Das unvorhersehbare milde Dauerstress Protokoll zur Induktion Anhedonie bei Mäusen

Behavior

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Summary

Hier präsentieren wir das unberechenbare milde Dauerstress Protokoll bei Mäusen. Dieses Protokoll induziert einen langfristige Depressive-ähnlichen Phänotyp und ermöglicht es, um die Wirksamkeit von vermeintlichen Antidepressiva bei der Umkehr der Verhaltens- und Neuromolecular depressiv-ähnliche Defizite zu beurteilen.

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Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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Abstract

Depression ist ein sehr weit verbreitet und lähmenden Zustand, nur teilweise durch aktuelle Pharmakotherapien in Angriff genommen. Das Ausbleiben einer Reaktion auf die Behandlung von vielen Patienten werden aufgefordert, die Notwendigkeit zur Entwicklung von neuen therapeutischen Alternativen und die Ätiologie der Erkrankung besser zu verstehen. Präklinische Modellen mit translational Verdienste sind rudimentäre für diese Aufgabe. Hier präsentieren wir ein Protokoll für die unvorhersehbaren milde Dauerstress (UCMS) Methode bei Mäusen. In diesem Protokoll sind Jugendliche Mäusen chronisch Vertauschung unberechenbare milde Stressoren ausgesetzt. Ähnlich der Pathogenese der Depression bei Menschen, stiftet Stress-Exposition während der sensiblen Zeit der Adoleszenz Mäuse einen depressiv-ähnlichen Phänotyp zeigt sich im Erwachsenenalter. UCMS kann für Vorführungen von Antidepressiva auf die Vielfalt der depressiven-ähnliche Verhaltensweisen und Neuromolecular Indizes verwendet werden. Unter den prominenteren Tests zur Beurteilung ist depressiv-ähnliches Verhalten bei Nagetieren Saccharose Präferenz Test (SPT), Anhedonie (Kern-Symptom der Depression) widerspiegelt. In diesem Protokoll werden die SPT präsentiert. Die Fähigkeit der UCMS induzieren Anhedonie, anstiften langfristige Verhaltensstörungen Defizite und ermöglichen Umkehr dieser Defizite durch chronische (aber nicht akute) Behandlung mit Antidepressiva stärkt das Protokoll Gültigkeit im Vergleich zu anderen tierischen Protokolle für Depressive-ähnliche Verhaltensweisen veranlassen.

Introduction

Major Depression (MDD) ist eine schwächende Bedingung, die als die 11 angegeben wurdeth Ursache der globalen Krankheitslast von Krankheit1, mit einer Lebenszeitprävalenz von 11 – 16 %2,3. MDD wurde mit schweren Beeinträchtigungen auf Patienten sozialen und beruflichen Funktionsfähigkeit, verminderte Lebensqualität, zahlreichen psychischen und körperlichen Störungen und erhöhtes Risiko für Mortalität4,5,6 , 7. gibt es mehrere wirksame Pharmakotherapien und psychologische Interventionen für MDD; mehr als Drittel der Patienten erreichen Sie jedoch nicht Remission mit dem bestehenden Therapieoptionen8,9,10,11. Daher besser Kartierung der Pathophysiologie von MDD und Entwicklung neuartiger Medikamente sind nach wie vor von größter Bedeutung. Um diese Aufgaben zu lösen, wissenschaftlich validiert Tiermodellen muss genutzt werden.

Unvorhersehbare milde Dauerstress (UCMS) ist ein renommierter Nagetier Paradigma verwendet, um Depressive und Angst-ähnliche Verhaltensweisen12,13,14,15induzieren. Das Hauptziel der UCMS ist, Verhaltensstörungen Defizite (z. B. Anhedonie und Verhaltensstörungen Verzweiflung12,15) bei Mäusen und Ratten zu generieren, zu Vorführungen für mögliche pharmakologische Therapeutika. Das Verfahren wurde zuerst von Katz16 eingeführt und anschließend von Willner17,18, nachgiebig große Verhaltens- und neurobiologische Ergebnisse Erinnerungen depressive Symptomatik12entwickelt. Es wurde ursprünglich für Ratten und Mäuse13,19später untergebracht. In der Prozedur sind Heranwachsende Tiere chronisch verschiedene unvorhersehbare milde Stressoren ausgesetzt. Anschließend werden pharmakologische Wirkstoffe verabreicht. Verhaltens- und biologischen Indizes werden nach Beendigung der Behandlung erzielt. Eines der prominenteren Tests durchgeführt nach UCMS ist der Saccharose Präferenz Test (SPT). Die SPT basiert auf Nagetiere angeborene Vorliebe für die gesüßte Lösung anstatt Wasser und wird weithin als eine wesentliche translationale Modell zur Bewertung von Anhedonie12,18,20, 21 (das ist ein Symptom der Kern menschlichen Depression22,23).

