筋萎縮性側索硬化症の患者で認知機能を評価するために、アイトラッキング制御

Introduction

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、通常、3〜5年以内に死に至る致命的な神経変性疾患です。病理の過程で、進行性の呼吸器および延髄機能の損失だけでなく、運動能力¹障害を持つ存在患者。これは、前頭側頭型認知症²といくつかの臨床病理学、および遺伝的特徴を共有し、うまくALS患者の約30％が認知障害^3を示すことが記載されています。これらの赤字は、実行機能、言語の流暢と言語⁴のドメインで最も顕著であり、生存^5、コンプライアンス⁶および介護者の負担⁷に影響を与えます。したがって、信頼性の神経心理学的評価は、この疾患における非常に重要です。

モータとスピーチ能力の前進障害は、しかし、病気⁸の後の段階で認知能力の徹底的な評価のための制限要因です。彼女の電子、眼球運動に基づいたアプローチは、基本的な眼球運動の制御は、患者⁹の大多数のためのALSの進行中に比較的長い時間のために無傷のままであるように、非常に有望であると思われます。アイトラッキングパラメータ自体は、ALS ¹⁰患者の認知状態についての情報を取得し、またALS ¹¹の連続拡散パターンと相関するために使用されています。 ALSの文脈における認知テストを制御するための手段として、眼球運動はまた、以前の研究で検討されています。別のは、それが適切な認知能力に基づいて、健常対照者とALS患者とを区別すると認知より少なく損なわれた患者とを区別することが見出され、一方、ある研究では^、トレイルづくりテスト¹²の眼球運動ベースのバージョンを使用して、健常対照におけるその有用性を成功裏に実証されています^13。

ここで説明する研究は、ALでの認知障害を研究するために眼球運動ベースの方法論を使用しましたS患者、特に実行機能のドメインインチ2つのよく検証され、一般的に使用される神経心理学的テストは、眼球運動の制御に適応させた漆黒の色の漸進的マトリックス^（CPM）14およびD2-テスト^15。 CPMは、エグゼクティブや視空間能力だけでなく、流動性知能を測定するために使用される非言語的な楽器です。 D2-テストは、選択的かつ持続的注意と視覚処理速度のドメインに遂行機能障害を発見するために使用される非言語的なツールです。両方が広く、正常疾患¹⁶および健常対照¹⁷と比較して、ALS患者の神経心理学的状態の過程で潜在的な認知機能の低下を評価する以前の研究で使用されてきた臨床ツールを使用しています。

この作業の目的は、RELを使用しての動きと音声障害のALSは無関係で認知障害の成功の評価のための要件を示すことでしたCPMとD2-テストのiable、アイトラッキングベースのバージョン。重要なことは、ここで説明する方法は、重度の運動障害を持つ患者の他の集団を研究するために拡張される可能性があります。

Protocol

研究では、ウルム大学（文号19/12）の倫理委員会によって承認されたので、記載されているプロトコルは、そのガイドラインに従います。すべての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを与えました。

1.刺激とテスト環境

1. 最小限に気晴らしを維持するには、暗いまたは非常に薄暗い静かな部屋で研究を行います。
2. 適切なアイトラッキングデバイスを使用してください。
   注：眼球運動の研究を行うために利用可能な多種多様なデバイスがあります。本研究ではゴーグル、携帯型眼球運動記録装置を同期赤外線発光ダイオード（IR LEDが）、それぞれの眼¹⁸に対して1つの2つの統合されたカメラを用いて、両眼眼球位置を測定する、使用されました。
   1. 眼球運動検出が最適になるまで、最適なアイトラッキングを確実にするために、自由（3並進、3回転）の全6度でそれらを傾けることによって、手動でカメラを調整します。
      注意：システムの測定値は、記録品質と参加者の応答挙動をモニターするために実験の画面上にリアルタイムで表示されます。システムの重要な特徴は、以下に記載されており、詳細な仕様を表1に示します。
3. 眼球運動の制御の欠損を検出することができる標準化された眼球運動試験パラダイムを実現します。
   注：これは、損なわれた眼球運動制御と参加者は（ 例えば、峡によって記載された方法ら 2015 ^11）ひどく実行したスムーズな追跡やサッカードのタスクのような一連のタスク、することができます。これらの参加者はさらなる試験から除外されなければなりません。
4. 被験者の頭部¹¹の上方に取り付けられたプロジェクタを介して半円筒形のスクリーンに刺激を投影する適切なソフトウェアを用いて、本タスク。 D2-ために存在するさらに、赤色レーザスポット（：0.3°、位置10°垂直直径）がいることを確認してくださいテスト。
5. その目スクリーンまでの距離が約150 cmでので、調節可能なあごの残りの部分と高架椅子に参加者を着席。
6. 使用は、実験の最初の部分のためのCPMのA及びB（各セットのための12の刺激）を設定します。行列から切り出した6°の広い5℃高い空白スペースに収まる可能性があります以下に示す6つの可能な代替案と22°ロング/ 15°、高マトリックス、としてこれらの刺激を表示します。
7. 11°の高さと幅で画面の中央に別の後、標準的なD2-テスト¹⁵の6、およびそれらを1刺激を描く- D2-テストでは、2行目に対応する、47刺激で5つのブロックを使用2.5°の。各刺激が2000ミリ秒持続することを確認してください。

