Uforutsigbare kronisk Mild Stress protokollen for å indusere Anhedonia i mus

Behavior

Your institution must subscribe to JoVE's Behavior section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

Her presenterer vi uforutsigbare kronisk mild stress protokollen i mus. Denne protokollen induserer en langsiktig depressive-lignende fenotypen og gjør for å vurdere effekten av antatte antidepressiva snu opptreden og neuromolecular depressive-lignende underskuddene.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Depresjon er en svært utbredt og ødeleggende tilstand, bare delvis adressert av gjeldende farmakoterapi. Mangel på respons på behandling av mange pasienter ber trenger å utvikle nye terapeutiske alternativer og bedre forstå etiologi av uorden. Pre-klinisk modeller med translasjonsforskning fortjeneste er rudimentære for denne oppgaven. Her presenterer vi en protokoll for metoden uforutsigbare kronisk mild stress (UCMS) i mus. I denne protokollen utsatt ungdom mus kronisk for utveksling uforutsigbare mild stressfaktorer. Ligner patogenesen av depresjon hos mennesker, instigates stress eksponering i følsom løpet av mus ungdomsårene en depressiv-lignende fenotypen tydelig i voksen alder. UCMS kan brukes til visninger av antidepressiva for depressive-lignende atferd og neuromolecular indekser. Blant de mer fremtredende testene for å vurdere er depressive-lignende oppførsel i gnagere sukrose preferanse testen (SPT), som gjenspeiler anhedonia (kjernen symptom på depresjon). SPT vil også bli presentert i denne protokollen. Muligheten for UCMS å indusere anhedonia, egge langsiktige atferdsmessige underskudd og aktiverer reversering av disse underskudd ved kronisk (men ikke akutt) behandling med antidepressiva styrker protokollen gyldigheten sammenlignet med andre dyr protokoller for inducing depressive-lignende atferd.

Introduction

Depresjon (MDD) er en ødeleggende tilstand, som er angitt som 11th årsaken til globale byrden fra sykdom1, med en livstidsprevalens 11-16%2,3. MDD har vært forbundet med alvorlige lettere pasienter sosiale og yrkesmessige fungerer, redusert livskvalitet, mange mentale og fysiske lidelser og økt risiko for dødelighet4,5,6 , 7. det er flere effektiv farmakoterapi og psykologiske tiltak for MDD; imidlertid mer enn tredje av pasientene ikke oppnå syndsforlatelse med den eksisterende behandlingsalternativer8,9,10,11. Derfor bedre kartlegging av i Patofysiologien ved MDD og utviklingen av romanen narkotika er fortsatt er av største betydning. For å løse oppgavene vitenskapelig validert dyremodeller må benyttes.

Uforutsigbare kronisk mild stress (UCMS) er en kjent gnager paradigme brukt for å indusere depressive - og angst-lignende atferd12,13,14,15. Hovedformålet med UCMS er å generere atferdsmessige underskudd (som anhedonia og atferdsmessige fortvilelse12,15) i mus og rotter, og fremme visninger for potensielle terapeutiske farmakologiske agenter. Prosedyren ble først introdusert av Katz16 og senere utviklet av Willner17,18, gir enorme atferdsdata og nevrobiologiske resultater reminiscing depressive symptomer12. Det var opprinnelig laget for rotter og senere innkvartert på mus13,19. I prosedyren er ungdom dyrene kronisk utsatt for ulike uforutsigbare mild stressfaktorer. Deretter administreres farmakologiske midler. Atferdsmessige og biologiske indekser hentes opphører behandling. En av de mer fremtredende testene utført etter UCMS er sukrose preferanse testen (SPT). SPT er basert på Red medfødt preferanse for søtet løsning i stedet for vann og er allment anerkjent som en viktig translasjonsforskning modell for å vurdere anhedonia12,18,20, 21 (som er en kjerne symptom i menneskelig depresjon22,23).