Während der Eingabe im vierten Jahrzehnts seit seiner Einführung, wurde UCMS an Mäusen und Ratten in unzähligen Studien angewandt. Die meisten dieser Studien beschäftigt UCMS als eine Methode, um Depressive-ähnliche Verhaltensweisen12,13,21,24zu induzieren. Studien haben auch das furchtauslösende Effekte25,26,27,28,29generieren eingesetzte Modell. Saccharose und Saccharin Vorlieben sind die wichtigsten Tests zur Beurteilung der Anhedonie nach UCMS12,18,30,31,32,33. Andere bemerkenswerte Ergebnis Maßnahmen, hoch UCMS Literatur eingearbeitet sind, sind: die Rute Aussetzung testen (TST)28,34,35, die erzwungene schwimmen testen (FST)28,34 , 36 , 37 (beide Messen Stress Umgang/Verhalten Verzweiflung), Freiland-Test (OFT; exploratives Verhalten, Angst-ähnliches Verhalten und Bewegungsorgane Aktivität gemessen)25,28,38, die erhöhte Plus Labyrinth (EPM; Mess Angst-ähnliches Verhalten)25,39,40 und zusätzliche Tests, die Messung von depressiv-ähnliche Verhaltensweisen, Angst-ähnliche Verhaltensweisen, kognitive Funktion und Sozialverhalten12 . Chronische Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva (TCAs, Imipramin35,41,42,43, Desipramin18,44,45 ), Tetracyclic Antidepressiva (TeCAs, Maprotilin46,47, Mianserin48), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI; Fluoxetin46,47,49 , Escitalopram30,50, Paroxetin51,52), Melatonin43,49, Agomelatin53, der Fettsäure-Amid-Hydrolase (FAAH)-Inhibitor URB59754 und mehrere Naturstoffe30,37,50,55,56,57,58 wurden gezeigt, um die UCMS-induzierte Depression und Angst-wie Symptome rückgängig zu machen. Alles in allem sind diese therapeutische Wirkung nicht über akute Behandlungen12 (z.B., Paroxetin51,52, Imipramin53,54,59 gewonnen worden Fluoxetin53, Agomelatin53, URB59754, ,60, Brofaromine60).

Stress-Exposition während der Kindheit und Jugend ist ein wichtiger Risikofaktor für die vorderen Bildung von MDD (unter mehreren anderen psychiatrischen Erkrankungen) im Erwachsenenalter61,62,63. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist ein großer neuroendokrine System zur Regelung der Bio-Verhaltensreaktion auf64stress. Langfristigen Stress während der sensiblen Neurodevelopmental Perioden der Kindheit und Adoleszenz beeinträchtigt das Gleichgewicht der HPA-Achse. Es könnte ein Staat verstärkte sympathische Aktivierung, unausgewogene Reaktivität und Hyperkortisolemie durch den Ruhezustand dauerhaft zu provozieren; wodurch Menschen anfällig für die Depression oder Angst im Zusammenhang mit Vithoulkas65,66,67,68. UCMS adäquat übersetzt diese Pathogenese: Anwendung bei Mäusen betonen "Adoleszenz induziert eine langfristige Depressive-wie Anfälligkeit. Darüber hinaus sind die Verhaltensstörungen Defizite durch UCMS, induziert durch signifikante Veränderungen in HPA Achse funktionierende (z. B., indem Sie verursachen eine Reduzierung in hippocampal Brain-derived Neurotrophic Factor [BDNF; ein Protein im Gleichgewicht beteiligt unterlegt der HPA-Achse69,70]30, oder durch Beeinträchtigung der Regulierung von Corticosteron Sekretion, die Blut-71,-72), in Ähnlichkeit mit der Pathophysiologie Menschen12, 50,73.

UCMS hat mehrere Polsterung Eigenschaften als Modell für Depression: z. B. (i) die Erhebung der Anhedonie (das gilt eine Endophänotypen MDD23,74); (Ii) UCMS ermöglicht unterschiedlichsten depressiv-ähnliche Verhaltensweisen wie behavioral Verzweiflung, reduzierte Sozialverhalten, Verschlechterung in Fell Stand und weitere34zu beurteilen; und (Iii) chronische (2-4 Wochen), aber nicht akut, Gabe von Antidepressiva folgende Stress-Exposition könnte eine langwierige therapeutische Wirkung, die parallel zu den Effekt durch die gleichen Mittel30,75 bei menschlichen Patienten erhalten zu produzieren ,76,77.

Diese Funktionen stärken die Gültigkeit der UCMS im Vergleich zu anderen Tiermodellen der Depression. Die FST-78 und TST79 sind zwei Modelle, die zu induzieren oder zu depressiv-ähnliches Verhalten beurteilen verwendet werden. Als Modelle zur Induktion depressiv-ähnliche Verhaltensweisen haben sie klare Defizite im Vergleich zu UCMS; tun sie nicht fordert langfristige Verhaltensänderungen und könnten nur eine Anpassung an akutem Stress zu reflektieren anstatt ergeben eine dauerhafte Depressive-ähnliche Manifestation76.

