Il protocollo di sforzo delicato cronico imprevedibile per indurre anedonia in topi

Behavior

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Summary

Qui vi presentiamo il protocollo sforzo delicato cronico imprevedibile nei topi. Questo protocollo induce un fenotipo simile a depressione a lungo termine e permette di valutare l'efficacia degli antidepressivi putativi a invertire i deficit di tipo di depressiva comportamentistici e neuromolecular.

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Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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Abstract

La depressione è una condizione altamente prevalente e debilitante, solo parzialmente risolto da farmacoterapie corrente. La mancanza di risposta al trattamento di molti pazienti richiede la necessità di sviluppare nuove alternative terapeutiche e di comprendere meglio l'eziologia del disturbo. Modelli pre-clinici con meriti traslazionali sono rudimentali per questo compito. Qui presentiamo un protocollo per il metodo di sforzo delicato cronico imprevedibile (UCMS) in topi. In questo protocollo, topi adolescenti sono cronicamente esposti a scambiando imprevedibili fattori di sforzo lieve. Simile a patogenesi della depressione negli esseri umani, l'esposizione di sforzo durante il periodo sensibile dell'adolescenza topi istiga un depressivo-come il fenotipo evidente nell'età adulta. UCMS può essere utilizzato per le proiezioni degli antidepressivi sulla varietà di comportamenti simil-depressivi e neuromolecular indici. Fra le prove più importanti per valutare comportamento depressivo-come nei roditori è il test di preferenza di saccarosio (SPT), che riflette anedonia (sintomo di nucleo della depressione). Il SPT saranno anche presentati in questo protocollo. La capacità di UCMS per indurre anedonia, istigare deficit comportamentali a lungo termine e attivare l'inversione di questi deficit via il trattamento cronico (ma non acuto) con antidepressivi rafforza la validità del protocollo rispetto ad altri protocolli animale per indurre comportamenti simil-depressivi.

Introduction

Disturbo depressivo maggiore (MDD) è una condizione debilitante, che è stata indicata come 11th causa del carico globale di malattia1, con una prevalenza una tantum di 11 – 16%2,3. MDD è stato associato con gravi danni sui pazienti funzionamento sociale e occupazionale, diminuita qualità della vita, numerosi disordini mentali e fisici e aumentato rischio di mortalità4,5,6 , 7. esistono diverse farmacoterapie efficace e interventi psicologici per MDD; Tuttavia, più di un terzo dei pazienti non realizzare la remissione con le attuali opzioni terapeutiche8,9,10,11. Di conseguenza, mapping più appropriato della patofisiologia della MDD e sviluppo di nuovi farmaci sono ancora di estrema importanza. Al fine di rispondere a queste esigenze di modelli animali di attività scientificamente convalidate per essere utilizzato.

Sforzo delicato cronico imprevedibile (UCMS) è un paradigma di roditore rinomato usato per indurre il tipo di ansia e depressivi comportamenti12,13,14,15. L'obiettivo principale di UCMS è quello di generare deficit comportamentali (quali anedonia e comportamentali disperazione12,15) in topi e ratti e promuovere proiezioni per potenziali agenti terapeutici farmacologici. La procedura è stata introdotta inizialmente da Katz16 e successivamente sviluppata da Willner17,18, ottenendo vasti risultati comportamentali e neurobiologici reminiscing sintomatologia depressiva12. Fu inizialmente progettato per ratti e successivamente accomodato a topi13,19. Nella procedura, adolescente animali sono cronicamente esposti ai diversi fattori di sforzo lieve imprevedibile. Successivamente, vengono somministrati agenti farmacologici. Gli indici comportamentali e biologici sono ottenuti al termine del trattamento. Uno dei più importanti test condotti in seguito UCMS è il test di preferenza di saccarosio (SPT). il SPT è basato sulla preferenza innata dei roditori per la soluzione zuccherata piuttosto che acqua e ampiamente è riconosciuto come un modello traslazionale essenziale per valutare l'anedonia12,18,20, 21 (che è un sintomo di nucleo in depressione umana22,23).

