Regioselective -Glycosylation के माध्यम से Nucleosides के अस्थाई 2 ', 3 '-दिओल संरक्षण Boronic Disaccharide के संश्लेषण के लिए एक Nucleosides एस्टर द्वारा

Chemistry

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Summary

यहाँ, हम disaccharide nucleosides के संश्लेषण के लिए प्रोटोकॉल वर्तमान regioselective -glycosylation द्वारा ribonucleosides की एक अस्थायी सुरक्षा के माध्यम से उनके 2 ', 3 '-दिओल moieties एक चक्रीय boronic एस्टर का उपयोग. यह विधि कई असुरक्षित nucleosides जैसे adenosine, guanosine, cytidine, uridine, 5-methyluridine, और 5-fluorouridine को इसी disaccharide nucleosides देने के लिए लागू होती है ।

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Someya, H., Itoh, T., Kato, M., Aoki, S. Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides. J. Vis. Exp. (137), e57897, doi:10.3791/57897 (2018).

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Abstract

Disaccharide nucleosides, जो Disaccharide और nucleobase moieties से मिलकर प्राकृतिक उत्पादों के एक मूल्यवान समूह के रूप में जाना जाता है विविध की गतिविधियों । हालांकि रासायनिक -glycosylation disaccharide nucleosides संश्लेषित करने के लिए एक सामान्य रूप से लाभप्रद रणनीति है, इस तरह के glycosyl दाताओं और स्वीकार के रूप में सब्सट्रेट की तैयारी थकाऊ समूह जोड़तोड़ और एक शुद्धि की रक्षा की आवश्यकता है प्रत्येक सिंथेटिक कदम । इस बीच, कई अनुसंधान समूहों है कि boronic और borinic एस्टर एक की रक्षा या कार्बोहाइड्रेट डेरिवेटिव के समूह को सक्रिय करने के लिए regio को प्राप्त करने के रूप में सेवा की सूचना दी है-और/या stereoselective acylation, alkylation, silylation, और glycosylation । इस अनुच्छेद में, हम regioselective O-असुरक्षित ribonucleosides का उपयोग boronic एसिड के glycosylation के लिए प्रक्रिया का प्रदर्शन । esterification 2 ', 3 '-boronic एसिड के साथ ribonucleosides के दिओल दिओल की अस्थाई सुरक्षा बनाता है, और, पीglycosylation क्लोराइड और चांदी glycosyl की उपस्थिति में एक toluenesulfenyl दाता के साथ निंनलिखित-triflate, परमिट 5 '-हाइड्रॉक्सिल समूह की regioselective प्रतिक्रिया disaccharide nucleosides को वहन करने के लिए । यह विधि विभिन्न nucleosides, जैसे guanosine, adenosine, cytidine, uridine, 5-metyluridine, और 5-fluorouridine पर लागू की जा सकती है । इस लेख और साथ वीडियो न केवल disaccharide nucleosides के संश्लेषण के लिए असुरक्षित nucleosides और उनके अनुरूप के -glycosylation के लिए उपयोगी (दृश्य) जानकारी का प्रतिनिधित्व करते हैं, लेकिन यह भी जैविक रूप से प्रासंगिक की एक किस्म डेरिवेटिव.

Introduction

Disaccharide nucleosides, जो एक nucleoside और एक कार्बोहाइड्रेट moiety एक -glycosidic बांड के माध्यम से लिंक की conjugates कर रहे हैं, प्राकृतिक रूप से होने वाली कार्बोहाइड्रेट डेरिवेटिव1,2 का एक मूल्यवान वर्ग का गठन ,3,4,5,6,7. उदाहरण के लिए, वे जैविक अणुओं जैसे tRNA (हस्तांतरण ribonucleic एसिड) और पाली (adp ribose) (adp = adenosine diphosphate), साथ ही साथ कुछ जीवाणुरोधी एजेंटों और अन्य जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों (जैसे, में शामिल हैं adenophostins, amicetins, ezomycin)5,6,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17,18,19। इसलिए, disaccharide nucleosides और उनके डेरिवेटिव दवा डिस्कवरी अनुसंधान के लिए नेतृत्व यौगिकों होने की उम्मीद कर रहे हैं । disaccharide nucleosides के संश्लेषण के लिए तरीकों को तीन श्रेणियों में वर्गीकृत किया जाता है; एंजाइमी O-glycosylation20,21, केमिकल एन-glycosylation5,9,16,22,23, 24, व रसायन O-glycosylation7,9,14,16,18,19,24, 25,26,27,28,29,30,31,३२,३३, ३४,३५,३६,३७. विशेष रूप से, रासायनिक -glycosylation stereoselective संश्लेषण और disaccharide nucleosides के बड़े पैमाने पर संश्लेषण के लिए एक कुशल विधि होगी । पिछले शोध से पता चला है कि -glycosylation 2 '-deoxyribonucleoside 2 ' thioglycosyl दाता 1के साथ, पी-toluenesulfenyl क्लोराइड और सिल्वर triflate के संयोजन का उपयोग करते हुए, मुलाजिम इि disaccharide nucleoside 3 (figure 1A; Ar = aryl और PG = रक्षा समूह)३८

इन परिणामों के बाद, हम पी-toluenesulfenyl क्लोराइड/रजत triflate प्रवर्तक प्रणाली लागू करने ribonucleosides के -glycosylation विकसित करने का फैसला किया । जबकि आंशिक रूप से संरक्षित ribonucleosides के O-glycosylation के कई उदाहरणों का प्रदर्शन किया गया है7,9,14,16,18,19 ,24,३२,३३,३४,३५,३६,३७, असुरक्षित या अस्थाई रूप से रक्षित का उपयोग O-glycosylation के लिए एक glycosyl स्वीकारकर्ता के रूप में ribonucleosides की सूचना negligibly की गई है । इसलिए, असुरक्षित या अस्थाई रूप से संरक्षित ribonucleosides के regioselective O-glycosylation के विकास ribonucleosides के समूह जोड़तोड़ की रक्षा के बिना एक अधिक लाभकारी सिंथेटिक विधि प्रदान करेगा । ribonucleosides के regioselective O-glycosylation को प्राप्त करने के लिए, हम बोरान यौगिकों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, क्योंकि regio के कई उदाहरण-और/या stereoselective acylation, alkylation, silylation, और कार्बोहाइड्रेट के glycosylation boronic या borinic एसिड द्वारा सहायता प्राप्त डेरिवेटिव३९,४०,४१,४२,४३,४४,४५ रिपोर्ट किया गया है ,४६,४७,४८,४९,५०। इस अनुच्छेद में, हम एक हाइड्रॉक्सिल एस्टर मध्यवर्ती के माध्यम से ribonucleosides के 5 '-boronic समूह में disaccharide nucleosides का उपयोग regioselective -glycosylation के संश्लेषण के लिए प्रक्रिया का प्रदर्शन । यहां प्रस्तुत रणनीति में, boronic एस्टर मध्यवर्ती 6 boronic एसिड 5है, जो regioselective O-glycosylation पर अनुमति देता है के साथ ribonucleoside 4 के esterification द्वारा वहन किया जाएगा 5 '-हाइड्रॉक्सिल ग्रुप विथ thioglycosyl दाता 7 द disaccharide nucleoside 8 (figure1B)५१. हम भी परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा एक ribonucleoside और boronic एसिड की बातचीत का अध्ययन किया, एक boronic एस्टर के गठन का पालन करने के लिए । Esterification एक boronic एस्टर बनाने के लिए और एक glycosylation प्रतिक्रिया निर्जल शर्तों hydrolysis एस्टर और boronic दाता के glycosyl को रोकने की आवश्यकता है । इस अनुच्छेद में, हम विशिष्ट प्रक्रियाओं को शोधकर्ताओं और छात्रों के लिए सफल glycosylation प्रतिक्रियाओं के लिए निर्जल शर्तों को प्राप्त करने के लिए न केवल रसायन विज्ञान में बल्कि अंय अनुसंधान क्षेत्रों में प्रदर्शित करता है ।