Alternative Tiermodell der Depression ist das soziale Niederlage-Modell. Im Gegensatz zu der FST und der TST dieses Modell (wie UCMS) erfordern die Anwendung von chronischem Stress (Id est [d. h.], die wiederkehrende Unterwerfung des Tieres auf aversive soziale Begegnungen mit dominanten Kollegen)76,77 , 80 , 81 , 82. der Hauptvorteil des Modells sozialer Niederlage ist, dass es soziale Reize als Stressoren, spiegelt so die Rolle der psychosozialen Belastung in der Pathogenese der menschlichen Depression beschäftigt. Ähnlich wie bei UCMS, entlockt das soziale Niederlage Modell langfristige Depressive-ähnliche Verhaltensweisen und neuroendokrine Veränderungen. Noch einmal parallel zur UCMS, konnte die soziale Niederlage-induzierte Defizite über chronische, aber nicht akut, Gabe von Antidepressiva storniert werden. Insgesamt gibt es große Unterstützung für die Nutzung der UCMS und soziale Niederlage als prä-klinischen Apparate zur Untersuchung der Pathophysiologie der Depression76,77,81,82 . Ein großes Defizit des Modells sozialer Niederlage ist jedoch, dass es nur auf männliche Nagetiere angewandt werden könnte, da Frauen nicht ausreichendes aggressive Verhalten in Richtung zu einander83ausstellen. Kontrastreich, UCMS nachweislich mehrere Depressive-ähnliche Effekte auf beide männlichen und weiblichen Mäusen34zu produzieren.

Vorhersehbare milde Dauerstress (PCM) ist ein anderes Nagetier Modell, das eine Therapie mit täglich wiederkehrenden Exposition gegenüber Zurückhaltung Stress28,84,85,86,87erzwingt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass PCMS Angst-ähnliche Verhaltensweisen28,87erhöht; Allerdings gibt es widersprüchliche Berichte Vis À Vis PCMS Fähigkeit, langfristige Depressive-ähnliche Verhaltensweisen zu induzieren. Im Gegensatz zu UCMS produzierte PCMS unbefriedigender Ergebnisse unter Bezugnahme auf seine Fähigkeit, eine Anhedonic-artigen Zustand28,84,86zu induzieren. Dies steht im Einklang mit der menschlichen Phänomenologie, in der unberechenbare Stressoren schädlicher als vorhersehbar,88sind.

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Protocol

Alle hier beschriebene Methoden wurden von den institutionellen Animal Care und Use Committee der akademischen Hochschule Tel-Aviv-Yaffo genehmigt.

(1) Tiere

  1. Einsatz vor Jugendlichen (d.h. 3 Wochen alt) Institut der Krebs Research (ICR) fremd-männliche Mäuse.
  2. Randomisieren Sie Mäuse zu zwei gleichgroßen Beanspruchungsgruppe (UCMS vs. naiv). 15 Mäuse pro Behandlungsgruppe verwenden (z.B.: bei 3 pharmakologische Behandlungsgruppen verwenden 90 Mäuse insgesamt; 2 [UCMS vs. naiv] × 3 [Anwendungen] × 15 [Maus] = 90)
  3. Hausmäuse nach der Beanspruchungsgruppe; nämlich, naiv Hausmäuse mit Mäusen nur naiv und Hausmäuse UCMS Group mit Mäusen aus der UCMS Gruppe nur.
  4. Tiere im Hause Standardkäfige (30 × 15 × 14 cm; 5 Mäusen pro Käfig; jeder Käfig mit Mäusen aus allen Behandlungsgruppen [d.h., pharmakologische Behandlungsgruppen]; pflegen Mäuse im gleichen Käfig in dem Experiment, außer wenn anders angegeben) .
  5. Füllen Sie nach Hause Käfige mit frischem Sägemehl (ersetzt zweimal pro Woche) und fügen Sie ein Stück Watte für die Anreicherung.
  6. Haustiere im Käfig für eine Akklimatisierung Frist von einer Woche nach Hause. Ad Libitum Zugriff auf Nagetier Chow und Wasser (außer bei UCMS Stressor Anwendungen).
  7. Halten Sie einen konsistente 12 h hell/dunkel-Zyklus (außer wenn anders angegeben). Während UCMS Verfahren behalten Sie naive Mäuse in ihrem Hause Käfig bei.