Durante l'introduzione della quarta decade dalla sua introduzione, UCMS è stato applicato su topi e ratti in innumerevoli studi. La maggior parte di questi studi impiegata UCMS come metodo per indurre comportamenti simil-depressivi12,13,21,24. Gli studi inoltre hanno impiegato il modello per generare ansiogenico effetti25,26,27,28,29. Preferenze di saccarosio e saccarina sono i principali test utilizzati per valutare l'anedonia seguendo UCMS12,18,30,31,32,33. Altre misure di risultato notevole che altamente sono incorporati nella letteratura UCMS sono: la sospensione di coda test (TST)28,34,35, prova forzata di nuotata (FST)28,34 , 36 , 37 (entrambi misura stress coping/comportamentale disperazione), il test di campo aperto (OFT; misurazione comportamento esplorativo, ansia-come comportamento e attività locomotoria)25,28,38, l'elevato oltre a labirinto (EPM; misurazione ansia-come comportamento)25,39,40 e ulteriori prove che misurano i comportamenti simil-depressivi, ansia-come comportamenti, funzionamento conoscitivo e comportamento sociale12 . Somministrazione cronica di antidepressivi triciclici (TCAs; imipramina35,41,42,43, desipramina18,44,45 ), antidepressivi tetraciclici (TeCAs; maprotilina46,47, mianserin48), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI; fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetine51,52), melatonina43,49, agomelatina53, l'inibitore di acido grasso ammide idrolasi (FAAH) URB59754 e diversi composti naturali30,37,50,55,56,57,58 sono stati dimostrato di invertire i sintomi indotti da UCMS depressivo - e l'ansia-come. Nel complesso, questi effetti terapeutici non sono stati ottenuti tramite trattamenti acuti12 (ad es., paroxetine51,52, imipramina53,54,59 ,60, fluoxetine53, agomelatina53, URB59754, brofaromine60).

L'esposizione di sforzo durante l'infanzia e l'adolescenza è un fattore di rischio importante per la formazione anteriore di MDD (fra parecchi altri disordini psichiatrici) in età adulta61,62,63. Asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è un grande sistema neuroendocrino regolazione della risposta bio-comportamentale allo stress64. Lo stress a lungo termine durante i periodi sensibili dello sviluppo neurologico dell'infanzia e dell'adolescenza altera l'equilibrio dell'asse HPA. Esso potrebbe provocare uno stato di avanzata attivazione simpatica, reattività sbilanciata e hypercortisolemia durata attraverso lo stato di riposo; rendendo così, gli individui vulnerabili alla depressione o alla relazione con l'ansia di psicopatologie65,66,67,68. UCMS adeguatamente traduce questa patogenesi: sottolineare applicazione durante topi ' adolescenza induce una suscettibilità di tipo di depressiva a lungo termine. Inoltre, i deficit comportamentali indotti dai UCMS, sono leadeship di alterazioni significative nella HPA asse funzionante (ad es., provocando una riduzione nel fattore neurotrophic cervello-derivato hippocampal [BDNF; una proteina altamente coinvolta nell'equilibrio l'asse HPA69,70]30, o alterando la regolazione della secrezione di corticosterone al sangue71,72), nella somiglianza alla patofisiologia in esseri umani12, 50,73.

UCMS ha parecchie caratteristiche di rafforzamento come modello per la depressione: per esempio (i) l'elicitazione di anedonia (che è considerato un endofenotipo di MDD23,74); (ii) UCMS consente di valutare la vasta gamma di comportamenti simil-depressivi come disperazione del comportamento, comportamento sociale ridotta, deterioramento nello stato di pelliccia e più34; e (iii) croniche (2-4 settimane), ma non acuta, somministrazione di antidepressivi dopo l'esposizione a stress potrebbe produrre un effetto terapeutico prolungato parallelo per l'effetto ottenuto in pazienti umani con la stessa agenti30,75 ,76,77.

Queste caratteristiche rafforzano la validità di UCMS rispetto ad altri modelli animali di depressione. La FST78 e la TST79 sono due modelli che vengono utilizzati per indurre o per valutare il comportamento del tipo di depressiva. Come modelli per indurre comportamenti simil-depressivi hanno chiare carenze rispetto ai UCMS; lo fanno non richiede cambiamenti comportamentali a lungo termine e potrebbe semplicemente riflettere un adeguamento allo sforzo acuto piuttosto che produrre un durevole depressivo-come manifestazione76.