Å skrive inn det fjerde tiåret siden introduksjonen, er UCMS brukt på mus og rotter i utallige studier. Fleste av disse studiene ansatt UCMS som en metode for å indusere depressive-lignende atferd12,13,21,24. Studier har også ansatt modellen til å generere anxiogenic effekter25,26,27,28,29. Sukrose og sakkarin er de viktigste testene brukes til å vurdere anhedonia etter UCMS12,18,30,31,32,33. Andre kjente utfallsmål som svært innlemmet i UCMS litteratur er: hale suspensjon test (TST)28,34,35, tvunget svømme test (FST)28,34 , 36 , 37 (begge måler stress coping/atferdsmessige fortvilelse), åpne feltet testen (ofte, måle utforskende atferd, angst-lignende oppførsel og locomotor aktivitet)25,28,38, forhøyet pluss labyrinten (EPM, måle angst-lignende oppførsel)25,39,40 og ytterligere tester måle depressive-lignende atferd, angst-lignende atferd, kognitiv funksjon og sosiale atferd12 . Kronisk administrasjon av Trisykliske antidepressiva (TCA, imipramin35,41,42,43, desipramine18,44,45 ), tetracyclic antidepressiva (TeCAs, maprotiline46,47, mianserin48), selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI, fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetine51,52), melatonin43,49, agomelatine53, fettsyrer amid hydrolase (FAAH) hemmer URB59754 og flere naturlige forbindelser30,37,50,55,56,57,58 har vært vist for å reversere de UCMS-indusert depressive - og angst-lignende symptomene. Samlet er disse terapeutiske effekter ikke anskaffet via akutt behandlinger12 (f.eks, paroxetine51,52, imipramin53,54,59 ,60, fluoxetine53, agomelatine53, URB59754, brofaromine60).

Stress eksponering i barndom og oppvekst er en stor risikofaktor for fremre dannelsen av MDD (blant flere andre psykiske lidelser) i voksen alder61,62,63. Hypothalamus-hypofyse-adrenalin (HPA) aksen er et større neuroendocrine system regulere de bio-atferdsmessige respons stress64. Langvarig stress i følsom neurodevelopmental perioder av barndom og oppvekst svekker likevekt av HPA aksen. Det kan provosere en tilstand av forbedret sympatisk aktivering, ubalansert reaktivitet og hypercortisolemia varer gjennom hvile tilstand; dermed gjengi personer utsatt for depresjon eller angst-relaterte psychopathologies65,66,67,68. UCMS tilstrekkelig oversetter dette patogenesen: stress program under mus ' ungdomsårene induserer en langsiktig depressive-lignende mottakelighet. Videre er atferdsmessige underskuddene indusert av UCMS, underlain av betydelige endringer i HPA axis fungerende (f.eksav forårsaker en reduksjon i hippocampus hjerne-avledet nevrotropisk faktor [BDNF; protein er sterkt involvert i likevekt den HPA axis69,70]30, eller svekke regulering av corticosterone sekresjon for blod71,72), i likhet i patofysiologien mennesker12, 50,73.

UCMS har flere løft funksjoner som modell for depresjon: f.eks (i) elicitation av anhedonia (som regnes en endophenotype av MDD23,74); (ii) UCMS kan vurdere rekke depressive-lignende atferd som atferdsdata fortvilelse, redusert sosial atferd, forverring i pels tilstand og mer34; og (iii) kronisk (2-4 uker), men ikke akutt, administrasjon av antidepressiva følgende stress eksponering kunne produsere en langvarig terapeutiske effekten parallelt effekten oppnås i menneskelige pasienter ved den samme agenter30,75 ,76,77.

Disse funksjonene styrke gyldigheten av UCMS sammenlignet med andre dyr modeller av depresjon. De FST78 og TST79 er to modeller som brukes å indusere eller vurdere depressive-lignende oppførsel. Som modeller for inducing depressive-lignende atferd har de klare mangler sammenlignet med UCMS; de ikke be langsiktige atferdsendringer og kan bare reflekterer en justering akutt stress i stedet gi varig depressive-lignende manifestasjon76.