2.実験の実行

1. 実験を開始する前に、研究は倫理基準に基づいていることを確認するために書面によるインフォームドコンセントフォームに記入し、参加者に依頼してください。
2. 一般的な指示を与えます彼/彼女は現在、覚醒、したがって、認知能力に影響を与える薬を服用されている場合はCNS-活性薬物のための実験と制御の目的や手順について、 すなわち、参加者に尋ねます。
3. 携帯電話やポケットベルなどの潜在的な妨害であるかもしれないすべてのデバイスの電源をオフにします。
4. 快適に最適な位置にある顎残りのシート参加。画面全体が表示されていることを確認し、実験全体の間に姿勢を維持するために、参加者に依頼してください。
5. 顎当てに頭を置いて、自分の頭の上にvideooculographyゴーグルを置く、参加者に依頼します。個々のヘッドサイズ/形状にそれらを調整します。
   注：これにより、測定中の参加者のための快適さと滑り不要な最小限のリスクと可能な限り最良の妥協がなされなければなりません。
6. 両眼が実験者の画面上に表示されていることを確認してくださいここで、G内の二つの眼球運動記録カメラの画像oggles表示し、画面上の画像を中心にカメラを集中しています。
   注：不適切な視力が乱れた信号につながることができ、これは最適な検出や瞳孔の追跡のために重要です。
7. すべての回で眼球運動の連続記録を確実にするために、半円筒形スクリーンの各隅に見て、参加者に指示することによって、システムのキャリブレーションを開始します。信号が失われた場合には、問題を解決するために、目のそれぞれの瞳孔を追跡するカメラの角度を変更します。
8. 上記の標準化された眼球運動テストのパラダイムを起動し、これらが破損しているタスクのパフォーマンスの原因になりますように、実質的な視覚障害を持つすべての患者を除外します。
9. 眼球運動記録装置からの非較正し直交「生の」データをマッピングするために0.125ヘルツの周波数で（±15°）、垂直その後、（±20°）水平に振動させると、画面上の単一のスポットを追跡するために、参加者に指示し、ワットi番目のは、システムのキャリブレーションのための「真の」直交目の位置に尊重しています。
10. キャリブレーションが許容可能である場合に「真」眼球運動と「生の」データは、空間的および時間的に同期している場合、すなわち 、確認してから、これは悪いデータ品質につながる可能性があるようにヘッドを移動しないように参加者に指示します。
    注：videooculography装置の位置と被写体を再較正する必要がないように、実験の経過中に静止であると予想されます。
11. CPMのためのトレーニングセッションの手順を説明します。
    1. 彼らは無限の時間を持っている半円筒形の画面上に表示され、今後の行列下記の欠けている部分を識別するために被験者に指示します。選択を行った後、被験者は1500ミリ秒ごとに、欠けている部分の可能な選択肢のすべてを概説緑色の枠を始めるには、少なくとも250ミリ秒のために彼らの目を閉じています。
    2. 参加者が選択する必要があり彼らが考える代替は彼らの選択がenframedされている間、少なくとも250ミリ秒のために彼らの目を閉じて正しいです。
    3. 半円筒形スクリーンで個別に選択を投影します。確認のため、参加者に依頼します。参加者が確認した場合、少なくとも250ミリ秒のために再び目を閉じるために、それらを指示します。
    4. 次の刺激（欠けている部分の6代替案との行列が）自動的に（再び、ステップ2に記載されているソフトウェアによって提示される）表示され、これはCPM ¹⁴のセットABから取られたトレーニング刺激で4回行われることになりますことを、参加者に指示し。
12. 手順について被験者が持つかもしれないあらゆる質問に答えます。そして、彼らはトレーニングセッション中に学んだように、マトリックスの欠けている部分を選択して、CPM（ 図1）を開始するために、参加者に指示します。
13. D2-テストのためのトレーニングセッションの手順を説明します。
    1. CENTEに彼らの視線を向けるために、参加者に指示画面のrと別々に47の刺激を観察（47 D'sは標準D2-テストの1行目に対応します）。
    2. 次の刺激が表示されるまで、2つのダッシュと「d」が提示されるたびに、刺激の上方に位置する赤色レーザースポットを見て、参加者に指示します。注：ターゲットへの刺激が提示されていない場合は視線は次の刺激が提示される画面の中央に集中する必要があります。
14. 手順について被験者が持つかもしれないあらゆる質問に答えます。そして、トレーニングセッションに似て47の刺激、以下の5つのブロック進行およびD2-テストを開始し、参加者に指示します。
15. 品質管理のために、（視覚的に訓練を受けた実験者によって）慎重に被験者ごとに各セッションから得られたデータを検査します。データ品質が原因で技術的な問題、破損した眼球運動や誤解に、たとえば、破損しているかどうかを確認してください。
16. 彼らの参加のための科目を感謝し、すべての質問に答えます実験中。