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Protocol

नोट: सभी प्रायोगिक डेटा [एनएमआर, अवरक्त spectroscopies (आईआर), मास spectroscopies (एमएस), ऑप्टिकल rotations, और मौलिक विश्लेषण डेटा] संश्लेषित यौगिकों के एक पिछले कागज५१में सूचित किया गया ।

1. O-Glycosylation प्रतिक्रियाओं के लिए प्रक्रिया

  1. यौगिक α का संश्लेषण/β-12 (तालिका 1 में प्रविष्टि 12)
    नोट: प्रविष्टियाँ 1-13 तालिका 1 में एक समान कार्यविधि का उपयोग करते हुए किए गए थे ।
    1. 2 ', 3 ' की अस्थायी सुरक्षा-दिओल of ribonucleoside४०
      1. एक 10 मिलीलीटर नाशपाती के आकार में कुप्पी (कुप्पी 1), भंग mannosyl दाता α-9 (२८.४ मिलीग्राम, ०.०४८६ mmol)५२, uridine 10 (७.९ मिलीग्राम, ०.०३२४ mmol) और 4-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c (९.३ मिलीग्राम, ०.०४९० mmol) में निर्जल pyridine (०.४० मिलीलीटर) ।
        नोट: एक 10 मिलीलीटर नाशपाती के आकार का कुप्पी के उपयोग की सिफारिश की है, क्योंकि कदम 1.1.3.1 में, प्रतिक्रिया मिश्रण कुप्पी 2 (एक 10 मिलीलीटर दो गर्दन गोल नीचे कुप्पी के साथ एक पट से जुड़ी) आणविक छलनी पाउडर से युक्त करने के लिए हस्तांतरित किया जाएगा ।
      2. निर्जल pyridine (०.४० मिलीलीटर, 3x) और निर्जल 1, 4-dioxane (०.४० मिलीलीटर, 3x) के लिए कमरे के तापमान पर एक से अधिक पानी निकालने के लिए (चरण 1.1.1.1 में प्राप्त) प्रतिक्रिया मिश्रण सह-लुप्त हो जाना ।
      3. अवशेष (चरण 1.1.1.2 में प्राप्त.) निर्जल 1, 4-dioxane (०.३२ मिलीलीटर) में भंग और 1 के लिए अपनी भाटा तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल एच एक boronic एस्टर फार्म (अस्थाई संरक्षण) ।
      4. एक वैक्यूम पंप द्वारा पीछा एक रोटरी वाष्पन का उपयोग विलायक निकालें ।
    2. आणविक छलनी के सक्रियकरण
      1. एक 10 मिलीलीटर में दो गर्दन के गोल-नीचे कुप्पी से जुड़ी एक पट के साथ (कुप्पी 2), 4 Å आणविक छलनी पाउडर (६४ मिलीग्राम) जोड़ें ।
        नोट: उपयुक्त आणविक छलनी glycosylation के लिए इस्तेमाल किया विलायक के अनुसार चुना जाना चाहिए (acetonitrile के लिए 3 å और 1, 4 के लिए å 4-dioxane, dichloromethane, और propionitrile) ।
      2. एक माइक्रोवेव में वायुमंडलीय दबाव के तहत आणविक छलनी गर्मी और उंहें कम एक निर्वात पंप (3x) द्वारा खाली दबाव के तहत शांत, और फिर उंहें कम दबाव के तहत एक गर्मी बंदूक के साथ शुष्क जबकि आर्गन गैस के साथ हवा की जगह कई बार ।
    3. Glycosylation
      1. कदम 1.1.1.4 के अवशेषों को भंग । propionitrile (०.६४ मिलीलीटर) या अन्य सॉल्वैंट्स में कुप्पी 1 में और इस समाधान को कुप्पी 2 में स्थानांतरित करते हैं ।
        नोट: Acetonitrile, 1, 4-dioxane, dichloromethane, और propionitrile प्रविष्टियों 1-7 और 9, प्रविष्टि 10, प्रविष्टि 11, और प्रविष्टियां 8, 12, और 13, क्रमशः के लिए उपयोग किए गए थे ।
      2. ०.५ घंटे के लिए कमरे के तापमान पर कुप्पी 2 में प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ-४० ° c के लिए यह ठंडा द्वारा पीछा किया ।
        नोट: तापमान glycosylation के लिए इस्तेमाल किया विलायक के अनुसार बदल गया था (-४० dichloromethane और propionitrile के लिए डिग्री सेल्सियस, कमरे के तापमान के लिए 1, 4-dioxane, और-20 ° c acetonitrile के लिए).
      3. चांदी triflate जोड़ें (४९.९ मिलीग्राम, ०.१९४ mmol) और पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (१२.८ µ एल, ०.०९६८ mmol) कदम 1.1.3.2 में इस्तेमाल के रूप में एक ही तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए ।
      4. १.५ एच के लिए एक ही तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ ।
      5. hexane/एथिल एसीटेट के साथ पतली परत क्रोमैटोग्राफी (टीएलसी) द्वारा प्रतिक्रिया की जांच करें [3/1 (v/v)] glycosyl दाताओं की जांच करने के लिए [प्रतिधारण कारक (आरएफ) (दाता α-9) = ०.६३] और साथ क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल [10/1 (v/v))] glycosyl की जांच करने के लिए स्वीकारकर्ता और उत्पाद [rf (स्वीकारकर्ता 10) = ०.०३, rf (इच्छित उत्पाद) = ०.५०] ।
      6. संतृप्त जलीय सोडियम बिकारबोनिट (१.० मिलीलीटर) के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाना, यह क्लोरोफॉर्म के साथ पतला (२.० मिलीलीटर), Celiteके साथ अघुलनशील सामग्री को हटाने, और ध्यान से Celite क्लोरोफॉर्म (20 एमएल) के साथ धो.
      7. धो निस्पंदन (कार्बनिक परत) संतृप्त जलीय सोडियम बिकारबोनिट (20 मिलीलीटर, 3x) और नमकीन पानी (20 एमएल) के साथ एक १०० मिलीलीटर विभाजक कीप का उपयोग कर ।
      8. सोडियम सल्फेट के साथ परिणामी कार्बनिक परत सूखी, अघुलनशील सामग्री फिल्टर, और एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग छानने का ध्यान केंद्रित ।
      9. मोटे तौर पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा शेष अवशेष शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-50/1 (v/v)] क्रूड वहन करने के लिए 5 '--(6 "-o-एसिटाइल-2", 3 ", 4"-त्रि-o-benzyl-α/β-ᴅ-mannopyranosyl) uridine युक्त शोधकार्य की छोटी मात्रा (१५.२ मिलीग्राम, बेरंग सिरप) ।
    4. Acetylation
      1. एक 5 मिलीलीटर की शीशी में, परिणामस्वरूप कच्चे निर्जल pyridine (०.२० एमएल) में कदम 1.1.3.9 में तैयार यौगिक भंग ।
      2. जोड़ें n,n-dimethyl-4-aminopyridine (एक उत्प्रेरक राशि) और एसिटिक एनहाइड्राइड (२०.४ µ एल, ०.०२१६ mmol: 10 कच्चे तेल यौगिक पर आधारित समकक्ष) 0 डिग्री सेल्सियस पर समाधान के लिए ।
      3. ०.५ घंटे के लिए एक ही तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल कमरे के तापमान के लिए एक वार्मिंग के बाद ।
      4. रात भर सरगर्मी के बाद, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल के साथ टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की जांच करें [30/1 (v/v)] [Rf (α/β-12) = ०.४५].
      5. क्लोरोफॉर्म (20 मिलीलीटर) के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण पतला ।
      6. 1 एम हाइड्रोक्लोरिक एसिड (20 मिलीलीटर, 3x), संतृप्त जलीय सोडियम बिकारबोनिट (20 मिलीलीटर, 3x), और नमकीन (20 एमएल) एक १०० मिलीलीटर विभाजक कीप का उपयोग कर के साथ कार्बनिक परत धो लो ।
      7. सोडियम सल्फेट के साथ परिणामी कार्बनिक परत सूखी, अघुलनशील सामग्री फिल्टर, और एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग छानने का ध्यान केंद्रित ।
      8. शेष अवशेषों को स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा शुद्ध करें [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-90/1 (v/v)] α/β-12 (१५.८ mg, ६१%, α/β = 1.6/1, बेरंग अमली ठोस) देने के लिए ।
  2. यौगिकों का संश्लेषण β-22 to β-30 (तालिका 2) और β-३३ (तालिका 3)
    नोट: β के संश्लेषण-22β30व β-३३एक समान प्रक्रिया का उपयोग कर बाहर किया गया था ।
    1. यौगिक β-22 के संश्लेषण (तालिका 2 में प्रविष्टि 1)
      1. 2 ', 3 ' की अस्थायी सुरक्षा-दिओल of ribonucleoside
        1. एक 10 मिलीलीटर नाशपाती के आकार में कुप्पी (कुप्पी 3), भंग adenosine 13 (२०.४ मिलीग्राम, ०.०७६३ mmol), galactosyl दाता β-21 (८०.४ मिलीग्राम, ०.११४ mmol)५३, और 4-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c (२१.७ मिलीग्राम, ०.११४ mmol) में निर्जल pyridine (०.७६ मिलि) ।
          नोट: एक 10 एमएल नाशपाती के आकार का कुप्पी के उपयोग की सिफारिश की है क्योंकि प्रतिक्रिया मिश्रण कुप्पी 4 (एक 10 मिलीलीटर दो गर्दन गोल नीचे कुप्पी के साथ एक पट से जुड़ी) के लिए स्थानांतरित किया जाएगा कदम 1.2.1.3.1 में आणविक छलनी पाउडर युक्त ।
        2. निर्जल pyridine (०.७६ मिलीलीटर, 3x) और निर्जल 1, 4-dioxane (०.७६ मिलीलीटर, 3x) के लिए कमरे के तापमान पर एक से अधिक पानी निकालने के लिए (चरण 1.2.1.1.1 में प्राप्त) प्रतिक्रिया मिश्रण सह-लुप्त हो जाना ।
        3. अवशेष (चरण 1.2.1.1.2 में प्राप्त.) निर्जल 1, 4-dioxane (०.७६ मिलीलीटर) में भंग और 1 के लिए अपनी भाटा तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल एच एक boronic एस्टर (एक अस्थाई संरक्षण के रूप में) ।
        4. एक वैक्यूम पंप द्वारा पीछा एक रोटरी वाष्पन का उपयोग विलायक निकालें ।
      2. आणविक छलनी के सक्रियकरण