En alternativ dyr modell av depresjon er den sosiale nederlag modellen. I motsetning til FST og TST denne modellen (som UCMS) kreve bruk av kronisk stress (id est [dvs.] tilbakevendende annet av dyret aversive sosiale møter med dominerende kolleger)76,77 , 80 , 81 , 82. Hovedfordelen av sosiale nederlag modellen er at den benytter sosial stimuli som stressorer, dermed reflekterer rollen psykososiale stress i patogenesen av menneskelig depresjon. Lik UCMS, sosiale nederlag modellen utløser langsiktige depressive-lignende atferd og neuroendocrine endringer. Igjen parallelt med UCMS, sosiale nederlag-indusert underskuddene kan reverseres via kronisk, men ikke akutt, administrasjon av antidepressiva. Total, det er stor støtte for utnyttelse av både UCMS og sosiale nederlag som pre-klinisk apparatene for å undersøke i Patofysiologien ved depresjon76,77,81,82 . Men er en stor mangel av sosiale nederlag modellen at den kan bare brukes på mannlige gnagere, som kvinner ikke vise tilstrekkelig aggressiv atferd mot hverandre83. Contrastingly, UCMS har vist å produsere flere depressive effekter på både mannlige og kvinnelige mus34.

Forutsigbar kronisk mild stress (PCMS) er en annen gnager modell som gjennomfører en diett av daglig regelmessige eksponering for tilbakeholdenhet stress28,84,85,86,87. Flere studier har vist at PCMS økt angst-lignende atferd28,87; Men, det er motstridende rapporter vis-à-vis PCMS evnen til å indusere langsiktige depressive-lignende atferd. I motsetning til UCMS, har PCMS produsert mindre tilfredsstillende resultater refererer til evnen til å indusere en anhedonic-lignende tilstand28,84,86. Dette stemmer overens med den menneskelige fenomenologi, som uforutsigbare stressfaktorer er mer skadelig enn forutsigbar de88.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Alle metodene som er beskrevet her er godkjent av institusjonelle Animal Care og bruk komiteen av de akademiske College Tel-Aviv-Yaffo.

1. dyr

  1. Bruk pre ungdom (dvs., 3 uker gamle) Institute for Cancer Research (ICR) outbred mannlige mus.
  2. Tilfeldig mus i to like store stress gruppe (UCMS vs naiv). Bruke 15 mus per behandlingsgruppe (f.eks: Hvis det er 3 farmakologisk behandlingsgrupper bruker 90 mus samlede; 2 [UCMS vs naiv] × 3 [behandling] × 15 [mus] = 90)
  3. Huset mus etter stress gruppen; nemlig huset naiv mus med naiv mus bare, og huset UCMS gruppe mus med mus fra UCMS gruppen bare.
  4. Huset dyrene i standard hjem bur (30 × 15 × 14 cm; 5 mus per bur; hver bur som inneholder mus fra alle behandlingsgrupper [dvs., farmakologisk behandlingsgrupper], opprettholde mus i samme buret hele eksperimentet, unntatt når ikke annet er indikert) .
  5. Fylle hjem bur med fersk sagmugg (erstattet to ganger i uken) og legge et stykke bomull for berikelse.
  6. Huset dyr i hjemmet bur for en acclimation periode på én uke. At annonsen libitum tilgang til gnager chow og vann (unntatt under UCMS stressor programmer).
  7. Holde en konsekvent 12t lys/mørke syklus (unntatt når ellers). Opprettholde naiv mus i deres hjem bur under UCMS prosedyrer.