(2) UCMS

  1. Benennen Sie einen separaten Raum im Labor, für die alleinige Nutzung des Protokolls UCMS.
  2. Entwerfen eine 4-wöchigen Stressor-Therapie bei denen ist jeder der sieben Stressoren (d.h., nassen Käfig, angefeuchtete Sägemehl, geneigte Käfig, leeren Käfig, sozialer Stress, Mäuse Zurückhaltung und Störung der hell/dunkel-Zyklus) einmal pro Woche, an einem anderen Tag jede Woche genutzt (für eine Ausführung siehe Supplemental Tabelle 1).
  3. Nach 1 Woche nach der Akklimatisierung (siehe 1.6) Stressoren Anwendung initiieren (stellen Sie sicher, dass Mäuse ca. 4 Wochen alt sind).
  4. Übertragen Sie jeden Tag vor der Stressor-Anwendung die Käfige der UCMS Group aus dem Gehäuse Zimmer UCMS Raum.
  5. Während Stressor Anwendungen blockieren Sie Zugriff auf das Nagetier Chow und Wasser für die UCMS Group (außer bei Umkehrung der hell-dunkel-Zyklus).
    Hinweis: Dies könnte erreicht werden, durch das Ersetzen des ursprünglichen Käfig Deckel (die Nahrung und Wasser enthält), um einen leeren Käfig Deckel.
  6. Gelten die folgenden Stressoren nach der Therapie früher entwickelt (siehe 2.2):
    1. Nassen Käfig
      1. Legen Sie Mäuse mit ihren Kollegen aus der Heimat Käfig in einer leeren Käfig (d.h. Käfig ohne Sägemehl).
      2. Füllen Sie die leeren Käfig mit Wasser gehalten 24 ± 1 ° C bis zu einer Tiefe von 1 cm (gefüllt mit Vorsicht, direkte Wasser verschütten an Mäusen zu vermeiden). Halten Sie Mäuse in den nassen Käfig für 4 h.
      3. Übertragen Sie jede Maus auf eine separate individuelle transiente Trocknung Käfig mit einer Wärmelampe darüber ein Heizkissen unter es und Papier Handtuch Bettwäsche. Legen Sie einen Thermometer in den Transienten Käfig zu überprüfen, ob die Temperatur 37 ° c nicht übersteigt
      4. Halten Sie jede Maus in den Transienten Käfig, bis es trocken ist und sieht gestärkt (ca. 10-15 min). Mäuse zu Hause Käfig mit gleichen Kollegen zurück.
    2. Angefeuchtetes Sägemehl
      1. Gießen Sie Wasser auf 24 ± 1 ° C zu Hause Käfig gehalten, bis das Sägemehl mäßig gedämpft (gefüllt mit Vorsicht, direkte Wasser verschütten an Mäusen zu vermeiden).
        Hinweis: Es ist nicht notwendig, frische Sägemehl zu verwenden, vor dem Gießen des Wassers.
      2. Trocknen Sie nach 4 h Mäuse in transiente Käfigen wie in 2.6.1.3 beschrieben. Mäuse mit nach Hause Käfig Gegenstücke in einem sterilen Käfig mit frischem Sägemehl zu platzieren.
    3. Geneigte Käfig
      1. Kippen Sie Käfige um 45° gegen die Wand für 4 h.
        Hinweis: In diesem Zeitraum bleiben Stressor Mäuse in ihrem Hause Käfig mit ihren Kollegen.
    4. Leeren Käfig
      1. Mäuse, zusammen mit ihre spezifischen Hause Käfig-Pendants, aus dem Hause Käfig zu einem leeren Käfig für 4 h zu übertragen.
    5. Sozialer stress
      1. Übertragen Sie Mäuse, zusammen mit ihre spezifischen Hause Käfig-Pendants, aus dem Hause Käfig zu einem Käfig, die von einer anderen Gruppe von Mäusen für einen Zeitraum von mindestens 3 d vor dem Stressor Anwendung untergebracht war. Halten Sie Mäuse in der ungewohnten Käfig für 4 h.
        Hinweis: Zur Vermeidung von Unsicherheit stellen einen Aufkleber auf jeder Käfig Mäuse Herkunft Käfig an.
    6. Mäuse-Zurückhaltung
      1. Legen Sie jede Maus separat in eine saubere Maus Restrainer für 4 Std. Rückkehr Mäuse nach Hause Käfig mit gleichen Gegenstücke.
    7. Störung der hell/dunkel-Zyklus
      1. Mäuse, in ihrem Hause Käfig mit ihren spezifischen Pendants zum UCMS Raum zu übertragen. Halten Sie das Licht auf, 24 aufeinander folgenden Stunden.
        Hinweis: Nur bei diesem Stressor Mäuse Ad Libitum Zugang zu Nagetier Chow und Wasser dürfen.
  7. Nach Stressor Anwendung zurück Käfige der UCMS Group aus dem UCMS Zimmer zu den Gehäuse-Raum.
  8. Während der 4 Wochen Stress ausgesetzt aufbewahren Sie die naiv-Gruppe in ihren Hause Käfigen befindet sich im Gehäuse Raum
    Hinweis: Naive Mäuse sind nicht zu den UCMS Zimmern übertragen, da Exposition gegenüber anderen Mäusen Stress Verfahren eine Stressogenic Wirkung, auch ohne direkte Sonneneinstrahlung auf den Stressor89,90führen könnte.
  9. Überwachung der Tiere während UCMS
    1. Anwendungen (außer während der Unterbrechung der hell-dunkel-Zyklus) überwachen während Stressor Mäuse alle 30 Minuten durch einen erfahrenen Experimentator. Wenn, eine atypische not (z.B.Zittern, Lethargie, mangelnde Bewegung festgestellt wird) (besondere Vorsicht sollte auf mögliche Unterkühlung während der "nassen Käfig" und "gedämpft Sägemehl" gelegt werden) die Maus von der Stressor sofort entlasten.
    2. Untersuchen Sie jede Maus täglich für Wunden oder andere körperlichen oder Verhaltens-Auffälligkeiten. Wenn solche inspiziert werden wenden Sie sich an das Labor Tierarzt zu entscheiden, ob die Maus aus dem Experiment ausgeschlossen werden sollte.
    3. Wiegen Sie jede Maus alle 3 Tage. Robuste Reduktion des Körpergewichts (d. h.> 10 % Ermäßigung vom Ausgangswert Gewicht oder > 15 % Reduktion von zuletzt gemessene Gewicht) muss das Labor Tierarzt gemeldet werden und die Maus aus dem Experiment ausgeschlossen werden muss.