        1. एक १० मिलीलीटर में दो गर्दन के गोल-नीचे कुप्पी से जुड़ी एक पट (कुप्पी ४) के साथ, ४ Å आणविक छलनी पाउडर (१५० मिलीग्राम) जोड़ें.
        2. एक माइक्रोवेव में वायुमंडलीय दबाव के तहत आणविक छलनी गर्मी और उंहें कम एक निर्वात पंप (3x) द्वारा खाली दबाव के तहत शांत, और फिर उंहें कम दबाव के तहत एक गर्मी बंदूक के साथ शुष्क जबकि आर्गन गैस के साथ हवा की जगह कई बार ।
      3. Glycosylation
        1. कदम 1.2.1.1.4 के अवशेषों को भंग । propionitrile (१.५० एमएल) में कुप्पी 3 में और इस समाधान को कुप्पी 4 में स्थानांतरित करें ।
        2. ०.५ घंटे के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ, यह ठंडा करने के बाद-४० ° c ।
        3. चरण mmol में वर्णित के रूप में एक ही तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए चांदी triflate (११७.६ मिलीग्राम, ०.४५८ mmol) और पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ 1.2.1.3.2) जोड़ें ।
        4. प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ, १.५ एच के लिए एक ही तापमान पर ।
        5. hexane/एथिल एसीटेट के साथ टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की जांच करें [2/1 (v/v)] glycosyl दाताओं की जांच करने के लिए [आरएफ (दाता β-21) = ०.६२] और क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल के साथ [10/1 (v/v)] glycosyl स्वीकार करने और उत्पादों की जांच करने के लिए [Rf (स्वीकारकर्ता 13 ) = ०.०५, Rf (इच्छित उत्पाद) = ०.३०] ।
        6. संतृप्त जलीय सोडियम बिकारबोनिट (२.० मिलीलीटर) के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाना, यह क्लोरोफॉर्म के साथ पतला (३.० मिलीलीटर), Celiteके माध्यम से अघुलनशील सामग्री को दूर, और ध्यान से Celite क्लोरोफॉर्म (30 एमएल) के साथ धो ।
        7. धो निस्पंदन (कार्बनिक परत) संतृप्त जलीय सोडियम बिकारबोनिट (30 मिलीलीटर, 3x) और नमकीन पानी (30 एमएल) के साथ एक १०० मिलीलीटर विभाजक कीप का उपयोग कर ।
        8. सोडियम सल्फेट के साथ परिणामी कार्बनिक परत सूखी, अघुलनशील सामग्री फिल्टर, और एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग छानने का ध्यान केंद्रित ।
        9. शेष अवशेषों को स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा शुद्ध करें [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-30/1 (v/v)] β-22 (२७.४ mg, ४२%, बेरंग ठोस) वहन करने के लिए ।
    2. यौगिक β-23 (2 तालिका में प्रविष्टि 2) का संश्लेषण
      1. 14 का उपयोग कर प्रतिक्रिया आचरण (२८.४ मिलीग्राम, ०.०७६५ mmol)५४, β-21 (८०.५ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), 11c (२१.८ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), सिल्वर triflate (११७.८ मिलीग्राम, ०.४५८ mmol), निर्जल 1, 4-dioxane (०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-50/1 (v/v)] β-23 (२१.९ मिलीग्राम, 30%, बेरंग ठोस) देने के लिए । टीएलसी: R (β-23) = ०.३७ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    3. यौगिक का संश्लेषण β-24 (तालिका 2 में प्रविष्टि 3)
      1. 15 (२१.६ मिलीग्राम का उपयोग कर प्रतिक्रिया आचरण, ०.०७६३ mmol), β-21 (८०.५ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), 11c (२१.८ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), सिल्वर triflate (११७.६ एमजी, ०.४५८ mmol), निर्जल 1, 4-dioxane ( ०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-8/1 (v/v)] β-24 (८.१ mg, 12%, बेरंग ठोस) देने के लिए. टीएलसी: R (β-24) = ०.२० [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    4. यौगिक का संश्लेषण β-25 (तालिका 2 में प्रविष्टि 4)
      1. 16 (२७.० मिलीग्राम, ०.०७६४ mmol)५५, β-21 (८०.५ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), 11c (२१.८ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), पीtoluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), रजत triflate (११७.८ मिलीग्राम, ०.४५८ mmol), निर्जल का उपयोग कर प्रतिक्रिया आचरण 1, 4-dioxane (०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-20/1 (v/v) द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध करें β-25 (३१.४ mg, ४४%, बेरंग ठोस) देने के लिए । टीएलसी: R (β-25) = ०.२७ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    5. यौगिक का संश्लेषण β-26 (तालिका 2 में प्रविष्टि 5)
      1. आचरण 10 का उपयोग कर प्रतिक्रिया (१८.६ मिलीग्राम, ०.०७६२ mmol), β-21 (८०.४ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), 11c (२१.७ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), सिल्वर triflate (११७.६ एमजी, ०.४५८ mmol), निर्जल 1, 4-dioxane ( ०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-40/1 (v/v)] β-26 (२६.१ मिलीग्राम, ४२%, बेरंग ठोस) देने के लिए । टीएलसी: R (β-26) = ०.४५ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    6. यौगिक का संश्लेषण β-27 (तालिका 2 में प्रविष्टि 6)
      1. आचरण 17 का उपयोग प्रतिक्रिया (१९.७ मिलीग्राम, ०.०७६३ mmol), β-21 (८०.५ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), 11c (२१.८ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), सिल्वर triflate (११७.६ एमजी, ०.४५८ mmol), निर्जल 1, 4-dioxane ( ०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-40/1 (v/v) द्वारा परिणामी अवशेषों को β-27 (३३.८ mg, ५३%, बेरंग ठोस) देने के लिए शुद्ध करें । टीएलसी: R (β-27) = ०.५० [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    7. यौगिक का संश्लेषण β-28 (प्रविष्टि 7 में तालिका 2)
      1. आचरण 18 का उपयोग प्रतिक्रिया (२०.० मिलीग्राम, ०.०७६३ mmol), β-21 (८०.४ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), 11c (२१.७ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), सिल्वर triflate (११७.६ एमजी, ०.४५८ mmol), निर्जल 1, 4-dioxane ( ०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म तो एथिल एसीटेट/क्लोरोफॉर्म = 1/1 (v/v)] β-28 (३८.८ mg, ६१%, बेरंग ठोस) देने के लिए । टीएलसी: R (β-28) = ०.३३ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    8. यौगिक का संश्लेषण β-29 (तालिका 2 में प्रविष्टि 8)
      1. आचरण 19 (१८.५ मिलीग्राम का उपयोग कर प्रतिक्रिया, ०.०७६१ mmol), β-21 (८०.४ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), 11c (२१.७ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), सिल्वर triflate (११७.६ एमजी, ०.४५८ mmol), निर्जल 1, 4-dioxane ( ०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-10/1 (v/v) के द्वारा परिणामी अवशेषों को β-29 (३४.१ mg, ५५%, बेरंग ठोस) देने के लिए शुद्ध करें । टीएलसी: R (β-29) = ०.२५ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    9. यौगिक का संश्लेषण β-30 (तालिका 2 में प्रविष्टि 9)
      1. 20 (२६.६ मिलीग्राम, ०.०७६६ mmol)५६, β-21 (८०.६ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), 11c (२१.८ मिलीग्राम, ०.११५ mmol), पीtoluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), रजत triflate (११७.८ मिलीग्राम, ०.४५८ mmol), निर्जल का उपयोग कर प्रतिक्रिया आचरण 1, 4-dioxane (०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-50/1 (v/v)] β-30 (२८.० मिलीग्राम, ४०%, बेरंग ठोस) देने के लिए । टीएलसी: R (β-30) = ०.४८ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].
    10. यौगिक का संश्लेषण β-३३ (प्रविष्टि 1 तालिका 3 में)
      1. 18 (२०.० मिलीग्राम, ०.०७६२ mmol), β-31 (८०.४ मिलीग्राम, ०.११४ mmol)५७, 11c (२१.७ मिलीग्राम, ०.११४ mmol), पीtoluenesulfenyl क्लोराइड (३०.३ µ एल, ०.२२९ mmol), रजत triflate (११७.६ मिलीग्राम, ०.४५८ mmol), निर्जल का उपयोग कर प्रतिक्रिया आचरण 1, 4-dioxane (०.७६ मिलीलीटर), निर्जल propionitrile (१.५० मिलीलीटर), और 4 Å आण्विक छलनी (१५० मिलीग्राम) । स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा परिणामी अवशेषों को शुद्ध [सिलिका जेल, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 1/0-30/1 (v/v)] β-३३ (३४.५ मिलीग्राम, ५४%, बेरंग ठोस) देने के लिए । टीएलसी: R (β-३३) = ०.३३ [क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल = 10/1 (v/v)].