Representative Results

ここで紹介する研究、 すなわちの目的のために、社内で開発されたソフトウェア、ALS患者のための神経心理学的評価をベース信頼性眼球運動の発展は正しいの割合を手動で計算を可能にする、別のファイルにCPMの被験者の選択を保存します回答。 D2-試験のため、垂直眼球運動の記録は、手動で関連する応答の検出のために+ 5°の閾値を使用して分析されます。記録は、各刺激提示に割り当てられ、正答率は、続いて計算することができます。データが使用さ神経心理学的タスクに応じて、眼球運動の目視検査に基づいて、または、完全にコンピュータのいずれか、分析することができるかの利用可能な多くの選択肢があります。

図2は 、眼球運動と標準バージョン（との間の良好な一致を示していますすなわち、R²= 0.712（ALS患者のサンプルに、CPMの）鉛筆でマークされる紙のバージョンを使用して標準的なプロトコルに従って適用; P = 0.001）、図3認知より少ないとの比較からの結果を示しています統計的に有意なグループCPMの違い（P <0.001）、D2-検定（p = ^{0.024）13を}示す、ALS患者を損ないます。それは確実に、より少ない認知障害ALS患者を区別し、このことはさらに、この技術の有用性を確認します。

図1. アイトラッキング基づくCPMのイラスト水平（上段）の対応するトレースと垂直（下のライン）目の位置（下パネル）を持つ参加者の画面（上のパネル）に表示されるCPMの選択手順の例。スケールバーのインディカティン時間は図の下部に記載してあります。対象は、精神的に、被写体（A）の長期点滅によってトリガされる欠けている部分の提示の代替案に沿って緑色の枠の選択、移動のために決定した場合。欠けている部品の一つの代替の選択は、被験体（B）の別の長時間点滅することにより行われます。その後、被験者の選択のプレゼンテーションは別々に表示され、選択の確認は、少なくとも250ミリ秒（C）のために、被験者の目を閉じ介して行われます。ケラーら。2015年¹³から変更された。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図2 :. 眼球運動とtの標準バージョン間の一致標準およびCPMの眼球運動条件からの結果との間に、彼CPM。相関。 （R²= 0.712; P = 0.001）ALS患者におけるCPMの眼球運動（x軸）での正答率と標準紙鉛筆（y軸）の条件で与えられた。 大きい方を表示するには、こちらをクリックしてください。この図のバージョン。

もっと少ない認知障害患者間で 、図3 の比較。被験者はより少ない認知エディンバラ認知と行動ALS画面^{（ECAS）19、ALS}における神経心理学的評価のための標準的なツールで、その結果についての中央値分割に従って減損に分けました患者。目-TRAで正答率を示す箱ひげ図が示されますCPMと両方のグループのためのD2-テストの弄ぶ天使バージョン。エラーバーは、最高と最低の割合が得点を示しています。ケラーら。2015年¹³から変更された。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

PARAMETER	値
カメラ	2
IR LED波長	> 850 nmの
総ヘッドマウント重量	60グラム
サンプリングレート	220ヘルツ
空間分解能	0.05° - 0.1°
騒音レベル	0.015°
正確さ	1°
距離カメラアイ	〜50ミリメートル