Un modello animale alternativo della depressione è il modello di sconfitta sociale. A differenza del FST e TST questo modello (come UCMS) richiede l'applicazione dello sforzo cronico (id est [cioè], l'assoggettamento ricorrente dell'animale al sociale che ha avversione incontri con controparti dominante)76,77 , 80 , 81 , 82. il vantaggio principale del modello sconfitta sociale è che impiega stimoli sociali come fattori di stress, riflettendo così il ruolo di stress psicosociale nella patogenesi della depressione umana. Simile a UCMS, il modello di sconfitta sociale suscita comportamenti depressivi simili a quelli a lungo termine e alterazioni neuroendocrine. Ancora una volta parallelo UCMS, i deficit indotti da sconfitta sociali potrebbero essere invertiti tramite cronica, ma non acuta, la somministrazione di antidepressivi. Nel complesso, c'è ampio supporto per l'utilizzo di UCMS sia sconfitta sociale come apparecchi pre-clinici per studiare la fisiopatologia della depressione76,77,81,82 . Tuttavia, un deficit importante del modello sconfitta sociale è che potrebbe essere applicata solo sui roditori maschi, come le femmine non esibiscono sufficiente comportamento aggressivo verso l'altro83. Confermarsi, UCMS ha dimostrato di produrre diversi effetti di tipo depressivo su entrambi di topi maschi e femmine34.

Sforzo delicato cronico prevedibile (PCM) è un altro modello di roditore che impone un regime di esposizione giornaliera ricorrente al contenimento dello stress28,84,85,86,87. Diversi studi hanno dimostrato che PCMS aumentato l'ansia-come comportamenti28,87; anche se, ci sono contraddittori rapporti vis-à-vis PCMS capacità di indurre comportamenti depressivi simili a quelli a lungo termine. A differenza di UCMS, PCMS ha prodotto risultati meno soddisfacenti, riferendosi alla sua capacità di indurre un Marshall-come stato28,84,86. Ciò è coerente con la fenomenologia umana, in cui sono più dannose di quelle prevedibili quelle88imprevedibili fattori di stress.

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Protocol

Tutti i metodi descritti qui sono stati approvati dal comitato di uso di Academic College Tel-Aviv-Yaffo e istituzionali Animal Care.

1. gli animali

  1. Uso pre-adolescente (cioè, 3 settimane di vita) Istituto di cancro ricerca (ICR) esogami topi maschi.
  2. Randomizzare topi per gruppo di due dimensioni ugualmente sollecitazione (UCMS vs ingenuo). Utilizzare 15 topi per gruppo di trattamento (ad es.: se ci sono 3 farmacologico trattamento gruppi utilizzano 90 topi complessivi; 2 [UCMS vs ingenuo] × [trattamenti] 3 × 15 [topi] = 90)
  3. Mouse della casa secondo il gruppo di sforzo; vale a dire, topi ingenuo casa con ingenuo topi solo e casa UCMS gruppo topi con topi da solo il gruppo UCMS.
  4. Casa animali in gabbia casa standard (30 × 15 × 14 cm; 5 topi per gabbia; ogni gabbia contenente topi da tutti i gruppi di trattamento [cioè, gruppi di trattamento farmacologico]; mantenere topi nella stessa gabbia in tutto l'esperimento, tranne quando indicato diversamente) .
  5. Riempire la casa gabbie con segatura fresca (sostituita due volte a settimana) e aggiungere un pezzo di cotone idrofilo per l'arricchimento.
  6. Animali di casa alla gabbia a casa per un periodo di acclimatazione di una settimana. Consentire l'accesso ad libitum di roditore chow e acqua (tranne durante le applicazioni di stressor UCMS).
  7. Mantenere un ciclo luce/buio coerente 12 h (eccetto quando diversamente indicato). Durante le procedure UCMS mantenere ingenuo topi nella loro gabbia a casa.