2. β-28 (चित्रा 2) का संरक्षण

  1. एक 5 मिलीलीटर की शीशी में, β-28 (२५.२ mg, ०.०३०० mmol) और 10 M methylamine में मेथनॉल (२.० mL)५८जोड़ें ।
  2. 2 एच के लिए 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल यह कमरे के तापमान को वार्मिंग के बाद ।
  3. 13 घंटे के लिए मिश्रण उभारने के बाद, क्लोरोफॉर्म/मेथनॉल के साथ टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की जांच करें [10/1 (v/v)] [Rf (β-३५) = ०.२०] ।
  4. प्रतिक्रिया मिश्रण एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग ध्यान केंद्रित ।
  5. पानी में परिणामी अवशेषों को भंग (15 मिलीलीटर) और dichloromethane के साथ जलीय परत धोने (15 मिलीलीटर, 3x) एक ५० मिलीलीटर विभाजक कीप का उपयोग कर ।
  6. जलीय एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर परत ध्यान लगाओ ।
  7. preparative उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) [कॉलम: ODS (octadecylsilane) कॉलम (20Φ x २५० मिमी), eluent: जल (शामिल ०.१% [वी/वी.] trifluoroacetic एसिड), प्रवाह दर: ८.० एमएल/मिन, पता लगाने: २६६ एनएम द्वारा शेष अवशेषों शुद्ध तापमान: 25 ° c, अवधारण समय: 20 min] β-३५ (७.९ mg, ६२%, बेरंग अमली ठोस)५९देने के लिए ।

3. चक्रीय Boronic एस्टर के एनएमआर अध्ययन (चित्रा 3 और 4)

