Summary

Das unvorhersehbare milde Dauerstress Protokoll zur Induktion Anhedonie bei Mäusen

Published: October 24, 2018
doi:

Summary

Hier präsentieren wir das unberechenbare milde Dauerstress Protokoll bei Mäusen. Dieses Protokoll induziert einen langfristige Depressive-ähnlichen Phänotyp und ermöglicht es, um die Wirksamkeit von vermeintlichen Antidepressiva bei der Umkehr der Verhaltens- und Neuromolecular depressiv-ähnliche Defizite zu beurteilen.

Abstract

Depression ist ein sehr weit verbreitet und lähmenden Zustand, nur teilweise durch aktuelle Pharmakotherapien in Angriff genommen. Das Ausbleiben einer Reaktion auf die Behandlung von vielen Patienten werden aufgefordert, die Notwendigkeit zur Entwicklung von neuen therapeutischen Alternativen und die Ätiologie der Erkrankung besser zu verstehen. Präklinische Modellen mit translational Verdienste sind rudimentäre für diese Aufgabe. Hier präsentieren wir ein Protokoll für die unvorhersehbaren milde Dauerstress (UCMS) Methode bei Mäusen. In diesem Protokoll sind Jugendliche Mäusen chronisch Vertauschung unberechenbare milde Stressoren ausgesetzt. Ähnlich der Pathogenese der Depression bei Menschen, stiftet Stress-Exposition während der sensiblen Zeit der Adoleszenz Mäuse einen depressiv-ähnlichen Phänotyp zeigt sich im Erwachsenenalter. UCMS kann für Vorführungen von Antidepressiva auf die Vielfalt der depressiven-ähnliche Verhaltensweisen und Neuromolecular Indizes verwendet werden. Unter den prominenteren Tests zur Beurteilung ist depressiv-ähnliches Verhalten bei Nagetieren Saccharose Präferenz Test (SPT), Anhedonie (Kern-Symptom der Depression) widerspiegelt. In diesem Protokoll werden die SPT präsentiert. Die Fähigkeit der UCMS induzieren Anhedonie, anstiften langfristige Verhaltensstörungen Defizite und ermöglichen Umkehr dieser Defizite durch chronische (aber nicht akute) Behandlung mit Antidepressiva stärkt das Protokoll Gültigkeit im Vergleich zu anderen tierischen Protokolle für Depressive-ähnliche Verhaltensweisen veranlassen.

Introduction

Major Depression (MDD) ist eine schwächende Bedingung, die als die 11 angegeben wurdeth Ursache der globalen Krankheitslast von Krankheit1, mit einer Lebenszeitprävalenz von 11 – 16 %2,3. MDD wurde mit schweren Beeinträchtigungen auf Patienten sozialen und beruflichen Funktionsfähigkeit, verminderte Lebensqualität, zahlreichen psychischen und körperlichen Störungen und erhöhtes Risiko für Mortalität4,5,6 , 7. gibt es mehrere wirksame Pharmakotherapien und psychologische Interventionen für MDD; mehr als Drittel der Patienten erreichen Sie jedoch nicht Remission mit dem bestehenden Therapieoptionen8,9,10,11. Daher besser Kartierung der Pathophysiologie von MDD und Entwicklung neuartiger Medikamente sind nach wie vor von größter Bedeutung. Um diese Aufgaben zu lösen, wissenschaftlich validiert Tiermodellen muss genutzt werden.

Unvorhersehbare milde Dauerstress (UCMS) ist ein renommierter Nagetier Paradigma verwendet, um Depressive und Angst-ähnliche Verhaltensweisen12,13,14,15induzieren. Das Hauptziel der UCMS ist, Verhaltensstörungen Defizite (z. B. Anhedonie und Verhaltensstörungen Verzweiflung12,15) bei Mäusen und Ratten zu generieren, zu Vorführungen für mögliche pharmakologische Therapeutika. Das Verfahren wurde zuerst von Katz16 eingeführt und anschließend von Willner17,18, nachgiebig große Verhaltens- und neurobiologische Ergebnisse Erinnerungen depressive Symptomatik12entwickelt. Es wurde ursprünglich für Ratten und Mäuse13,19später untergebracht. In der Prozedur sind Heranwachsende Tiere chronisch verschiedene unvorhersehbare milde Stressoren ausgesetzt. Anschließend werden pharmakologische Wirkstoffe verabreicht. Verhaltens- und biologischen Indizes werden nach Beendigung der Behandlung erzielt. Eines der prominenteren Tests durchgeführt nach UCMS ist der Saccharose Präferenz Test (SPT). Die SPT basiert auf Nagetiere angeborene Vorliebe für die gesüßte Lösung anstatt Wasser und wird weithin als eine wesentliche translationale Modell zur Bewertung von Anhedonie12,18,20, 21 (das ist ein Symptom der Kern menschlichen Depression22,23).

