sottile, o TLC, garantendo il consumo completo di acetofenone.

Una volta completata la reazione, rimuovere il pallone dalla fonte di riscaldamento e lasciare raffreddare la miscela a temperatura ambiente.

Una volta che la miscela si è raffreddata, acidificare a pH 1 con 1 HCl acquoso molare, monitorando il pH con cartina di tornasole, e il prodotto di accoppiamento dovrebbe precipitare dalla soluzione.

Dopo che la miscela è stata acidificata, versare il contenuto su un imbuto Büchner coperto di carta da filtro e raccogliere il solido mediante filtrazione sotto vuoto.

Per verificare la struttura del prodotto di accoppiamento, sciogliere 2 mg del materiale essiccato in 0,5 ml dmSO-d6 e analizzare mediante NMR.

Ora che abbiamo visto un esempio di procedura di laboratorio, vediamo alcune utili applicazioni di reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio.

Un requisito importante nella produzione di composti farmaceutici è la minima tossicità e infiammabilità e la massima stabilità nel processo. Le condizioni di reazione di accoppiamento Suzuki sono abbastanza sicure e questa reazione è ampiamente utilizzata nella chimica di processo, come nella sintesi di crizotinib, un farmaco per il cancro del polmone, da un bromuro di arile e un estere boronico.

Il taxolo, un prodotto naturale anche con proprietà antitumorali, è stato scoperto nella corteccia del tasso del Pacifico, Taxus brevifolia. Sfortunatamente, solo 10 grammi di composto puro possono essere raccolti per 1,2 tonnellate di corteccia. La quantità di taxolo necessaria nella clinica richiedeva lo sviluppo di una sintesi chimica efficiente e una reazione di accoppiamento Heck intramolecolare era strumentale nella sua produzione su larga scala.

Hai appena visto l'introduzione di JoVE alle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio. Ora dovresti capire i principi alla base di loro, come eseguire un esperimento e alcuni dei loro usi. Grazie per l'attenzione!

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Results

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Il prodotto deve essere un solido con il seguito spettro NMR 1H: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) 2,60 (s, 3H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H). 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

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Applications and Summary

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Queste reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal Pd hanno cambiato il modo in cui le molecole vengono sintetizzate in contesti accademici e industriali. L'impatto di questa tecnologia può essere visto nel modo in cui i chimici costruiscono strutture complesse per prodotti farmaceutici, prodotti chimici agricoli e materiali. Oltre agli accoppiamenti incrociati catalizzato da Pd, la catalisi dei metalli di transizione ha cambiato (e continua a cambiare) il modo in cui i chimici sintetici preparano molecole che possono avere un impatto sulla società attraverso il loro potenziale uso terapeutico.

Molte molecole di interesse per il trattamento delle malattie hanno legami che collegano anelli aromatici o eteroaromatici. Le reazioni di accoppiamento incrociato del palladio, come la reazione di Suzuki, hanno trovato un uso diffuso nell'industria farmaceutica per realizzare questi tipi di strutture. Ad esempio, Crizotinib (Xalkori), un farmaco anti-cancro per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, viene sintetizzato su una scala di diversi chili utilizzando un accoppiamento Suzuki.

Figure 3
Figura 3: Crizotinib (Xalkori), un farmaco anti-cancro.

Accoppiamenti incrociati di palladio sono stati applicati anche alla sintesi di Taxol (un farmaco antitumorale), Vareniclina (un farmaco antifumo) e precursori per resine elettroniche ad alte prestazioni.

Figure 2
Figura 4: Taxolo (un farmaco antitumorale), Vareniclina (un farmaco antifumo) e precursori per resine elettroniche ad alte prestazioni.

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Transcript

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