  1. ३६ की तैयारी और माप
    1. 10 एमएल नाशपाती के आकार में कुप्पी, भंग uridine 10 (३४.३ मिलीग्राम, ०.१४० mmol) और 4-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c (४०.० मिलीग्राम, ०.२११ mmol) में निर्जल pyridine (१.०० एमएल) ।
    2. सह निर्जल pyridine (१.०० मिलीलीटर, 3x) और निर्जल 1, 4-dioxane (१.०० मिलीलीटर, 3x) के साथ कमरे के तापमान पर सीए. ४० डिग्री सेल्सियस के लिए किसी भी पानी को निकालने के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण लुप्त हो जाना ।
    3. निर्जल 1, 4-dioxane (१.४० मिलीलीटर) में अवशेषों को भंग और 1 के लिए अपनी भाटा तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल एक boronic एस्टर (एक अस्थाई सुरक्षा फार्म के लिए) ।
    4. एक 5 मिलीलीटर की शीशी के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण (०.१४ एमएल) बांटो ।
    5. 5 मिलीलीटर शीशी से विलायक निकालें एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर एक वैक्यूम पंप के बाद ।
    6. acetonitrile-डी3 (०.६४ मिलीलीटर) में परिणामी अवशेषों को भंग ३६
    7. माप 1ज, 11B और 19F एनएमआर spectroscopies 25 ° c पर एक क्वार्ट्ज एनएमआर ट्यूब का उपयोग कर ।
  2. ३८ की तैयारी और माप
    1. 11c से प्रतिक्रिया मिश्रण ३८ तैयार (४०.० मिलीग्राम, ०.२११ mmol) चरण ३.१ के रूप में इसी तरह की प्रक्रिया का उपयोग कर ।

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Representative Results

thiomannoside α-9 के साथ uridine 10 के O-glycosylation के परिणाम तालिका 1६०,६१में संक्षेप में प्रस्तुत किए गए हैं । प्रविष्टि 1 में, O-glycosylation के साथ 10 α-9 boronic एसिड डेरिवेटिव के अभाव में एक जटिल मिश्रण के गठन के परिणामस्वरूप. 2 प्रविष्टि में, 10 और phenylboronic एसिड 11a मिश्रित थे और सह pyridine और 1, 4-dioxane के साथ सुखाया और, फिर, 1 में उभारा, 4-dioxane अपने भाटा तापमान पर 2 ', 3 ' के अस्थाई संरक्षण फार्म-सीआईएस-दिओल एक द्वारा पीछा किया α के अलावा-9 glycosylation आचरण करने के लिए ।

प्रविष्टियों 3-13 में, O-glycosylations बाहर किए गए प्रोटोकॉल के अनुसार यहां वर्णित (१.१ कदम) । arylboronic एसिड पर substituents का प्रभाव 4-9 प्रविष्टियों में जांच की गई । इलेक्ट्रॉन की कमी arylboronic एसिड जैसे 4-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c और 2, 4-difluorophenylboronic एसिड 11d के परिणामस्वरूप α के उच्च रासायनिक पैदावार/β-12 की तुलना में 4-methoxyphenylboronic एसिड 11b , संभवतः boronic एस्टर मध्यवर्ती इलेक्ट्रॉन की कमी arylboronic एसिड६२से तैयार की उच्च स्थिरता के कारण । हालांकि, 4-nitrophenylboronic एसिड 11eहै, जो भी एक इलेक्ट्रॉन वापस लेने के समूह का उपयोग करें, α के कम घुलनशीलता के कारण कम रासायनिक उपज के परिणामस्वरूप/β-12 boronic में acetonitrile एस्टर मध्यवर्ती की । प्रविष्टि 8 में, O-glycosylation का उपयोग करते हुए 4-hexylphenylboronic अम्ल 11f में propionitrile (घुलनशीलता एस्टर इंटरमीडिएट के boronic को बढ़ाने के लिए) रासायनिक उपज में सुधार नहीं हुआ । प्रविष्टि 9 में, alkylboronic एसिड (cyclopentylboronic एसिड 11g) arylboronic एसिड के बजाय उपयोग किया गया था, जो α एसिड की तुलना में एक कम रासायनिक उपज के कारण होता है ।

रासायनिक उपज और glycosylation उत्पाद की stereoselectivity के लिए विलायक प्रभाव 10-12 प्रविष्टियों में अध्ययन किया गया था । प्रवेश 10 में, एक विलायक के रूप में 1, 4-dioxane के उपयोग की अनुमति एक अधिक α-stereoselective O-glycosylation के उपयोग से acetonitrile६३,६४, जबकि α/β-12 की उपज अपर्याप्त था । प्रविष्टि 11 में, dichloromethane में -glycosylation मध्यवर्ती के कम घुलनशीलता के कारण α/β-12 की एक नगण्य राशि दी । प्रविष्टि 12 में, विलायक के रूप में propionitrile का उपयोग α/β-12 की तुलना में जब अन्य सॉल्वैंट्स का उपयोग कर (5, 10, और 11) लगभग एक ही stereoselectivity के साथ acetonitrile (प्रविष्टि 5) के उपयोग के साथ तुलना में एक उच्च रासायनिक उपज के परिणामस्वरूप । प्रविष्टि 13 में पी-toluenesulfenyl क्लोराइड और सिल्वर triflate के समकक्ष क्रमश: 10के मुकाबले १.८ और ३.६ कम किए गए थे (प्रविष्टियों में 1-12, ३.० और ६.० पी-toluenesulfenyl क्लोराइड और सिल्वर triflate के समकक्ष थे 10के खिलाफ इस्तेमाल किया, क्रमशः) α/β-12 समान परिणाम में वहन करने के लिए ।

तालिका 2में, O-glycosylations के 10 और 13 - 20 के साथ thiogalactoside β-21 तालिका 1 (प्रविष्टि 12) में स्थापित अनुकूलित प्रतिक्रिया शर्तों के तहत किए गए थे (इस पत्र में, adenine, guanine, cytosine, uracil, thymine, और 5-फ्लूरोरासिल के रूप में Ade, गुआ, Cyt, ुरा, तेरा, और 5-फ्रा, क्रमशः नहीं, के रूप में एक, जी, सी, यू, टी, और 5-फू, जो उनके सामांय abbriviations है गलतफहमी से बचने के लिए कर रहे है [उदाहरण के लिए, सी-nucleoside आम तौर पर C (कार्बन)-glycosidic बांड]) का अर्थ है । adenosine के मामले में, असुरक्षित 13 Nकी तुलना में अधिक उपज में इसी disaccharide nucleoside afforded 14 सकता है, संभवतः के depurination के कारण 14 और/या β-23 के समान हमारे पिछली रिपोर्ट (प्रविष्टियां 1 और 2)३८O-glycosylation N-रक्षित guanosine 16 की आपूर्ति β-25 की तुलना में एक बेहतर उपज में glycosylation से तैयार की उच्चतर घुलनशीलता के कारण असुरक्षित 15 16 से कि 15 से (प्रविष्टियां 3 और 4) । प्रविष्टियों में 5-7, uridine 10 और एनालॉग जैसे 5-metyluridine 17 और 5-fluorouridine 18 की -glycosylations की जांच की गई । 10 के उपयोग के एक पक्ष की प्रतिक्रिया के साथ एक से-उत्पाद जिसमें uracil moiety की 5 स्थिति एक पीtolylthio समूह (5 प्रवेश) के साथ प्रतिस्थापित किया गया देने के लिए β-26 (४२% उपज)६५। दूसरी ओर, 17 और 18, जिसमें uracil moiety की 5-स्थिति मिथाइल या fluoro समूह है, ने इसी disaccharide nucleosides β-27 और β-28 मध्यम पैदावार, क्रमशः (प्रविष्टियों 6 और 7) में दी है । इसके अलावा, एक बड़े पैमाने पर 18 के २५० मिलीग्राम (०.९५ mmol) और β-21 (१.४३ mmol) के १.०१ जी का उपयोग कर प्रतिक्रिया एक ५८% उपज (४६१.० मिलीग्राम) में β-28 afforded, जो लगभग एक छोटे पैमाने पर प्रतिक्रिया के रूप में एक ही उपज है (तालिका 2 के प्रवेश 7 में ६१% ). cytidine के मामले में, असुरक्षित 19 के O-glycosylation ने β-29 का उपयोग करने से थोड़ा बेहतर उपज में N-सुरक्षित 20 के परिणामस्वरूप β-30 किया ।