2. UCMS

  1. Designare una camera separata in laboratorio, per uso esclusivo del protocollo UCMS.
  2. Progettare un regime 4-settimana stressante in cui ciascuno dei sette fattori di sforzo (cioè, gabbia bagnato, inumidito segatura, inclinato gabbia, gabbia vuota, stress sociale, ritenuta di topi e rottura del ciclo luce/buio) è utilizzata una volta a settimana, in un giorno diverso ogni settimana (per un design possibile vedere Supplemental tabella 1).
  3. Dopo 1 settimana di acclimatazione (v 1.6) avviare applicazione di fattori di stress (assicurarsi che i topi sono circa 4 settimane di vita).
  4. Ogni giorno, prima dell'applicazione del fattore di sforzo, trasferire le gabbie del gruppo UCMS dalla camera di alloggiamento nella stanza UCMS.
  5. Durante le applicazioni di stressor, bloccare l'accesso al roditore chow e acqua per il gruppo UCMS (eccetto durante l'inversione di chiaro/scuro ciclo).
    Nota: Questo potrebbe essere ottenuto dalla sostituzione del originale gabbia coperchio (che contiene acqua e cibo), ad un coperchio di gabbia vuota.
  6. Si applicano i seguenti fattori di sforzo secondo il regime di progettato in precedenza (Vedi 2.2):
    1. Gabbia di bagnato
      1. Posto topi insieme ai loro omologhi di gabbia a casa in una gabbia vuota (cioè, gabbia senza segatura).
      2. Riempire la gabbia vuota con acqua mantenuta a 24 ± 1 ° C per una profondità di 1 cm (versare con cautela per evitare la fuoriuscita di acqua diretta sui topi). Tenere topi in gabbia bagnata per 4 h.
      3. Trasferire ogni mouse un transitori individuali essiccazione gabbia con una lampada di calore di sopra di esso, un rilievo di riscaldamento sotto esso e la lettiera in carta asciugamano. Inserire un termometro nella gabbia transitoria per verificare che la temperatura non superi i 37 ° C.
      4. Tenere ogni mouse nel transitorio gabbia fino a quando è asciutto e sembra rinvigorito (circa 10-15 min). Rientro topi in gabbia a casa con le stesse controparti.
    2. Segatura inumidita
      1. Versare acqua mantenuta a 24 ± 1 ° C per la gabbia a casa fino a quando la segatura è moderatamente inumidita (versare con cautela per evitare la fuoriuscita di acqua diretta sui topi).
        Nota: Non è necessario l'utilizzo di segatura fresca prima di versare l'acqua.
      2. Dopo 4 h, asciugare topi in gabbie transitorie come descritto in 2.6.1.3. Posto topi con le controparti di gabbia a casa in una gabbia sterile con segatura di legno fresco.
    3. Gabbia inclinata
      1. Inclinare gabbie a 45° contro il muro per 4 h.
        Nota: Durante questo periodo, topi stressor rimangono nella loro gabbia a casa con le loro controparti.
    4. Gabbia vuota
      1. Trasferimento in topi, unitamente alle loro controparti specifiche gabbia a casa, dalla gabbia a una gabbia vuota per 4 h.
    5. Stress sociale
      1. Trasferimento in topi, unitamente alle loro controparti specifiche gabbia a casa, dalla gabbia di una gabbia che era ospitata da un diverso gruppo di topi per un periodo di almeno 3 d prima dell'applicazione del fattore di sforzo. Tenere topi in gabbia non conosce per 4 h.
        Nota: Per evitare l'incertezza appoggiare un adesivo su ogni gabbia per indicare la gabbia di origine di topi.
    6. Ritenuta di topi
      1. Posizionare ogni mouse separatamente in un dispositivo di ritenuta del mouse pulito per topi ritorno h. 4 alla gabbia a casa con le stesse controparti.
    7. Interruzione del ciclo luce/buio
      1. Trasferimento di topi, nella loro gabbia a casa con i loro omologhi specifici, alla sala UCMS. Tenere la luce accesa, per 24 ore consecutive.
        Nota: Solo durante questo fattore di sforzo topi potrà accedere ad libitum di roditore chow e acqua.
  7. A seguito dell'applicazione del fattore di sforzo, tornare gabbie del gruppo UCMS dalla camera UCMS la camera di alloggiamento.
  8. Durante le 4 settimane di esposizione a stress, mantenere il gruppo di ingenui nelle loro gabbie casa situate nel vano di alloggiamento.
    Nota: Ingenuo topi non vengono trasferiti alle camere UCMS perché l'esposizione ad altri topi sottoposti a stress procedura potrebbe indurre un effetto di stressogenic, anche senza esposizione diretta al fattore di stress di89,90.
  9. Monitoraggio di animali durante UCMS
    1. Durante stress applicazioni (eccetto durante la rottura di chiaro/scuro ciclo) monitorare topi ogni 30 min da uno sperimentatore esperto. Se si osserva un'afflizione atipiche (ad es., tremori, letargia, mancanza di movimento) (speciale attenzione dovrebbero essere posizionati sul potenziale ipotermia durante 'bagnato gabbia' e 'inumidito segatura') alleviare immediatamente il mouse dal fattore di stress.
    2. Ispezionare ogni mouse al giorno per le ferite o altre anomalie fisiche o comportamentali. Se tali sono ispezionati consultare veterinario il laboratorio per decidere se il mouse dovrebbe essere escluso dall'esperimento.
    3. Pesare ogni mouse ogni 3 giorni. Robusta riduzione del peso corporeo (cioè, > riduzione del 10% dal peso basale o > 15% di sconto da ultimo valore rilevato il peso) devono essere segnalati al veterinario del laboratorio e il mouse dovrà essere esclusi dall'esperimento.