3. Screening für Antidepressiva

  1. Beginnen am Tag nach Beendigung des Protokolls UCMS, Verwaltung von vermeintlichen pharmakologische Therapeutika (d.h., Escitalopram [15 mg/kg i.p.; 3 Wochen; Verwaltung pro Tag]30,50oder Roman Kräuter Behandlung [NHT 30 mg/kg i.p.; 3 Wochen; eine Anwendung pro Tag]30,50).
    Hinweis: Dosen von anderen Drogen nicht enthalten in diesem Protokoll finden Sie unter: Flouxetine46, 47, 49, 89, 90, Paroxetin51, Imipramin35,41,42,43, Desipramin18,44,45, Maprotilin46,47, Mianserin48, Melatonin43,49, URB59754 und andere natürliche Verbindungen37,55,56,57,58.
    Hinweis: NHT ist eine pflanzliche Formel, die in unserem Labor entwickelt wurde. Es besteht aus 4 Bestandteilen:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium Brownie und Fructus Zizyphi Jujube. Die Formel ist bereit, durch die Bestandteile (erworben als gefriergetrocknete Granulat) zusammen in Kochsalzlösung enthält 1 % DMSO auflösen, einer Endkonzentration von 0,47 mg/ml (jeweils)27,50geben.
  2. Beinhalten Sie eine Kontrollgruppe Behandlung und verwalten Sie Kochsalzlösung (i.p.; 3 Wochen eine Injektion pro Tag) zu dieser Gruppe zu.
  3. Medikamentendosis nach Mäusen zu berechnen "Gewicht, wie in den vorhergehenden Wägen erhalten.
  4. Verwalten Sie Drogen chronisch (in der Regel eine Medikamentengabe pro Tag über intraperitoneale Injektion [IP] für 3 Wochen).
    Hinweis: Es gibt keine Notwendigkeit, die Mäuse vor der Injektion i.p zu betäuben.
  5. Weiterhin Mäuse jede 3-d; die letzten wiegen sollte 3-d vor der letzten Drug Administration.

4. Bewertung der hedonischen Tonus in der SPT

  1. Entfernen Sie nach der Behandlungsphase jede Maus aus dem Hause Käfig und legen Sie sie einzeln in einem Käfig voller frischem Sägemehl und ein Stück Watte für die Bereicherung.
  2. Bereiten Sie zwei Flaschen, eine mit destilliertem Wasser und ein weiteres mit 2 % Saccharoselösung (andere Substanz genutzt werden: z.B. Saccharin91, Ethanol30).
    Hinweis: Jede Flasche sollte die gleiche Menge an Flüssigkeit enthalten. Vorherige Akklimatisierung weder Gewöhnung Phasen werden vor der Einführung von Flüssigkeiten benötigt.
  3. Die zwei Flaschen wiegen und setzte sie an den Käfig Deckel Mäuse Ad Libitum beide Lösungen für einen Zeitraum von (eines der folgenden) Zugriff auf: 24/48/72/144 h.
  4. Legen Sie die zwei Flaschen an beiden Enden des Deckels Käfig. Platzieren Sie Nagetier Chow zwischen den zwei Flaschen Ad Libitum Zugang zu Nahrung zu ermöglichen.
  5. Flaschen alle 24 h, mit sterilen Flaschen mit frischer Flüssigkeit zu ersetzen.
    Hinweis: als Mäuse einzeln untergebracht sind gibt es keine Notwendigkeit, das Sägemehl auch nach 144 h92ändern.
  6. Schalterstellungen Sie Düsen alle 12 h (bei der Dauer der Prüfung beträgt 24 h) oder einmal pro Tag (wenn Testdauer 24 h überschreitet) um die Möglichkeit auszugleichen, dass die Ergebnisse von Wunschpositionen verwechselt wurden.
  7. Wiegen Sie Flaschen jeden Tag um Verbrauch von jeder Flasche zu schätzen.
  8. Saccharose-Präferenz als Theratio der Saccharose Einnahme von insgesamt Flüssigkeitsaufnahme (d.h., Saccharose/Saccharose + Wasser) zu berechnen.