2. UCMS

  1. Angi et eget rom i laboratoriet, for eneste bruk av UCMS-protokollen.
  2. Utforme en 4 ukers stressor diett som benyttes hver av syv stressfaktorer (dvs., våt bur, dempet sagflis, skrå bur, tom bur, sosial stress, mus tilbakeholdenhet og forstyrrelse av lys/mørke syklus) en gang i uken, på en annen dag hver uke (for en mulige design se Supplemental tabell 1).
  3. Etter 1 uke av acclimation (se 1.6) starte stressfaktorer program (sikre at mus er ca 4 uker gamle).
  4. Hver dag, før programmet stressor overføre merdene av gruppen UCMS fra bolig rommet i UCMS rommet.
  5. Under stressor programmer, blokkere tilgang til gnager chow og vann for gruppen UCMS (unntatt under reversering av lys/mørke syklus).
    Merk: Dette kan oppnås ved utskifting av opprinnelige bur lokket (som inneholder mat og vann), til en tom bur lokk.
  6. Bruk følgende stressfaktorer ifølge det regime utviklet tidligere (se 2.2):
    1. Våt bur
      1. Plasser mus med sine hjem bur kolleger i en tom bur (dvs., bur uten sagflis).
      2. Fylle tomme buret med vann holdt på 24 ± 1 ° C til en dybde på 1 cm (Tøm forsiktig å unngå direkte vannet søl på mus). Holde mus i våt buret 4 h.
      3. Overføre hver musen til en egen personlige forbigående tørking bur med en varmelampe over det, en heten pute under den og papir håndkle sengetøy. Legg et termometer i forbigående byrået å kontrollere temperaturen ikke overstiger 37 ° C.
      4. Vær hver musen forbigående buret til den er tørr og ser sterk (ca 10-15 min). Tilbake mus til hjem bur med samme kolleger.
    2. Dempet sagflis
      1. Hell vann holdt på 24 ± 1 ° C til hjem buret til sagmugg er moderat dempet (Tøm forsiktig å unngå direkte vannet søl på mus).
        Merk: Det er ikke nødvendig å bruke fersk sagmugg før helle vannet.
      2. Etter 4 h, tørr mus i forbigående bur som beskrevet i 2.6.1.3. Plasser mus med hjem bur kolleger i et sterilt bur med fersk sagmugg.
    3. Skrå bur
      1. Vipp burene på 45° mot veggen 4 h.
        Merk: I denne perioden stressor mus være i deres hjem bur med sine kolleger.
    4. Tom bur
      1. Overføre mus, med sine bestemt hjem bur motparter, fra hjem buret til en tom buret 4 h.
    5. Sosial stress
      1. Overføre mus, med sine bestemt hjem bur motparter, fra hjem buret til et bur som ble plassert av en annen gruppe av mus i en periode på minst 3 d før stressor. Holde mus i ukjent buret 4 h.
        Merk: For å unngå usikkerhet plassere et klistremerke på hver bur å angi mus opprinnelse buret.
    6. Mus tilbakeholdenhet
      1. Plass hver musen separat i en ren mus restrainer for 4 h. tilbake mus å hjem bur med samme kolleger.
    7. Avbrudd av lys/mørke syklus
      1. Overføre mus, i deres hjem bur med sine bestemt kolleger, UCMS rommet. Holde lyset, for påfølgende 24t.
        Merk: Bare under denne stressor mus tillates annonse libitum tilgang til gnager chow og vann.
  7. Etter stressor program, returnere burene av gruppen UCMS fra UCMS rommet i huset rommet.
  8. De 4 ukene stress eksponering, holde gruppen naiv i burene sine hjem i huset rommet.
    Merk: Naiv mus overføres ikke til UCMS rommene fordi eksponering for andre mus gjennomgå stress fremgangsmåte kan indusere en stressogenic effekt, selv uten direkte eksponering mot stressor89,90.
  9. Overvåking av dyr under UCMS
    1. Under stressor overvåke programmer (unntatt under avbrudd i lys/mørke syklus) mus enhver 30 min av erfarne kjent. Hvis en atypisk nød (f.eks, skjelving, apati, manglende bevegelsen) er observert (spesiell forsiktighet bør plasseres på potensielle nedkjøling under 'våte cage' og 'dempet sagmugg') lindre musen fra trykk umiddelbart.
    2. Kontroller hver mus daglig for sår eller andre fysiske eller atferdsmessige abnormiteter. Hvis slike er inspisert Konsulter laboratoriet er veterinær bestemme om musen skal ekskluderes fra eksperimentet.
    3. Veie hver musen hver tredje dag. Robust reduksjon i kroppsvekt (dvs.> 10% reduksjon fra planlagte vekt eller > 15% reduksjon fra sist målte vekt) må rapporteres til laboratoriet er veterinær og musen skal utelates eksperimentet.