3. lo screening per gli antidepressivi

  1. Il giorno successivo alla cessazione del protocollo UCMS, iniziare la somministrazione di agenti farmacologici terapeutici presunti (cioè, escitalopram [15 mg/kg; i.p.; 3 settimane; sulla somministrazione al giorno]30,50, o romanzo a base di erbe trattamento [NHT; 30 mg/kg; i.p.; 3 settimane una somministrazione al giorno]30,50).
    Nota: Per le dosi di farmaci non inclusi nel presente protocollo vedere: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetine51, imipramina35,41,42,43,18,44,45di desipramina, maprotilina46,47, mianserin48, la melatonina43,49, URB59754 e altri naturali composti37,55,56,57,58.
    Nota: NHT è una formula di erbe che è stata sviluppata nel nostro laboratorio. Si compone di 4 componenti:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium Brownie e Fructus Zizyphi giuggiola. La formula è preparata sciogliendo i costituenti (acquistati come granuli liofilizzati) insieme in una soluzione salina contenente 1% DMSO per ottenere una concentrazione finale di 0,47 mg/ml (ogni)27,50.
  2. Comprendono un gruppo di trattamento di controllo e amministrare salino (i.p.; 3 settimane; una iniezione al giorno) a questo gruppo.
  3. Calcolare la dose di farmaco secondo topi ' peso, come ottenuta nella pesata precedente.
  4. Somministrare i farmaci cronicamente (amministrazione di solito un farmaco al giorno tramite iniezione intraperitoneale [i.p.] per 3 settimane).
    Nota: Non esiste nessuna necessità di anestetizzare i topi prima dell'iniezione i.p..
  5. Continuano a pesare topi ogni 3 d; L'ultima pesata deve essere 3 d prima l'ultima somministrazione del farmaco.

4. valutazione del tono edonico in SPT

  1. Dopo la fase di trattamento, rimuovere ogni mouse dalla gabbia e posizionarlo individualmente in una gabbia piena di segatura fresca e un pezzo di cotone idrofilo per l'arricchimento.
  2. Preparare due bottiglie, una con acqua distillata e l'altra con soluzione di 2% di saccarosio (altra sostanza potrebbe essere utilizzata: ad esempio, saccarina91, etanolo30).
    Nota: Ogni bottiglia deve contenere la stessa quantità di fluido. Fasi di assuefazione né di acclimatazione preventiva sono necessari prima dell'introduzione dei fluidi.
  3. Pesare le due bottiglie e impostarli in coperchio gabbia per consentire topi ad libitum accesso a entrambe le soluzioni per un periodo di (uno dei seguenti): 24/48/72/144 h.
  4. Posizionare le due bottiglie ad entrambe le estremità del coperchio gabbia. Posto del roditore chow tra le due bottiglie per consentire ad libitum accesso al cibo.
  5. Sostituire le bottiglie ogni 24 h, utilizzando bottiglie sterili con fluido fresco.
    Nota: come topi sono alloggiati individualmente non c'è nessuna necessità di cambiare la segatura anche dopo 144 h92.
  6. Cambiare le posizioni degli ugelli in ogni 12 h (quando la durata del test è di 24 ore) o una volta al giorno (quando la durata della prova supera 24 h) per controbilanciare la possibilità che i risultati sono state confuse di preferenza di posizione.
  7. Pesa bottiglie ogni giorno per stimare il consumo da ogni flacone.
  8. Calcolare preferenza saccarosio come ilrapporto di assunzione di saccarosio da totale assunzione di liquidi (cioè, saccarosio/saccarosio + acqua).