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Representative Results

Um die Wirksamkeit des Verfahrens UCMS zur Induktion depressiv-ähnliche Defizite zu untermauern, wurde ein Manipulation-Check durchgeführt. Männlichen ICR fremd-Mäuse wurden randomisiert entweder UCMS oder naiv Bedingungen (4 Wochen, wie im Protokoll 2.2 beschrieben). Anschließend wurde der SPT (6 Tage, wie im Protokoll Nr. 4 beschrieben) verabreicht, um festzustellen, ob Mäuse nach einer UCMS hedonische Defizite gezeigt. Kurz nach Mäusen wurden geopfert und Hippocampus war völlig für BDNF (ein Protein sehr verwickelt in der Pathophysiologie der Depression70,93) seziert Bewertung über Enzym-linked Immunosorbentprobe Assay (ELISA). Das Design der Studie finden Sie unter Abbildung 1 .

Unabhängige Proben t-Test zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in ihre Vorliebe Saccharose (t(23) = 2,32, p < 0,05). Die UCMS Group demonstriert vermindert Saccharose Präferenz im Vergleich zu den naiven Gruppe (siehe Abb. 2A). Dies deutet darauf hin, dass die UCMS Protokoll wirkungsvoll war, wenn Anhedonie. Unabhängige Proben t-test auf hippocampal BDNF Niveaus ergab einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen (t(23) = 2,43, p < 0,05). Die UCMS Group demonstriert vermindert hippocampal BDNF-Spiegel im Vergleich zu den naiven Gruppe (siehe Abb. 2 b). Dies deutet darauf hin, dass die Wertminderung hippocampal BDNF-Spiegel, wie offensichtlich im menschlichen Depression94UCMS Protokoll geführt.

In einer weiteren Studie von unserem Labor untersuchten wir die potenzielle Antidepressivum-ähnliche Effekte von zwei Medikamenten nach UCMS Protokoll. 30 die folgenden UCMS Verfahren (wie in beschrieben 2.) männlichen ICR fremd-Mäuse erhielt chronische (3 Wochen) Behandlung mit dem SSRI Escitalopram (15 mg/kg, i.p.), NHT (30 mg/kg; i.p.; siehe Referenzen für weitere Informationen bezüglich NHT25 30,50,75) oder Kochsalzlösung. Nach der Behandlungsphase die SPT wurde durchgeführt und hippocampal BDNF-Spiegel wurden bewertet. Das Design der Studie finden Sie unter Abbildung 3 .

Zwei-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) auf Saccharose Präferenz ergab signifikante (F(2,92) = 4.01, p < 0,05) und UCMS × Behandlung Interaktion (F(2,92) = 4.92, p < 0,01) Effekte (siehe Abbildung 4A). Sidak Post-hoc-Analyse ergab, dass UCMS-Saline-Gruppe zeigte eine signifikante Abnahme der Saccharose Präferenz im Vergleich zu den naiv-Saline-Gruppe (p < 0,001); keine Rückgänge wurden in die UCMS Escitalopram und die UCMS NHT Gruppen im Vergleich zu den naiv-Gruppen (nicht signifikant [NS]) beobachtet. Darüber hinaus demonstriert UCMS Kochsalzlösung Gruppe verminderte Saccharose Präferenz im Vergleich zu den UCMS Escitalopram (p < 0,05) und die UCMS-NHT (p < 0,001) Gruppen. Diese deuten darauf hin, dass Escitalopram und NHT UCMS-induzierte Anhedonie normalisiert.

Zwei-Wege-ANOVA auf hippocampal BDNF-Spiegel offenbart erhebliche UCMS (F(1,22) = 8,92, p < 0,01), Behandlung (F(2,22) = 18,36, p < 0,001) und UCMS × Behandlung Interaktion (F(2,22) = 5.19, p < 0,05) (siehe Abbildung 4 b). Sidak Post-hoc-Analyse ergab, dass UCMS-Saline-Gruppe zeigte eine signifikante Abnahme der hippocampal BDNF-Spiegel im Vergleich zu den naiv-Saline-Gruppe (p < 0,001); keine ähnlichen Rückgänge wurden in die UCMS Escitalopram und die UCMS NHT-Gruppen im Vergleich zu den naiv-Gruppen (N.S.) beobachtet. Darüber hinaus demonstriert UCMS Kochsalzlösung Gruppe verminderte hippocampal BDNF Niveaus im Vergleich zu den UCMS Escitalopram und UCMS NHT Gruppen (p < 0,001 in beiden Kontraste). Diese deuten darauf hin, dass Escitalopram und NHT UCMS bedingte Rückgang der BDNF-Spiegel im Hippocampus normalisiert.