3. screening for antidepressiva

  1. Start administrasjon av antatte terapeutiske farmakologiske agenter på dagen etter opphør av UCMS-protokollen, (dvs., escitalopram [15 mg/kg, IP; 3 uker; på administrasjon per dag]30,50eller romanen urte behandling [NHT, 30 mg/kg, IP, 3 uker, en administrasjon per dag]30,50).
    Merk: For doser av andre stoffer som ikke er inkludert i denne protokollen se: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetine51, imipramin35,41,42,43, desipramine18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, melatonin43,49, URB59754 og andre naturlige forbindelser37,55,56,57,58.
    Merk: NHT er en urte formel som ble utviklet i vår lab. Det består av 4 bestanddeler:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium kake, og Fructus Zizyphi Jujube. Formelen er utarbeidet av oppløsende bestanddeler (ervervet som frysetørket granulater) sammen i saltvann som inneholder 1% DMSO å gi en endelig konsentrasjon av 0.47 mg/ml (hver)27,50.
  2. Inkluderer en kontrollgruppe for behandling og administrere saltvann (IP, 3 uker, ettall innsprøytningen per dag) i denne gruppen.
  3. Beregne narkotika dose ifølge mus ' vekt, som fikk i forrige vekt.
  4. Administrere narkotika kronisk (vanligvis ett stoff administrasjon per dag via intraperitoneal injeksjon [IP] for 3 uker).
    Merk: Det er ikke nødvendig å bedøve musene før IP injeksjon.
  5. Fortsette å veie mus hver 3 d; siste vekt bør være 3 d før siste drug administration.

4. vurdering av graderingen i SPT

  1. Etter behandling fasen, fjerne hver musen fra hjem buret og plassere den individuelt i et bur fylt med friske sagmugg og et stykke bomull for berikelse.
  2. Forberede to flasker, med destillert vann og en annen med 2% sucrose løsning (andre stoffer kan brukes: f.eks, saccharin91, etanol30).
    Merk: Hver flaske bør inneholde samme volum av væske. Tidligere acclimation verken habituering faser er nødvendig før innføringen av væsker.
  3. Veie to flasker og sette dem på buret lokket tillate mus annonse libitum tilgang til begge løsninger for en periode (en av følgende): 24/48/72/144 h.
  4. Plass de to flaskene i begge ender av buret lokket. Plasser gnager chow mellom to flasker å gi annonsen libitum tilgang til mat.
  5. Erstatte flasker hver 24 h, sterile flasker med fersk væske.
    OBS: mus ligger individuelt er det ikke nødvendig å endre sagmugg selv etter 144 h92.
  6. Bytt dyser posisjoner hver 12 h (når testvarighet er 24 h) eller en gang om dagen (når testvarighet overstiger 24 h) til motvekt muligheten at resultatene ble forvirret av plasseringsinnstilling.
  7. Veie flasker hver dag for å beregne forbruk fra hver flaske.
  8. Beregne sukrose preferanse som theratio av sukrose fra total fluid inntak (dvs., sukrose/sukrose + vann).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

For å bekrefte effekten av UCMS fremgangsmåten for inducing depressive-lignende underskudd, ble en manipulasjon sjekk utført. Mannlige ICR outbred mus ble randomisert til enten UCMS eller naiv forhold (4 uker, som beskrevet i protokollen 2.2). Deretter ble SPT (6 dager, som beskrevet i protokoll 4) administrert for å vurdere om mus etter under UCMS vist livsnyter underskudd. Kort tid etter, mus ble ofret og hippocampus ble dissekert ut helt for BDNF (et protein svært innblandet i Patofysiologien ved depresjon70,93) vurdering via enzym knyttet immunosorbent analysen (ELISA). Se figur 1 for studien design.