कई glycosyl दाताओं, जैसे glucosyl दाता β-31, galactosyl दाता β-21, और mannosyl दाता α-३२, 5-glycosylation 18 (तालिका 3)६६के O-fluorouridine में उपयोग किया गया । प्रविष्टि 2 का परिणाम है कि इस पांडुलिपि में तालिका 2 के प्रवेश 7 के रूप में ही है । इन परिणामों से, galactosyl दाता β-21 के उपयोग के इसी उत्पाद β-28 एक उच्च उपज में β-31 और α-३२के उपयोग की तुलना में afforded. प्रविष्टि 3 में, α-३२ का उपयोग कर प्रतिक्रिया एक अज्ञात शोधकार्य, जो संभवतः ३४ के रूप में एक समान आणविक वजन है के साथ α-३४ का एक मिश्रण दिया (यह माना जाता है कि यह एक regio हो सकता है-या ३४के stereoisomer), क्योंकि इन यौगिकों जेल permeation क्रोमैटोग्राफी (GPC), जो अलग आणविक भार होने यौगिकों अलग से अलग नहीं किया जा सकता है । इसके अलावा, मिश्रण 19एफ एनएमआर स्पेक्ट्रम (१६४.० और १६५.२ पीपीएम) में इसी तरह के रासायनिक बदलाव दिखाया । glycosylation उत्पाद के संरक्षण β-28 का उपयोग methylamine दिया β-३५ (६२%) (चित्रा 2) ।

प्रतिक्रिया मिश्रण ३६ से तैयार 10 और 11c प्रोटोकॉल के चरण 3 के अनुसार (चित्रा 3) 1ज, 11बी, और 19एफ एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा मनाया गया था boronic एस्टर के गठन की जांच इंटरमीडिएट ३७ (चित्रा 4). प्रतिक्रिया मिश्रण ३८ भी तुलना के लिए 11c से तैयार किया गया था । 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रा के परिणाम संकेत दिया कि 2 ' के संकेत-और 3 '-हाइड्रॉक्सिल प्रोटान गायब हो गया, और 2 ' और 3 ' प्रोटान नाटकीय रूप से 11c की उपस्थिति में आउटफील्ड स्थानांतरित कर दिया (आंकड़े 4a और 4B) । 11बी एनएमआर स्पेक्ट्रा में, हम boronic एस्टर ३७, 11c और/या boroxine ४० की चोटियों (जो तीन boronic एसिड की निर्जलीकरण संघनित्र द्वारा उत्पन्न एक चक्रीय ट्रिमर है), और boroxine pyridine परिसर में मान लिया ३९ (जो boroxine pyridine परिसरों की रिपोर्ट स्पेक्ट्रा डेटा के आधार पर एक प्रस्तावित संरचना है) ३२ पीपीएम, 28 पीपीएम, और 21 पीपीएम, क्रमशः (आंकड़े 4c - 4E)६७,६८पर मनाया गया, ६९. 19एफ एनएमआर स्पेक्ट्रा में, हम की कल्पना की है कि चोटियों के ३७, 11c और/या ४०, और ३९ के अनुरूप-६३.३ पीपीएम,-६३.२ पीपीएम, और-६२.८ पीपीएम, क्रमशः (आंकड़े 4F - 4H) ।

Figure 1
चित्रा 1 : पिछला काम और यह काम । () यह पैनल पी-toluenesulfenyl क्लोराइड (पी-TolSCl) और सिल्वर triflate (AgOTf) द्वारा पदोन्नत thioglycoside के साथ 2 ′-deoxyribonucleoside के -glycosylation को दिखाता है । () यह पैनल एक असुरक्षित ribonucleoside एक अस्थाई सुरक्षा समूह के रूप में एक चक्रीय boronic एस्टर के उपयोग के regioselective O-glycosylation से पता चलता है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 2
चित्रा 2 : β-28 का संरक्षण । benzoyl समूहों के क्लीवेज methylamine (MeNH2) के साथ आयोजित किया गया था β-३५वहन करने के लिए । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 3
चित्रा 3 : प्रतिक्रिया मिश्रण ३६ और ३८ की तैयारी । मिश्रण ३६ और ३८ uridine 10 और 4 से तैयार किया गया था-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c और 11cसे क्रमशः । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 4
चित्रा 4: चक्रीय boronic एस्टर मध्यवर्ती ३७ uridine 10 और 4 से तैयार की एनएमआर अध्ययन-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c 1ज, 11बी, और 19एफ एनएमआर माप में acetonitrile-d3 पर 25 ° c३७, ३९ और ४० प्रस्तावित संरचनाओं थे, चित्रा 3 देखें । () इस पैनल से पता चलता है 10 1एच एनएमआर द्वारा मनाया । () इस पैनल 1एच एनएमआर द्वारा मनाया मिश्रण ३६ से पता चलता है । () इस पैनल से पता चलता है 11c 11बी एनएमआर द्वारा मनाया । () यह पैनल 11बी एनएमआर द्वारा मनाया मिश्रण ३८ से पता चलता है । () यह पैनल 11बी एनएमआर द्वारा मनाया मिश्रण ३६ से पता चलता है । () इस पैनल से पता चलता है 11c 19एफ एनएमआर द्वारा मनाया । () इस पैनल 19एफ एनएमआर द्वारा मनाया मिश्रण ३८ से पता चलता है । () इस पैनल 19एफ एनएमआर द्वारा मनाया मिश्रण ३६ से पता चलता है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure of Table 1

प्रविष्टि Boronic एसिड बी विलायक हालत उपज (3 चरणों के लिए) सी
- MeCN − 20 ° c, १.५ ज < 16% (जटिल मिश्रण)
2 ए,डी PhB (OH)2 (11a) MeCN − 20 ° c, १.५ ज ४१% (α/β = 1.6/
3 ए, 11a MeCN − 20 ° c, १.५ ज ४५% (α/β = 1.6/
4 ए, 4-MeOC64ब (OH)2 (11b) MeCN − 20 ° c, १.५ ज ३९% (α/β = 1.8/
5 ए, 4-CF3C64ब (OH)2 (11c) MeCN − 20 ° c, १.५ ज ५१% (α/β = 1.8/
6 ए, 2, 4-च264ब (OH)2 (11d) MeCN − 20 ° c, १.५ ज ४६% (α/β = 1.8/
7 ए, 4-नहीं264ख (OH)2 (11e) MeCN − 20 ° c, १.५ ज 24% (α/β = 1.6/
8 ए, 4-ch3(ch2)564ब (OH)2 (11f) EtCN − ४० ° c, १.५ ज 30% (α/β = 1.6/
9 ए, Cyclopentylboronic अम्ल (11g) MeCN − 20 ° c, १.५ ज 8% (α/β = 1.7/
10 ए, 11c 1, 4-Dioxane r.t., १.५ ज 27% (α/β = 3.3/
11 ए, 11c सीएच2सीएल2 − ४० ° c, १.५ ज ट्रेस
12 ए, 11c EtCN − ४० ° c, १.५ ज ६१% (α/β = 1.6/
13 ई, एफ 11c EtCN − ४० ° c, १.५ ज ५७% (α/β = 1.5/