Figure 1
Abbildung 1: ein Diagramm zeigt eine mögliche Versuchsanordnung. Nach 1 Woche der Akklimatisierung wurden Mäuse UCMS oder naiv Bedingungen (persistierende 4 Wochen) randomisiert. Anschließend Saccharose Präferenz wurde untersucht und Mäuse für BDNF Bewertung vorbereitet wurden. SPT: Saccharose Präferenz Test; CD: zervikale Dislokation. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2: die Auswirkungen der UCMS von Saccharose Präferenz und hippocampal BDNF-Spiegel. (A) Mäuse ausgesetzt auf 4 Wochen UCMS demonstriert einen erheblichen Rückgang der Saccharose Präferenz im Vergleich zu naive Mäuse. (B) Mäuse ausgesetzt auf 4 Wochen UCMS demonstriert einen erheblichen Rückgang der hippocampal BDNF-Spiegel im Vergleich zu naive Mäuse. n = 12 – 13 Mäuse pro Gruppe. Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM. *p < 0,05 Klicken Sie bitte hier, um eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3: ein Diagramm zeigt eine mögliche Versuchsanordnung. Nach 1 Woche der Akklimatisierung wurden Mäuse UCMS oder naiv Bedingungen (persistierende 4 Wochen) randomisiert. Mäuse erhielt daraufhin, chronischen Behandlung mit Kochsalzlösung, Escitalopram (15 mg/kg, i.p.) oder NHT (30 mg/kg, i.p.), Dauer 3 Wochen (eine Verwaltung pro Tag). Nach der Behandlung Saccharose Präferenz wurde untersucht und Mäuse für BDNF Beurteilung bereit waren. SPT: Saccharose Präferenz Test; CD: zervikale Dislokation. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 4
Abbildung 4: die Auswirkungen der chronischen Behandlung mit Escitalopram und NHT auf UCMS-induzierte Verringerung der Saccharose Präferenz und hippocampal BDNF-Spiegel. (A) beide Escitalopram und NHT verhindert die UCMS-induzierte Verringerung der Saccharose Bevorzugung; n = 15 – 17 Mäuse pro Gruppe. (B) beide Escitalopram und NHT verhindert UCMS bedingte Rückgang der hippocampal BDNF-Spiegel; n = 4 – 6 Mäuse pro Gruppe. Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM. *p < 0,05 ***p < 0,001. Diese Zahl wurde aus einer zuvor veröffentlichten Studie von unserem Labor geändert und ist abgedruckt in PLoS ONE open-Access-Lizenz ("CC-BY") wodurch Nachdruck30. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Zusätzliche Tabelle 1: Zeitplan für unvorhersehbare milde Dauerstress (UCMS). Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

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Discussion

Soweit MDD eine weit verbreitete stark schwächenden Erkrankung ist, nur teilweise in Angriff genommen durch aktuelle Therapieoptionen ist die wissenschaftliche Suche nach besseren Therapien immer noch ein heikles Thema. Zusammen mit Innovationen in psychologischen Techniken sind zusätzliche Pharmakotherapien erforderlich für den großen Teil der Patienten, die auf die vorhandenen Medikamente nicht ansprechen. Akribische Tiermodelle für Depressionen sind das zentrale Element bei dieser Aufgabe. Solche Modelle erleichtern-Screenings für innovative Antidepressiva und erweitern das Verständnis der Ätiologie der Erkrankung. UCMS ist eines der prominenteren Nager-Modelle der Depression. Seine "Statur ist durch große Publikationen und bemerkenswerte Einsichten12,18,82,95,96,97ausgestellt.

Anhedonie ist eines der Kernsymptome von MDD22,23,74. Ein schwerer Anhedonic Ton wurde schlechtere Prognose für MDD Patienten74,98zugeordnet. Eine große Stärke des UCMS als Modell der Depression ist seine Fähigkeit, Anhedonie31 zu generieren, beispielhaft in der SPT. Saccharose eine angeborene Verstärker für verschiedene Nagetierarten51,52,59, 99; Dies erklärt die allgemeine Unterstützung der SPT als ein realistisches Modell der hedonischen Tonus in Nagetieren14,31,100. Durch die Brennweite Rolle der Anhedonie in jedem Tiermodell der Depression wurde vermutet, dass der erste Schritt bei der Umsetzung UCMS in einem Labor eine Überprüfung der Verfahren Fähigkeit induzieren eine Anhedonic Zustand12sein sollte. Dies könnte erleichtert eine bessere Standardisierung in Labors und den Grundstein für zukünftige Studien mehr Aufschluss über die Erkrankung.