Während der Eingabe im vierten Jahrzehnts seit seiner Einführung, wurde UCMS an Mäusen und Ratten in unzähligen Studien angewandt. Die meisten dieser Studien beschäftigt UCMS als eine Methode, um Depressive-ähnliche Verhaltensweisen12,13,21,24zu induzieren. Studien haben auch das furchtauslösende Effekte25,26,27,28,29generieren eingesetzte Modell. Saccharose und Saccharin Vorlieben sind die wichtigsten Tests zur Beurteilung der Anhedonie nach UCMS12,18,30,31,32,33. Andere bemerkenswerte Ergebnis Maßnahmen, hoch UCMS Literatur eingearbeitet sind, sind: die Rute Aussetzung testen (TST)28,34,35, die erzwungene schwimmen testen (FST)28,34 , 36 , 37 (beide Messen Stress Umgang/Verhalten Verzweiflung), Freiland-Test (OFT; exploratives Verhalten, Angst-ähnliches Verhalten und Bewegungsorgane Aktivität gemessen)25,28,38, die erhöhte Plus Labyrinth (EPM; Mess Angst-ähnliches Verhalten)25,39,40 und zusätzliche Tests, die Messung von depressiv-ähnliche Verhaltensweisen, Angst-ähnliche Verhaltensweisen, kognitive Funktion und Sozialverhalten12 . Chronische Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva (TCAs, Imipramin35,41,42,43, Desipramin18,44,45 ), Tetracyclic Antidepressiva (TeCAs, Maprotilin46,47, Mianserin48), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI; Fluoxetin46,47,49 , Escitalopram30,50, Paroxetin51,52), Melatonin43,49, Agomelatin53, der Fettsäure-Amid-Hydrolase (FAAH)-Inhibitor URB59754 und mehrere Naturstoffe30,37,50,55,56,57,58 wurden gezeigt, um die UCMS-induzierte Depression und Angst-wie Symptome rückgängig zu machen. Alles in allem sind diese therapeutische Wirkung nicht über akute Behandlungen12 (z.B., Paroxetin51,52, Imipramin53,54,59 gewonnen worden Fluoxetin53, Agomelatin53, URB59754, ,60, Brofaromine60).

Stress-Exposition während der Kindheit und Jugend ist ein wichtiger Risikofaktor für die vorderen Bildung von MDD (unter mehreren anderen psychiatrischen Erkrankungen) im Erwachsenenalter61,62,63. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist ein großer neuroendokrine System zur Regelung der Bio-Verhaltensreaktion auf64stress. Langfristigen Stress während der sensiblen Neurodevelopmental Perioden der Kindheit und Adoleszenz beeinträchtigt das Gleichgewicht der HPA-Achse. Es könnte ein Staat verstärkte sympathische Aktivierung, unausgewogene Reaktivität und Hyperkortisolemie durch den Ruhezustand dauerhaft zu provozieren; wodurch Menschen anfällig für die Depression oder Angst im Zusammenhang mit Vithoulkas65,66,67,68. UCMS adäquat übersetzt diese Pathogenese: Anwendung bei Mäusen betonen “Adoleszenz induziert eine langfristige Depressive-wie Anfälligkeit. Darüber hinaus sind die Verhaltensstörungen Defizite durch UCMS, induziert durch signifikante Veränderungen in HPA Achse funktionierende (z. B., indem Sie verursachen eine Reduzierung in hippocampal Brain-derived Neurotrophic Factor [BDNF; ein Protein im Gleichgewicht beteiligt unterlegt der HPA-Achse69,70]30, oder durch Beeinträchtigung der Regulierung von Corticosteron Sekretion, die Blut-71,72), in Ähnlichkeit mit der Pathophysiologie Menschen12, 50,73.

UCMS hat mehrere Polsterung Eigenschaften als Modell für Depression: z. B. (i) die Erhebung der Anhedonie (das gilt eine Endophänotypen MDD23,74); (Ii) UCMS ermöglicht unterschiedlichsten depressiv-ähnliche Verhaltensweisen wie behavioral Verzweiflung, reduzierte Sozialverhalten, Verschlechterung in Fell Stand und weitere34zu beurteilen; und (Iii) chronische (2-4 Wochen), aber nicht akut, Gabe von Antidepressiva folgende Stress-Exposition könnte eine langwierige therapeutische Wirkung, die parallel zu den Effekt durch die gleichen Mittel30,75 bei menschlichen Patienten erhalten zu produzieren ,76,77.

Diese Funktionen stärken die Gültigkeit der UCMS im Vergleich zu anderen Tiermodellen der Depression. Die FST-78 und TST79 sind zwei Modelle, die zu induzieren oder zu depressiv-ähnliches Verhalten beurteilen verwendet werden. Als Modelle zur Induktion depressiv-ähnliche Verhaltensweisen haben sie klare Defizite im Vergleich zu UCMS; tun sie nicht fordert langfristige Verhaltensänderungen und könnten nur eine Anpassung an akutem Stress zu reflektieren anstatt ergeben eine dauerhafte Depressive-ähnliche Manifestation76.