Uavhengige prøver t-test avslørte en betydelig forskjell mellom gruppene i deres sukrose preferanse (t(23) = 2.32, p < 0,05). Gruppen UCMS viste redusert sukrose preferanse sammenlignet naive (se figur 2A). Dette tyder på at UCMS protokollen var effektivt i å indusere anhedonia. Uavhengige prøver t-test på hippocampus BDNF nivåer avslørte en betydelig forskjell mellom gruppene (t(23) = 2.43, p < 0,05). Gruppen UCMS viste redusert hippocampus BDNF nivåer sammenlignet naive (se figur 2B). Dette tyder på at UCMS protokollen ført til reduksjon i hippocampus BDNF nivåer, som tydelig i menneskelig depresjon94.

I en annen studie fra vår lab undersøkte vi de potensielle antidepressant effektene av to narkotika etter UCMS protokoll. 30 følgende the UCMS prosedyre (som beskrevet i 2.) mannlige ICR outbred mus mottatt kronisk (3 uker) behandling med SSRI escitalopram (15 mg/kg, IP), NHT (30 mg/kg, IP, for mer informasjon om NHT se referanser25 30,50,75) eller saltvann. Etter behandling fasen, SPT ble utført og hippocampus BDNF nivåer ble vurdert. Se Figur 3 for studien design.

Toveis variansanalyse (ANOVA) på sukrose preferanse avslørte betydelige behandling (F(2,92) = 4.01, p < 0,05) og UCMS × behandling samspill (F(2,92) = 4,92, p < 0,01) effekter (se Figur 4A). Sidak innlegg-hoc analyse viste at gruppen UCMS-saline viste en signifikant nedgang i sukrose preferanse i forhold til naiv-saline gruppen (p < 0,001); ingen nedgang ble observert i UCMS-escitalopram og UCMS-NHT gruppene i forhold til naiv grupper (ikke signifikant [født]). I tillegg viste gruppen UCMS-saline redusert sukrose preferanse i forhold til både UCMS-escitalopram (p < 0,05) og UCMS-NHT (p < 0,001) gruppene. Dette tyder på at både escitalopram og NHT normalisert UCMS-indusert anhedonia.

Toveis VARIANSANALYSE hippocampus BDNF nivåer avslørte betydelige UCMS (F(1,22) = 8,92-tommer, p < 0,01), behandling (F(2,22) = 18.36, p < 0,001) og UCMS × behandling samspill (F(2,22) = 5.19, p < 0,05) effekter (se figur 4B). Sidak innlegg-hoc analyse viste at gruppen UCMS-saline viste en signifikant nedgang i hippocampus BDNF nivåer i forhold til naiv-saline gruppen (p < 0,001); ingen tilsvarende nedgang ble observert i UCMS-escitalopram og UCMS-NHT gruppene i forhold til naiv gruppene (født). I tillegg gruppen UCMS-saline viste redusert hippocampus BDNF nivåer i forhold til både UCMS-escitalopram og UCMS-NHT gruppene (p < 0,001 i begge kontraster). Dette tyder på at både escitalopram og NHT normalisert UCMS-indusert reduksjon i BDNF nivåer prefiks.