तालिका 1. thiomannoside α-9 के साथ uridine 10 के regioselective O-glycosylation के लिए प्रतिक्रिया शर्तें । एक Glycosylations α के १.५ समकक्ष का उपयोग कर आयोजित किया गया-9, ३.० पीके समकक्ष-toluenesulfenyl क्लोराइड, और ६.० 10के खिलाफ चांदी triflate के समकक्ष । परिणामस्वरूप उत्पादों ca के साथ acetylated थे एसिटिक एनहाइड्राइड (एसी2ओ) के 10 समकक्ष एन,एन-dimethyl-4-aminopyridine (DMAP) के एक उत्प्रेरक राशि की उपस्थिति में । बी Boronic एसिड 11 १.५ के मुकाबले 10के बराबर था । c द α/β अनुपात of α/β-12 द्वारा चेक किया गया था 1ज एनएमआर. डी 10 और 11a का एक मिश्रण सह था pyridine और 1, 4-dioxane के साथ काफूर और फिर 1 में उभारा, 4-dioxane इसके भाटा तापमान पर, α के एक समाधान के अलावा के बाद acetonitrile में आचरण करने के लिए glycosylation । α का एक मिश्रण-9, 10, और 11 सह था pyridine और 1, 4-dioxane के साथ काफूर और फिर 1 में उभारा, 4-dioxane इसके भाटा तापमान पर पीके साथ एक उपचार के बाद-toluenesulfenyl क्लोराइड और चांदी triflate । एफ एक glycosylation प्रतिक्रिया α के १.५ समकक्ष-9, १.८ पीके समकक्ष-toluenesulfenyl क्लोराइड, और 10के खिलाफ चांदी triflate के ३.६ समकक्ष का उपयोग कर आयोजित किया गया । परिणामस्वरूप उत्पादों ca के साथ acetylated थे n,n-dimethyl-4-aminopyridine की एक उत्प्रेरक राशि की उपस्थिति में एसिटिक एनहाइड्राइड के 10 समकक्ष । Ac = एसिटाइल, बीएन = benzyl, Ph = फिनाइल.

Figure of Table 2

प्रविष्टि a Acceptor उत्पाद यील्ड (2 चरणों के लिए)
1 13 (Nucleobase = Ade) β-22 ४२%
2 14 (Nucleobase = AdeBz) β-23 30
3 15 (Nucleobase = गुआ) β-24 12
4 16 (Nucleobase = गुआiबु) β-25 ४४%
5 10 (Nucleobase = ुरा) β-26 ४२% (ca. 15%: Nucleobase = 5-STol-ुरा)
6 17 (Nucleobase = तेरा) β-27 ५३%
7 18 (Nucleobase = 5-फ्रा) β-28 ६१%
8 19 (Nucleobase = Cyt) β-29 ५५%
9 20 (Nucleobase = CytBz) β-30 ४०%

तालिका 2. हे -Glycosylations के nucleosides 10 और 13-20 के साथ thiogalactoside के संश्लेषण के लिए β-21 disaccharide nucleosides β-22-β-30. एक Glycosylations β-21, १.५ 4 के समकक्ष के १.५ समकक्ष का उपयोग कर आयोजित किया गया-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c, पीके ३.० समकक्ष-toluenesulfenyl क्लोराइड, और ६.० चांदी के समकक्ष triflate स्वीकारकर्ता के खिलाफ (10 और 13 - 20) । β-21का एक मिश्रण, स्वीकारकर्ता (10 और 13 - 20), और 11c pyridine और 1, 4-dioxane के साथ सह-काफूर था और फिर 1 में उभारा, 4-dioxane इसके भाटा तापमान पर पी के साथ एक इलाज के बाद -toluenesulfenyl क्लोराइड और सिल्वर triflate । Bz = benzoyl, मैबु = isobutyryl, सहने = tolyl, Ade = adenine, गुआ = guanine, ुरा = uracil, तेरा = thymine, 5-फ्रा = 5-फ्लूरोरासिल, Cyt = cytosine ।

Figure of Table 3

प्रविष्टि a दाता उत्पाद यील्ड (2 चरणों के लिए)
1 β-31 (Glc) β-३३ ५४%
2 β-21 (Gal) β-28 ६१%
3 α-३२ (Man) α-३४ < 39% (मिश्रण)

तालिका 3. हे -Glycosylations के glycosyl दाताओं β-21, β-31, और α-३२ के साथ 5-fluorouridine 18 के संश्लेषण के लिए disaccharide nucleosides β-28, β-३३, and α-३४. एक Glycosylations एक दाता के १.५ समकक्ष का उपयोग कर आयोजित किया गया (β-21, β-31, या α-३२), १.५ 4 के समकक्ष-(trifluoromethyl) phenylboronic एसिड 11c, ३.० पीके समकक्ष-toluenesulfenyl क्लोराइड, और 18के खिलाफ चांदी triflate के ६.० समकक्ष । एक दाता का मिश्रण (β-21, β-31, या α-३२), 18, और 11c pyridine और 1, 4-dioxane के साथ सह-काफूर था और फिर 1 में उभारा, 4-dioxane इसके भाटा तापमान पर पी के साथ एक इलाज के बाद -toluenesulfenyl क्लोराइड और सिल्वर triflate । यह तालिका 2के प्रविष्टि 7 के रूप में एक ही परिणाम है । Glc = glucoside, Gal = galactoside, Man = mannoside, 5-FUrd = 5-fluorouridine.

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Discussion

इस पांडुलिपि के प्रयोजन के लिए एक सुविधाजनक सिंथेटिक विधि दिखाने के लिए थकाऊ सुरक्षित समूह जोड़तोड़ के बिना ribonucleosides का उपयोग कर disaccharide nucleosides तैयार है । हम एक चक्रीय boronic एस्टर (चित्रा 1बी)५१द्वारा अस्थाई 2 ', 3 '-दिओल संरक्षण के माध्यम से nucleosides के regioselective -glycosylations पर इस के साथ साथ रिपोर्ट ।

चक्रीय boronic एस्टर मध्यवर्ती की तैयारी महत्वपूर्ण चरणों में से एक है । निर्जल सॉल्वैंट्स प्रतिक्रिया मिश्रण के सह-वाष्पीकरण के लिए इस्तेमाल किया जाना चाहिए (कदम 1.1.1.2 और प्रोटोकॉल के 1.2.1.1.2) और esterification कदम के लिए (कदम 1.1.1.3 और 1.2.1.1.3), क्योंकि boronic nucleoside से तैयार एस्टर और boronic एसिड हो सकता है आसानी से hydrolyzed । O-glycosylation प्रतिक्रियाओं से glycosyl दाताओं के hydrolysis से बचने के लिए निर्जल शर्तों की भी आवश्यकता होती है । इसलिए, आणविक छलनी (कदम 1.1.2 और 1.2.1.2), दो गर्दन गोल नीचे कुप्पी, और निर्जल सॉल्वैंट्स (कदम 1.1.3.1 और 1.2.1.3.1) पर्याप्त रूप से सूखे के लिए अपने प्रयोग से पहले होना चाहिए -glycosylation ।

p-toluenesulfenyl क्लोराइड-हमारे पिछले कागज३८ के अनुसार तैयार--20 डिग्री सेल्सियस पर अंधेरे में संग्रहित किया जाना चाहिए, 3 महीने के भीतर इस्तेमाल किया जा करने के लिए । यदि चांदी की triflate गीली हो गई हो तो उसे -glycosylation के लिए इसके प्रयोग से पूर्व vacuo में सुखा लेना चाहिए ।