Alternative Tiermodell der Depression ist das soziale Niederlage-Modell. Im Gegensatz zu der FST und der TST dieses Modell (wie UCMS) erfordern die Anwendung von chronischem Stress (Id est [d. h.], die wiederkehrende Unterwerfung des Tieres auf aversive soziale Begegnungen mit dominanten Kollegen)76,77 , 80 , 81 , 82. der Hauptvorteil des Modells sozialer Niederlage ist, dass es soziale Reize als Stressoren, spiegelt so die Rolle der psychosozialen Belastung in der Pathogenese der menschlichen Depression beschäftigt. Ähnlich wie bei UCMS, entlockt das soziale Niederlage Modell langfristige Depressive-ähnliche Verhaltensweisen und neuroendokrine Veränderungen. Noch einmal parallel zur UCMS, konnte die soziale Niederlage-induzierte Defizite über chronische, aber nicht akut, Gabe von Antidepressiva storniert werden. Insgesamt gibt es große Unterstützung für die Nutzung der UCMS und soziale Niederlage als prä-klinischen Apparate zur Untersuchung der Pathophysiologie der Depression76,77,81,82 . Ein großes Defizit des Modells sozialer Niederlage ist jedoch, dass es nur auf männliche Nagetiere angewandt werden könnte, da Frauen nicht ausreichendes aggressive Verhalten in Richtung zu einander83ausstellen. Kontrastreich, UCMS nachweislich mehrere Depressive-ähnliche Effekte auf beide männlichen und weiblichen Mäusen34zu produzieren.

Vorhersehbare milde Dauerstress (PCM) ist ein anderes Nagetier Modell, das eine Therapie mit täglich wiederkehrenden Exposition gegenüber Zurückhaltung Stress28,84,85,86,87erzwingt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass PCMS Angst-ähnliche Verhaltensweisen28,87erhöht; Allerdings gibt es widersprüchliche Berichte Vis À Vis PCMS Fähigkeit, langfristige Depressive-ähnliche Verhaltensweisen zu induzieren. Im Gegensatz zu UCMS produzierte PCMS unbefriedigender Ergebnisse unter Bezugnahme auf seine Fähigkeit, eine Anhedonic-artigen Zustand28,84,86zu induzieren. Dies steht im Einklang mit der menschlichen Phänomenologie, in der unberechenbare Stressoren schädlicher als vorhersehbar,88sind.

Protocol

Alle hier beschriebene Methoden wurden von den institutionellen Animal Care und Use Committee der akademischen Hochschule Tel-Aviv-Yaffo genehmigt. (1) Tiere Einsatz vor Jugendlichen (d.h. 3 Wochen alt) Institut der Krebs Research (ICR) fremd-männliche Mäuse. Randomisieren Sie Mäuse zu zwei gleichgroßen Beanspruchungsgruppe (UCMS vs. naiv). 15 Mäuse pro Behandlungsgruppe verwenden (z.B.: bei 3 pharmakologische Behandlungsgruppen verwenden 90 Mäuse in…

Representative Results

Um die Wirksamkeit des Verfahrens UCMS zur Induktion depressiv-ähnliche Defizite zu untermauern, wurde ein Manipulation-Check durchgeführt. Männlichen ICR fremd-Mäuse wurden randomisiert entweder UCMS oder naiv Bedingungen (4 Wochen, wie im Protokoll 2.2 beschrieben). Anschließend wurde der SPT (6 Tage, wie im Protokoll Nr. 4 beschrieben) verabreicht, um festzustellen, ob Mäuse nach einer UCMS hedonische Defizite gezeigt. Kurz nach Mäusen wurden geopfert und Hippocampus war völlig…

Discussion

Soweit MDD eine weit verbreitete stark schwächenden Erkrankung ist, nur teilweise in Angriff genommen durch aktuelle Therapieoptionen ist die wissenschaftliche Suche nach besseren Therapien immer noch ein heikles Thema. Zusammen mit Innovationen in psychologischen Techniken sind zusätzliche Pharmakotherapien erforderlich für den großen Teil der Patienten, die auf die vorhandenen Medikamente nicht ansprechen. Akribische Tiermodelle für Depressionen sind das zentrale Element bei dieser Aufgabe. Solche Modelle erleicht…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Die Autoren möchten Gali Breuer danken für ihre Unterstützung in der Videoproduktion. Diese Forschung wurde durch das Israel Ministerium für Wissenschaft, Technologie & Space (Grant Nr. 313552), durch das nationale Institut für Psychobiologie in Israel (NIPI-208-16-17 b) und von der Open University Foundation unterstützt.

Materials

Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50ml conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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Cite This Article
Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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