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Representative Results

Al fine di confermare l'efficacia della procedura UCMS per indurre deficit simil-depressivo, è stata condotta una verifica di manipolazione. Topi ICR esogami maschii sono stati assegnati a caso a condizioni UCMS o ingenuo (4 settimane, come descritto nel protocollo 2.2). Successivamente, il SPT (6 giorni, come descritto nel protocollo n. 4) è stato amministrato per valutare se topi dopo subendo UCMS ha dimostrato i deficit edonici. Poco dopo, topi sono stati sacrificati e l'ippocampo è stato dissecato fuori interamente per BDNF (una proteina altamente implicata nella fisiopatologia della depressione70,93) valutazione tramite analisi enzima-collegata dell'immunosorbente (ELISA). Vedere la Figura 1 per lo studio di progettazione.

Campioni indipendenti t-test ha rivelato una differenza significativa tra i gruppi nella loro preferenza di saccarosio (t(23) = 2.32, p < 0,05). Il gruppo UCMS ha dimostrato diminuita preferenza di saccarosio rispetto all'ingenuo gruppo (Vedi Figura 2A). Ciò suggerisce che il protocollo UCMS era efficace nell'indurre anedonia. Campioni indipendenti t-test il BDNF hippocampal livelli ha rivelato una differenza significativa tra i gruppi (t(23) = 2,43, p < 0,05). Il gruppo UCMS ha dimostrato diminuito i livelli BDNF hippocampal rispetto all'ingenuo gruppo (Vedi Figura 2B). Ciò suggerisce che il protocollo UCMS ha portato alla diminuzione nei livelli BDNF hippocampal, come evidente in depressione umana94.

In un altro studio del nostro laboratorio, abbiamo esaminato i potenziali effetti del tipo di antidepressivo di due droghe seguendo il protocollo UCMS. Procedura seguente the UCMS 30 (come descritto 2.) maschio ICR esogami topi che hanno ricevuti il trattamento cronico (3 settimane) con escitalopram SSRI (15 mg/kg; i.p.), NHT (30 mg/kg; i.p.; per ulteriori informazioni per quanto riguarda NHT Vedi riferimenti25 30,50,75) o di soluzione fisiologica. Dopo la fase di trattamento, è stata condotta il SPT e livelli BDNF hippocampal sono stati valutati. Vedere la Figura 3 per lo studio di progettazione.

Bidirezionale di analisi della varianza (ANOVA) sulla preferenza di saccarosio ha rivelato significativo del trattamento (F(2,92) = 4.01, p < 0,05) e UCMS × trattamento interazione (F(2,92) = 4,92, p < 0.01) effetti (Vedi Figura 4A). Analisi post-hoc di sidak ha rivelato che il gruppo UCMS-Salina ha dimostrato una diminuzione significativa nella preferenza di saccarosio rispetto al gruppo di ingenui-salino (p < 0,001); senza diminuzioni sono state osservate in UCMS-escitalopram e nei gruppi UCMS-NHT rispetto ai gruppi ingenuo (non significativo [N.S.]). Inoltre, il gruppo di UCMS-salino ha dimostrato la preferenza di saccarosio in diminuzione rispetto a entrambi i gruppi UCMS-NHT (p < 0,001) e UCMS-escitalopram (p < 0,05). Questi suggeriscono che sia escitalopram e NHT normalizzata l'anedonia indotta da UCMS.

ANOVA a due vie su livelli BDNF hippocampal ha rivelato significativo UCMS (F(1,22) = 8.92, p < 0.01), trattamento (F(2,22) = 18,36, p < 0,001) e interazione di UCMS × trattamento (F(2,22) = 5.19, p < 0,05) effetti (Vedi Figura 4B). Analisi post-hoc di sidak ha rivelato che il gruppo UCMS-Salina ha dimostrato una diminuzione significativa nei livelli BDNF hippocampal confrontato al gruppo di ingenui-salino (p < 0,001); senza diminuzioni simili sono state osservate in UCMS-escitalopram e nei gruppi UCMS-NHT rispetto ai gruppi ingenuo (N.S.). Inoltre, il gruppo UCMS-salino ha dimostrato una riduzione BDNF hippocampal livelli rispetto ad entrambi i gruppi UCMS-NHT (p < 0,001 in entrambi contrasti) e UCMS-escitalopram. Questi suggeriscono che sia escitalopram e NHT normalizzata la riduzione indotta da UCMS nei livelli BDNF nell'ippocampo.