Ein weiteres Feature, das die Gültigkeit der UCMS unterstützt, da ein Modell der Depression ist, dass die Verhaltens- und molekularen Veränderungen durch UCMS induziert durch chronische, aber nicht akut, Behandlung mit Mitteln rückgängig gemacht werden, die zuvor so effektiv überprüft worden sind Antidepressiva-12. Die langwierige therapeutische Wirkung ist ähnlich der Wirkung von Antidepressiva bei Menschen, die in der Regel beginnen erst nach 2-3 Wochen Behandlung101,102manifestiert. In diesem Zusammenhang besitzen UCMS eine überlegene Augenscheinvalidität im Vergleich zu der FST-78 und der TST103, in denen die Effekte erzielt werden auch nach der akuten Behandlung. Im Gegensatz zu der TST und der FST zeigt sich dieses Defizit nicht in das soziale Niederlage Modell der Depression, die (zusammen mit UCMS) zeichnen sich durch ein ausgezeichnetes Tiermodell der Depression. Allerdings sind im Vergleich zu der FST und der TST, UCMS und anderen chronischen Stress-Modelle, viel langwieriger und teurer.

Bemerkenswerte Mäuse Stämme sind im UCMS Studien eingesetzt worden. Die häufigere Stämme gehören C57BL/6 und der BALB/cJ21,34. Wir haben männliche ICR fremd-Mäuse genutzt, wie zahlreiche Studien die Effizienz des UCMS in diesem Stamm gezeigt haben. Darüber hinaus fremd-die Nutzung von ICR Mäuse Nackenrollen ökologische Validität des Protokolls, aufgrund der hohen zwischen Tieren genetische Variabilität dieser Belastung (verglichen mit transgenen Mäusen Stämme)30,75,104 , 105 , 106.

Empfohlene Dosen von anderen Drogen nicht enthalten in diesem Protokoll, sondern dienten in anderen UCMS Protokollen finden Sie unter: Flouxetine46,47,49,104,105, Paroxetin51, Imipramin35,41,42,43, Desipramin18,44,45, Maprotilin46,47, Mianserin48, Melatonin43,49, URB59754 und andere natürliche Verbindungen37,55,56,57,58 .

Es gibt mehrere zusätzliche Zielparameter UCMS Protokolle, darunter häufig angewendet: (i) FST: ein Maß für Verhaltensstörungen Verzweiflung (siehe Referenz78 für Protokoll Abgrenzung); (Ii) TST: eine weitere Maßnahme zur behavioral Verzweiflung (siehe Referenz103 für Protokoll Abgrenzung); (Iii) Spritzen Test und Bewertung der Mantel Zustand: zwei Indikatoren für die Pflege Verhalten und vermeintliche Maßnahmen der Apathie (siehe Referenz107 für Protokoll Abgrenzung); (iv) Geselligkeit/Vorliebe für soziale Neuheit: Maßnahmen für Sozialverhalten108 (siehe Referenz109 für Protokoll Abgrenzung); und sexuelles Verhalten (V): eine weitere Maßnahme zur hedonischen Tonus (siehe Referenz75 für Protokoll-Abgrenzung). Darüber hinaus dient UCMS zur Bewertung von Neuromolecular, endokrinen und andere biologische Maßnahmen zur Depression50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (im einzelnen siehe Referenzen117,118 für BDNF Bewertung per ELISA Protokoll Abgrenzung).

Es gibt mehrere wichtige Schritte im Rahmen des Protokolls UCMS: (i) Es ist wichtig, dass Mäuse aus allen Behandlungsgruppen zusammen und nicht in getrennten Käfigen untergebracht werden. Zum Beispiel, wenn es gibt 3 Behandlungsgruppen (z.B., Escitalopram, NHT und Kochsalzlösung) werden 2 Mäuse 2 der Gruppen und 1 Maus aus der restlichen Gruppe in jedem Käfig. Der Hybrid-Gruppenhaltung wird die Möglichkeit vereiteln, dass die Ergebnisse durch die Haltungsbedingungen und nicht die Behandlung per seunterlegt waren. (Ii) naive Mäuse könnte müssen separat von gestressten Maus untergebracht werden, da Gehäuse mit gestresste Mäuse stressig90,119,120 ist und daher behindern oder dämpfen die Stress-Manipulation. (Iii) vorangegangenen UCMS Protokolle haben Gehäuse eher als Gruppe Gehäuse32,121angewiesen; Wir haben vorgeschlagen, die letztere als Gehäuse könnte dazu führen, dass weitere Anfälligkeit in Mäusen und Ratten122,123,124,125hervorzuheben. (iv) der UCMS Zeitplan muss sorgfältig entworfen werden, um Unberechenbarkeit (d.h. zufällige Exposition gegenüber jeder Stressor einmal pro Woche); Zeitpläne konnte jedoch während des Experiments geändert werden, solange die Unvorhersehbarkeit gehalten wird.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Acknowledgments

Die Autoren möchten Gali Breuer danken für ihre Unterstützung in der Videoproduktion. Diese Forschung wurde durch das Israel Ministerium für Wissenschaft, Technologie & Space (Grant Nr. 313552), durch das nationale Institut für Psychobiologie in Israel (NIPI-208-16-17 b) und von der Open University Foundation unterstützt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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