表1：Videooculography システムの仕様の重要なパラメータと使用されるシステムのそれぞれの値。

Discussion

正常に話し、書くことができないALS患者の認知状態を評価するために困難な作業です。 videooculographyシステムの使用は有望なアプローチを提供します。ここに提示された技術は、ALS患者の介護者の負担と疾病管理²⁰の文脈において中心的な役割を果たして認知障害を検出するのに信頼性があります。また、CPMおよびD2-テストの眼球運動のバージョンは、それぞれの標準紙鉛筆のバージョンで大幅に相関したが、さらなる支持は臨床状況で有用性を主張するために必要とされます。

研究者は、眼球運動の記録は十分なデータ品質を可能にするなどのノイズのないできるだけあることを確認する必要があります。研究者は、適切なサンプリングレートを有する眼球運動記録装置を選択するので、それは重要です。通常、サンプリングレートは、50ヘルツから1,000ヘルツの範囲です。一般的に、より微妙な動眼measuremeNTSは、タスクのために必要とされる、より高い時間分解能を使用する必要があります。より高いサンプリングレートは、通常、頭部の動きの大きな制限を必要とすることをもたらしする必要があります。また、高いサンプリングレートを可能にするために、研究者は、ちょうど1目の動きを記録することができます。瞳孔の大きさに応じて、0.1° - もう一つの重要なパラメータは、0.05°視角の度にこの作業で発現される空間精度、です。ここでも、タスク内の視覚的な精度に対する要求が高い、より良い空間分解能があることが必要です。また、得られた眼球運動データの品質における大きな問題は、許容最小値に制限されなければならない頭の動きです。ほとんどの視線追跡研究では、顎受けおよび/または頭部装着装置を使用しています。可能な場合、これは最も頭の動きとそれに付随する交絡を制限するように、両方のオプションを組み合わせます。しかし、これは、全ての患者において可能ではない、例えば 、非常に深刻な物理的な障害を持つ患者は、その後変更されるかもしれません対象者の能力に応じました。また、十分に頭の動きを補正しながら、刺激が提示された画面の下に被検者の前に置かれ、小さな固定カメラを介して眼の位置を計算し、新しいデバイスは、ゴーグル又は顎当てを必要としないことに留意すべきです。

認知テストは、認知領域1に応じて、他の標準的な神経心理学的検査と交換可能であることに興味があります。ALS患者で他のテストを使用するには、彼らは単に答えは目の動きを使用して与えることが可能なフォーマットに適合する必要があります。特に、アイトラッキング、さらに増加視力、柔軟性と扱いやすさの分野における急速な技術進歩を与え、この方法論は、異なる臨床サンプルにおける認知研究課題の多種多様に適している可能性があります。

一部の患者は、あまりにも正しく目を理解するために彼らの認知能力が損なわれる可能性がありこの研究で使用されるタスクの電子命令。 ALS患者のアイトラッキング技術の使用のためのもう一つの重大な制限は、潜在的な眼球運動の異常、または以前に病気^21,22の患者で報告された眼球運動制御であっても完全な損失です。これらの異常は、病気の初期段階では非常に微妙であり、順次ALSの病態¹¹の進行により基本的な眼球運動機能に影響を与えます。

ここで紹介するプロトコルは、したがってのみ話し、書くことができない人のALS患者に適したが、それでも彼らの目の動きを制御することができます。しかし、これは認知状態についての信頼できる情報が重要²³であるために比較的大規模なグループを包含する。満足な眼球運動の制御または点滅する能力を有する患者の場合、このプロトコルは適していません。しかしながら、これらの場合に認知機能を評価するための別の手と音声モーターフリーの方法は同様に、脳 - コンピュータインタフェース制御であります最近の研究²⁴で行われています。

ここで紹介する技術は、高速で管理しやすく、ユーザーフレンドリーであり、潜在的に臨床医や研究者のような深刻な物理的に損なわれ、したがって、もはや紙鉛筆ベースのテストを受けることができるされていない患者で神経心理学的評価を行うことができます - 必ずしもそうではありませんアイトラッキング装置を使用して、ALSの患者 - に限定されるもの。

それは、完全な麻痺の患者における潜在的な認知障害に関する情報を得る機会を、その後の治療処置およびALS ^6,25の中で作る終末期の決定を延命との関連で重要な役割を果たしている、すなわち 、情報を提供しています。

将来的には、高い視力と頭の動きとモバイルデバイスは、より柔軟に対応することができ忍容性が快適にベッドサイドで不動の患者における認知を評価するために使用される可能性があり、elimin特別なテスト環境の必要性をating。また、他の、おそらくはより洗練されたアイトラッキング制御実験手順の使用は厳しく障害の患者においてより微妙な認知障害を評価するために必要とされます。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
EyeSeeCam	EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany		Videooculography device