Figure 1
Figura 1: un diagramma raffigurante un disegno sperimentale possibile. Dopo 1 settimana di acclimatazione, topi sono stati assegnati a UCMS o ingenuo condizioni (persistenza 4 settimane). Successivamente, è stata esaminata la preferenza di saccarosio e topi sono stati preparati per la valutazione del BDNF. SPT: test di preferenza saccarosio; CD: dislocazione cervicale. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2: gli effetti del UCMS sulla preferenza di saccarosio e livelli BDNF hippocampal. (A) i topi sottoposti a 4 settimane di UCMS ha dimostrato una riduzione significativa nella preferenza di saccarosio rispetto ai topi di ingenuo. (B) i topi sottoposti a 4 settimane di UCMS ha dimostrato una riduzione significativa nei livelli BDNF hippocampal confrontato ai topi ingenuo. n = 12 – 13 topi per ogni gruppo. I risultati sono espressi come media ± SEM. *p < 0.05 Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3: un diagramma raffigurante un disegno sperimentale possibile. Dopo 1 settimana di acclimatazione, topi sono stati assegnati a UCMS o ingenuo condizioni (persistenza 4 settimane). Successivamente, i topi hanno ricevuto il trattamento cronico con NHT, escitalopram (15 mg/kg; i.p.) o soluzione fisiologica (30 mg/kg; i.p.), della durata di 3 settimane (una somministrazione al giorno). A seguito del trattamento, è stata esaminata la preferenza di saccarosio e topi sono stati preparati per la valutazione del BDNF. SPT: test di preferenza saccarosio; CD: dislocazione cervicale. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4: gli effetti del trattamento cronico con escitalopram e NHT sulle riduzioni UCMS-indotta della preferenza di saccarosio e livelli BDNF hippocampal. (A), entrambi escitalopram e NHT ha impedito la riduzione indotta da UCMS nella preferenza di saccarosio; n = 15 – 17 topi per ogni gruppo. (B), entrambi escitalopram e NHT ha impedito la riduzione indotta da UCMS nei livelli BDNF hippocampal; n = 4 – 6 topi per ogni gruppo. I risultati sono espressi come media ± SEM. *p < 0,05 * * *p < 0,001. Questa figura è stata modificata da uno studio pubblicato in precedenza dal nostro laboratorio e viene ristampata PLoS ONE licenza di accesso aperto ("CC-BY") che permette la ristampa30. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Supplementare tabella 1: Pianificazione di sforzo delicato cronico imprevedibile (UCMS). Per favore clicca qui per scaricare questo file.

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Discussion

Nella misura in cui MDD è un diffuso disordine altamente debilitante, solo parzialmente risolto dalla corrente opzioni terapeutiche, la ricerca scientifica per migliorare i trattamenti è ancora un problema urgente. Insieme a innovazioni tecniche psicologiche, farmacoterapie aggiuntivi sono necessari per la gran parte dei pazienti che non rispondono ai farmaci esistenti. Meticolose modelli animali per la depressione sono l'elemento chiave in questo compito. Tali modelli facilitano proiezioni per gli antidepressivi innovativi ed espandere la comprensione dell'eziologia del disturbo. UCMS è uno dei modelli più importanti del roditore della depressione. Suo ' statura è esibito da vaste pubblicazioni e notevoli intuizioni12,18,82,95,96,97.

Anedonia è uno dei principali sintomi di MDD22,23,74. Un tono più grave di Marshall è stato associato con una prognosi più difficile per MDD pazienti74,98. Un punto di forza di UCMS come modello di depressione è la sua capacità di generare anedonia31 come esemplificato nel saccarosio TSS. è un rinforzo innata per varie specie di roditori51,52,59, 99; Questo spiega il supporto globale di SPT come un modello realistico del tono edonico in roditori14,31,100. Dovuto il ruolo focale di anedonia in qualsiasi modello animale di depressione, è stato suggerito che quando si considera l'attuazione UCMS in un laboratorio, il primo passo dovrebbe essere una verifica della capacità di indurre un Marshall stato12procedura. Questo faciliterà una migliore standardizzazione attraverso laboratori e potrebbe essere il fondamento per gli studi futuri, mettendo in luce più il disordine.