इस विधि के विभिंन nucleosides और glycosyl दाताओं (1 तालिका, 2, और 3) के लिए लागू किया जा सकता है । β-28 के बड़े पैमाने पर संश्लेषण काफी हद तक सफल रहा, α के संयोजन के रूप में कुछ उदाहरणों को छोड़कर-३२ और 18 (तालिका 3, प्रविष्टि 3), जिसमें वांछित disaccharide nucleoside के अलगाव आसान नहीं है. इसके अतिरिक्त, यह विधि disaccharide nucleosides के एक 1 ", 5 '-glicosidic लिंकेज के निर्माण के लिए लागू की जाती है (1 ', 2 '-और 1 ', 3 '-glicosidic लिंकेज का निर्माण अभी तक अध्ययन किया जाना है) ।

O-glycosylation का उपयोग असुरक्षित nucleosides की आपूर्ति disaccharide nucleosides पिछले तरीकों की तुलना में एक छोटी प्रक्रिया में संरक्षित nucleosides का उपयोग कर.

एक चक्रीय boronic एस्टर के अस्थाई संरक्षण का उपयोग असुरक्षित nucleosides के -glycosylation विभिन्न जैविक रूप से सक्रिय disaccharide nucleosides और उनके अनुरूप की तैयारी के लिए लागू किया जा सकता है । विशेष रूप से, β-३५ और इसके अनुरूप नए दवा उम्मीदवारों होने की उम्मीद कर रहे हैं क्योंकि यह ज्ञात किया गया है कि 5-fluorouridine और 5-फ्लूरोरासिल विरोधी, एंटीवायरस, और जीवाणुरोधी गतिविधियों24,५९, ७०,७१,७२,७३,७४,७५,७६. हम यह भी विश्वास है कि एक boronic एस्टर द्वारा हाइड्रॉक्सिल समूहों की एक अस्थाई संरक्षण के आवेदन प्राकृतिक और कृत्रिम यौगिकों की एक किस्म के संश्लेषण के लिए उपयोगी हो जाएगा, साथ ही disaccharide nucleosides ।

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Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

इस शोध के शिक्षा, संस्कृति, खेल, विज्ञान और प्रौद्योगिकी (MEXT) जापान के (15K00408, २४६५९०११, २४६४०१५६, २४५९००४२५ और २२३९०००५ शिन Aoki के लिए), टोक्यो जैव रासायनिक अनुसंधान से एक अनुदान के द्वारा के मंत्रालय से सहायता अनुदान द्वारा वित्त पोषित किया गया था फाउंडेशन, टोक्यो, जापान, और तूस (टोक्यो विज्ञान विश्वविद्यालय) द्वारा सामरिक अनुसंधान क्षेत्रों के लिए कोष । हम नोरिको Sawabe (फार्मास्युटिकल विज्ञान, टोक्यो विज्ञान विश्वविद्यालय के संकाय) एनएमआर स्पेक्ट्रा, Fukiko हसेगावा (फार्मास्युटिकल विज्ञान, टोक्यो विज्ञान विश्वविद्यालय के संकाय) की माप के लिए जन की माप के लिए धन्यवाद करना चाहते हैं स्पेक्ट्रा, और Tomoko Matsuo (विज्ञान और प्रौद्योगिकी, टोक्यो विज्ञान विश्वविद्यालय के लिए अनुसंधान संस्थान) तात्विक विश्लेषण की माप के लिए ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Silver trifluoromethanesulfonate Nacalai Tesque 34945-61
Phenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry B0857
p-Methoxyphenylboronic acid Wako Pure Chemical Industries 321-69201
4-(Trifluoromethyl)phenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry T1788
2,4-Difluorophenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry D3391
Cyclopentylboronic acid (contains varying amounts of Anhydride) Tokyo Chemical Industry C2442
4-Nitrophenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry N0812
4-Hexylphenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry H1489
Adenosine Merck KGaA 862.
Guanosine Acros Organics 411130050
Cytidine Tokyo Chemical Industry C0522
Uridine Tokyo Chemical Industry U0020
5-Fluorouridine Tokyo Chemical Industry F0636
5-Methyluridine Sigma M-9885
Methylamine (40% in Methanol, ca. 9.8mol/L) Tokyo Chemical Industry M1016
N,N-dimethyl-4-aminopyridine Wako Pure Chemical Industries 044-19211
Acetic anhydride Nacalai Tesque 00226-15
Pyridine, Dehydrated Wako Pure Chemical Industries 161-18453
Acetonitrile Kanto Chemical 01031-96
1,4-Dioxane Nacalai Tesque 13622-73
Dichloromethane Wako Pure Chemical Industries 130-02457
Propionitrile Wako Pure Chemical Industries 164-04756
Molecular sieves 4A powder Nacalai Tesque 04168-65
Molecular sieves 3A powder Nacalai Tesque 04176-55
Celite 545RVS Nacalai Tesque 08034-85
Acetonitrile-D3 (D,99.8%) Cambridge Isotope Laboratories DLM-21-10
Trifluoroacetic acid Nacalai Tesque 34831-25
TLC Silica gel 60 F254 Merck KGaA 1.05715.0001
Chromatorex Fuji Silysia Chemical FL100D
Sodium hydrogen carbonate Wako Pure Chemical Industries 191-01305
Hydrochloric acid Wako Pure Chemical Industries 080-01061
Sodium sulfate Nacalai Tesque 31915-96
Chloroform Kanto Chemical 07278-81
Sodium chloride Wako Pure Chemical Industries 194-01677
Methanol Nacalai Tesque 21914-74
JEOL Always 300 JEOL Measurement of NMR
Lamda 400 JEOL Measurement of NMR
PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR Spectrometer Perkin Elmer Measurement of IR
JEOL JMS-700 JEOL Measurement of MS
PerkinElmer CHN 2400 analyzer Perkin Elmer Measurement of elemental analysis
JASCO P-1030 digital polarimeter JASCO Measurement of optical rotation
JASCO PU-2089 Plus intelligent HPLC pump JASCO For HPLC
Jasco UV-2075 Plus Intelligent UV/Vis Detector JASCO For HPLC
Rheodyne Model 7125 Injector Sigma-Aldrich 58826 For HPLC
Chromatopac C-R8A Shimadzu For HPLC
Senshu Pak Pegasil ODS Senshu Scientific For HPLC
p-Toluenesulfenyl chloride Prepared  Ref. 38
Phenyl 6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-1-thio-a-D-mannopyranoside (a-9) Prepared  Ref. 52
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-b-D-galactopyranoside (b-21) Prepared  Ref. 53
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-b-D-glucopyranoside (b-31) Prepared  Ref. 57
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-a-D-Mannopyranoside (a-32) Prepared  Ref. 67
6-N-Benzoyladenosine (14) Prepared  Ref. 54
2-N-Isobutyrylguanosine (16) Prepared  Ref. 55
4-N-Benzoylcytidine (20) Prepared  Ref. 56

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