Figure 1
Figur 1: et diagram som viser en mulig eksperimentell design. Etter 1 uke av acclimation, ble mus randomisert til enten UCMS eller naiv forhold (vedvarende 4 uker). Deretter sukrose preferanse ble undersøkt og mus var forberedt BDNF vurdering. SPT: sukrose preferanse test; CD: cervical forvridning. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2: effekter av UCMS på sukrose preferanse og hippocampus BDNF nivåer. (A) mus utsatt for 4 uker av UCMS viste en betydelig reduksjon i sukrose preferanse i forhold til naiv mus. (B) mus utsatt for 4 uker av UCMS viste en betydelig reduksjon i hippocampus BDNF nivåer i forhold til naiv mus. n = 12-13 mus per gruppe. Resultatene er uttrykt som gjennomsnittlig ± SEM. *p < 0,05 Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3: et diagram som viser en mulig eksperimentell design. Etter 1 uke av acclimation, ble mus randomisert til enten UCMS eller naiv forhold (vedvarende 4 uker). Deretter mus mottatt kronisk behandling med saltvann, escitalopram (15 mg/kg, IP) eller NHT (30 mg/kg, IP), varig 3 uker (en administrasjon per dag). Etter behandling, sukrose preferanse ble undersøkt og mus var forberedt BDNF vurdering. SPT: sukrose preferanse test; CD: cervical forvridning. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4: effekten av kronisk behandling med escitalopram og NHT på UCMS-indusert reduksjon i sukrose preferanse og hippocampus BDNF nivåer. (A) begge escitalopram og NHT forhindret UCMS-indusert reduksjon i sukrose preferanser; n = 15 – 17 mus per gruppe. (B) begge escitalopram og NHT forhindret UCMS-indusert reduksjon i hippocampus BDNF nivåer; n = 4-6 mus per gruppe. Resultatene er uttrykt som gjennomsnittlig ± SEM. *p < 0,05 ***p < 0,001. Dette tallet er endret fra en tidligere publisert studie fra vår lab og er gjengitt under PLoS ONE åpen tilgang lisens ("CC-BY") som tillater opptrykk30. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Ekstra tabell 1: Tidsplan uforutsigbare kronisk mild stress (UCMS). Klikk her for å laste ned denne filen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Utstrekning MDD er en utbredt svært ødeleggende lidelse, bare delvis adressert av gjeldende behandlingsalternativer, er vitenskapelige søken etter bedre behandlinger fortsatt spørsmålet. Sammen med innovasjoner i psykologiske teknikker kreves ekstra farmakoterapi for den store delen av pasienter som ikke svarer til eksisterende narkotika. Grundig dyremodeller for depresjon er viktig element i denne oppgaven. Slike modeller rette visninger for nyskapende antidepressiva og utvide forståelsen av etiologi av uorden. UCMS er en av de mer fremtredende gnager modellene av depresjon. Dens ' vekst er utstilt ved store publikasjoner og kjente innsikt12,18,82,95,96,97.

Anhedonia er en av kjernen symptomene på MDD22,23,74. En mer alvorlig anhedonic tone har blitt assosiert med dårligere prognose for MDD pasienter74,98. En stor styrke av UCMS som en modell for depresjon er dens evne til å generere anhedonia31 som eksemplifisert i SPT. sukrose er en medfødt reinforcer for forskjellige gnagerarter51,52,59, 99; Dette forklarer samlet støtte fra SPT som realistisk modell av graderingen i gnagere14,31,100. På grunn av fokal rollen som anhedonia i noen dyr modell av depresjon, har det blitt foreslått at når vurderer å implementere UCMS i et laboratorium, første skritt bør være en verifikasjon av prosedyren evnen til å indusere en anhedonic tilstand12. Dette vil lette en bedre standardisering over labs kan være grunnlaget for fremtidige studier mer lys over uorden.

En annen funksjon som støtter gyldigheten av UCMS som modell for depresjon er at de opptreden og molekylære forandringer indusert av UCMS tilbakeføres ved kronisk, men ikke akutt, behandling med agenter som har tidligere blitt bekreftet så effektiv antidepressiva12. Den langvarige terapeutiske effekten ligner på effekten av antidepressiva hos mennesker, som vanligvis starter manifestere bare etter 2-3 uker med behandling101,102. I denne forbindelse har UCMS en overlegen ansikt gyldighet sammenlignet med FST78 og TST103, der effektene er oppnådd også følgende akutt behandling. I motsetning til TST og FST er ikke denne mangelen tydelig i sosiale nederlag modell av depresjon, som (sammen med UCMS) skiller seg ut som en utmerket dyr modell av depresjon. Men er sammenlignet FST og TST, UCMS og andre kronisk stress modeller mye mer langvarig og relativ dyr.

Kjente mus stammer har vært ansatt i UCMS studier. Blant de hyppigere stammene er C57BL/6 og BALB/cJ21,34. Vi har utnyttet mannlige ICR outbred mus som mange studier har vist effektiviteten av UCMS i denne belastningen. Videre outbred bruk av ICR mus supplerer økologiske gyldigheten av protokollen, på grunn av høye mellom dyr genetisk variasjon av denne belastning (sammenlignet transgene mus stammer)30,75,104 , 105 , 106.