Un'altra caratteristica che sostiene la validità del UCMS come un modello di depressione è che le alterazioni comportamentali e molecolari indotte da UCMS sono invertite dal trattamento cronico, ma non acuto, con gli agenti che sono stati precedentemente verificati efficace gli antidepressivi12. L'effetto terapeutico prolungato è simile agli effetti degli antidepressivi negli esseri umani, che iniziano di solito che si manifesta solo dopo 2-3 settimane di trattamento101,102. A questo proposito, UCMS possiedono una validità faccia superiore rispetto alla FST78 e la TST103, in cui gli effetti si ottengono anche a seguito di trattamento acuto. A differenza del TST e il FST, questo deficit non è evidente nel modello sconfitta sociale della depressione, che (insieme a UCMS) spiccano come un eccellente modello animale di depressione. Tuttavia, rispetto alla FST e la TST, UCMS e altri modelli di stress cronico sono molto più lunghi e costosi.

Ceppi di topi notevoli sono state impiegate in studi UCMS. Tra i ceppi più frequenti sono il C57BL/6 e il BALB/cJ21,34. Abbiamo utilizzato topi ICR esogami maschii come numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia di UCMS in questo ceppo. Inoltre, l'utilizzo di ICR esogami capezzali topi la validità ecologica del protocollo, a causa della elevata tra variabilità genetica animali di questo ceppo (rispetto ai ceppi di topi transgenici)30,75,104 , 105 , 106.

Per dosi suggerite di altri farmaci non inclusi nel presente protocollo, ma sono state utilizzate in altri protocolli UCMS vedere: flouxetine46,47,49,104,105, paroxetine51, imipramina35,41,42,43, desipramina18,44,45, maprotilina46,47, il mianserin48, melatonina43,49, URB59754 e altri naturali composti37,55,56,57,58 .

Esistono diverse misure di esito ulteriori applicati frequentemente nei protocolli UCMS, tra i quali: (i) FST: una misura per disperazione comportamentale (Vedi riferimento78 per la delineazione del protocollo); (ii) TST: un'altra misura per disperazione comportamentale (Vedi riferimento103 per la delineazione del protocollo); (iii) splash test e valutazione del cappotto dello stato: due indicatori di governare il comportamento e le presunte misure di apatia (Vedi riferimento107 per la delineazione del protocollo); (iv) socialità/preferenza per novità sociale: misure per comportamento sociale108 (Vedi riferimento109 per la delineazione del protocollo); e il comportamento sessuale (v): un'altra misura per tono edonico (Vedi riferimento75 per la delineazione di protocollo). Inoltre, UCMS viene utilizzato per valutare neuromolecular, sistema endocrino e altre misure biologiche pertinenti a depressione50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (in particolare, vedi riferimenti117,118 per la valutazione del BDNF via delineazione protocollo ELISA).

Ci sono diversi passaggi critici all'interno del protocollo UCMS: (i) è vitale che topi da tutti i gruppi di trattamento saranno ospitati insieme e non in gabbie separate. Ad esempio, se ci sono 3 gruppi di trattamento (ad es., escitalopram, NHT e soluzione fisiologica) ci saranno 2 topi da 2 dei gruppi e 1 mouse dal gruppo restante in ogni gabbia. L'alloggiamento del gruppo ibrido contrastare la possibilità che i risultati erano intaccavano le condizioni di alloggio e non il trattamento per sé. (ii) ingenuo topi devono essere alloggiati separatamente dal mouse stressato, poiché alloggiamento con topi stressati è stressante90,119,120 e, pertanto, potrebbero impedire o attenuare la manipolazione dello stress. (iii) precedenti protocolli UCMS istruito alloggiamento singolo piuttosto che gruppo alloggiamento32,121; Abbiamo suggerito quest'ultimo come unico alloggiamento potrebbe causare ulteriore suscettibilità allo stress in topi e ratti122,123,124,125. (iv) la pianificazione UCMS deve essere progettata con diligenza per garantire imprevedibilità (cioè, l'esposizione casuale ad ogni fattore di sforzo una volta a settimana); Tuttavia, gli orari potrebbero essere modificati in tutto l'esperimento finchè l'imprevedibilità è mantenuta.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla a rivelare.

Acknowledgments

Gli autori vorrei ringraziare Gali Breuer per la sua assistenza nella produzione dei video. Questa ricerca è stata sostenuta dall'Israele Ministero della scienza, tecnologia e spazio (grant No. 313552), dall'Istituto nazionale per la psicobiologia in Israele (NIPI-208-16-17b) e dalla Fondazione Open University.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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