Foreslåtte doser av andre stoffer ikke inkludert i denne protokollen, men ble brukt i protokoller UCMS se: flouxetine46,47,49,104,105, paroxetine51, imipramin35,41,42,43, desipramine18,44,45, maprotiline46,47, Mianserin48, melatonin43,49, URB59754 og andre naturlige forbindelser37,55,56,57,58 .

Det er flere ekstra utfallsmål ofte brukt i UCMS protokoller, blant dem: (i) FST: et mål for atferdsdata fortvilelse (se referanse78 for protokollen avgrensning); (ii) TST: et annet mål for atferdsdata fortvilelse (se referanse103 for protokollen avgrensning); (iii) splash test og evaluering av pels tilstand: to indikatorer grooming atferd og antatte tiltakene på apati (se referanse107 for protokollen avgrensning); (iv) omgjengelighet/preferanse for sosiale Nyhet: tiltak for sosial atferd108 (se referanse109 for protokollen avgrensning); og (v) seksuell atferd: et annet mål for graderingen (se referanse75 for protokollen avgrensning). Videre brukes UCMS til å vurdere neuromolecular, endokrine og andre biologiske tiltak som er relevant for depresjon50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (spesielt se referanser117,118 BDNF vurdering via ELISA protokollen avgrensning).

Flere kritiske trinn i UCMS protokollen: (i) det er viktig at mus fra alle behandlingsgrupper vil bli plassert sammen og ikke inne separat burene. For eksempel, hvis det er 3 behandlingsgrupper (f.eks, escitalopram, NHT og saltvann) vil det være 2 mus fra 2 av grupper og 1 musen fra den gjenstående gruppen i hver bur. Hybrid gruppe huset vil hindre muligheten for at resultatene ble underlain av boforhold og ikke det behandling per se. (ii) naiv mus kunne må lagres separat fra stresset mus, siden boliger med stresset mus er stressende90,119,120 og, derfor hindre eller attenuere stress manipulering. (iii) tidligere UCMS protokoller har instruert én bolig i stedet for gruppen boliger32,121; Vi har foreslått sistnevnte én bolig kan forårsake ytterligere mottakelighet for stress i mus og rotter122,123,124,125. (iv) UCMS tidsplan må være utformet flittig å sikre uforutsigbarhet (dvs., tilfeldige eksponering for hver stressor ukentlig); tidsplaner kan imidlertid endres hele eksperimentet som uforutsigbarheten holdes.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne ikke avsløre.

Acknowledgments

Forfatterne vil gjerne takke Gali Breuer for henne hjelp i video produksjon. Denne forskningen ble støttet av Israels departementet for vitenskap, teknologi & Space (grant nr. 313552), ved National Institute for Psychobiology i Israel (NIPI-208-16-17b) og av Open University Foundation.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380, (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289, (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37, (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195, (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370, (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163, (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61, (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379, (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52, (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4, (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5, (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83, (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93, (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81, (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35, (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155, (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90, (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49, (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27, (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25, (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33, (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12, (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16, (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104, (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214, (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175, (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202, (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77, (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92, (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165, (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220, (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58, (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115, (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16, (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607, (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63, (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2, (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109, (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193, (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19, (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10, (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9, (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199, (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17, (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28, (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62, (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104, (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128, (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123, (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33, (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117, (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296, (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48, (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34, (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31, (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45, (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6, (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33, (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22, (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13, (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34, (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2, (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136, (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155, (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94, (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13, (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26, (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29, (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80, (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7, (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1, (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73, (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16, (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154, (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38, (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87, (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29, (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50, (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84, (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19, (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50, (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493, (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71, (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36, (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111, (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7, (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6, (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34, (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83, (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33, (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514, (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12, (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3, (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92, (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014, (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19, (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18, (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150, (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33, (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27, (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28, (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4, (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15, (4), 343-352 (2006).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics