Eye-Tracking Control for å vurdere kognitive funksjoner hos pasienter med amyotrofisk lateral sklerose

Introduction

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en fatal nevrodegenerativ lidelse vanligvis fører til døden i løpet av tre til fem år. I løpet av patologien, at pasienten har progressivt tap av respiratoriske og bulbar virkemåte, så vel som svekkelser i bevegelse evner ^1. Den deler noen kliniske, patologiske og genetiske egenskaper med frontotemporal demens ^2, og det er vel dokumentert at ca 30% av ALS pasienter viser kognitive mangler ^3. Disse underskuddene er mest fremtredende i domener av utøvende funksjon, verbal flyt og språk ⁴ og ha innflytelse på overlevelse ^5, compliance ⁶ og pleieren byrde ^7. Således er pålitelig nevropsykologiske vurderings avgjørende i denne sykdommen.

Advancing svekkelser i motor og tale evner er imidlertid en begrensende faktor for grundig evaluering av kognitive evner i senere stadier av sykdommen ^8. Hennee, oculomotor baserte tilnærminger synes å være svært lovende, så grunnleggende øyebevegelser kontroll forblir intakt for en forholdsvis lang tid i løpet av ALS for de fleste av pasientene ^9. Eye-sporingsparametere seg selv har vært anvendt for å få informasjon om den kognitive status av pasienter med ALS ¹⁰ og også korrelerer med den sekvensielle spredningsmønsteret av ALS ^11. Øyebevegelser som et middel for å kontrollere kognitive tester i forbindelse med ALS har også blitt studert i tidligere arbeider. En studie har bevist sin brukbarhet i friske kontroller ved hjelp av en oculomotor basert versjon av Trail-Making Test ^12, mens en annen har funnet det hensiktsmessig å skille mellom friske kontroller og ALS pasienter basert på kognitive prestasjoner og til å diskriminere mellom kognitivt mer og mindre nyrefunksjon ^13.

Forskningen er beskrevet her benyttet en oculomotor basert metode for å studere kognitive svekkelser i ALS pasienter, spesielt i domenet for utøvende funksjon. To godt validerte og mest brukte nevropsykologiske testene ble tilpasset øyebevegelser kontroll: Raven fargede progressive matriser (CPM) ¹⁴ og D2-test ^15. CPM er en ikke-verbal instrument som brukes til å måle utøvende og visuospatial evner så vel som flytende intelligens. D2-testen er også en ikke-verbal verktøy som brukes til å avdekke utøvende dysfunksjon i domenene til selektiv og vedvarende oppmerksomhet og visuell prosessering hastighet. Begge er utbredt klinisk verktøy som har blitt anvendt i tidligere studier som vurderer potensiell kognitiv svikt i løpet av sykdommen ¹⁶ og nevropsykologiske status av ALS-pasienter sammenlignet med friske kontroller ^17.

Målet med dette arbeidet var å vise kravene for vellykket evaluering av kognitiv svikt i ALS uavhengig av bevegelse og nedsatt taleevne ved hjelp av en reliable, eye-tracking basert versjon av CPM og D2-test. Viktigere er fremgangsmåten som er beskrevet her har potensiale til å bli utvidet til å studere andre populasjoner av pasienter med alvorlige motoriske vansker.

Protocol

Studien ble godkjent av etikkomiteen ved Universitetet i Ulm (erklæring nr 19/12) og protokollen beskrevet derfor følger deres retningslinjer. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke.

1. Stimuli og testing miljø

1. For å holde distraksjoner til et minimum utføre forskning i et mørkt eller veldig svakt opplyst og stille rom.
2. Bruk en passende eye tracking-enhet.
   MERK: Det finnes et bredt utvalg av enheter tilgjengelig for å utføre øye bevegelse studier. I den foreliggende forskningen en bærbar øyebevegelser opptaksenhet med briller ble brukt, som synkront måle kikkerter øye stillinger, med to integrerte kameraer med en infrarød lysdiode (IR lysdioder), ett for hvert øye ^18.
   1. For å sikre optimal eye-tracking, justere kameraene manuelt ved å vippe dem i alle 6 frihetsgrader (3 translasjonsforskning, tre rotasjons) inntil øyebevegelser deteksjon er optimal.
      NOTAT:Målingene av systemet vises i sanntid på en eksperimentators skjermen for å overvåke opptakskvalitet og deltakernes respons atferd. De viktigste funksjonene i systemet er beskrevet nedenfor og detaljerte spesifikasjoner er gitt i tabell 1.
3. Implementere en standardisert oculomotor testing paradigme, som er i stand til å oppdage mangler i øyebevegelser kontroll.
   MERK: Det kan være en rekke oppgaver som Smooth Pursuit eller saccade oppgaver, der deltakere med nedsatt øyebevegelser kontroll utfører dårlig (f.eks metodene beskrevet av Gorges et al 2015 ^11.). Disse deltakerne må bli ekskludert fra videre testing.
4. Present oppgaver ved hjelp av passende programvare som projiserer stimuli på en hemi-sylindrisk skjerm via en projektor montert over personens hode ^11. I tillegg sørge for at en rød laser spot (diameter: 0,3 °, posisjon: 10 ° vertikal) er til stede for D2-test.
5. Seat deltakerne på en forhøyet stol med en justerbar haken hvile, slik at øye-til-skjermen avstanden er ca 150 cm.
6. Bruk satt A og B av den CPM (12 stimuli for hvert sett) for den første del av forsøket. Vis disse stimuli som 22 ° lange / 15 ° høye matriser med seks mulige alternativer avbildet nedenfor, som kan passe i en 6 ° bred og 5 ° høy tomrom kuttet ut fra matrisen.
7. For D2-testen, bruker de fem blokker med 47 stimuli, svarende til linje 2 - 6 av den standard D2-test ^15, og viser dem en stimulus etter hverandre i midten av skjermen, med en høyde på 11 ° og en bredde på 2,5 °. Sørg for at hver stimulus varer i 2000 msek.

2. Kjøre Experiment

1. Før forsøket starter, be deltakerne om å fylle ut et skriftlig informert samtykke skjema for å sikre at studien er i samsvar med etiske standarder.
2. Gi generelle instrukserom formål og prosedyre av forsøket og kontroll for CNS-aktive legemidler, dvs. be deltakeren hvis han / hun er i ferd med å ta noen medisiner som påvirker årvåkenhet og derfor kognitive prestasjoner.
3. Slå av alle enheter som kan være en potensiell forstyrrelse, for eksempel mobiltelefoner eller personsøkere.
4. Sete deltakerne komfortabelt med haken hvile i optimal posisjon. Sørg for at hele skjermen er synlig og be deltakeren til å opprettholde holdning under hele forsøket.
5. Be deltakerne plassere hodet på haken hvile og plassere videooculography briller på hodet. Juster dem til hver hodestørrelse / form.
   MERK: Dermed må et best mulig kompromiss mellom komfort for deltakeren og minimal risiko for uønsket skli under målingen gjøres.
6. Sørg for at begge øynene er synlige på eksperimentators skjermen, der de bilder av de to øyebevegelser opptak kameraer innenfor goggles vises og deretter fokusere kameraene å sentrere bildene på skjermen.
   MERK: Dette er viktig for optimal gjenkjenning og sporing av eleven som en utilbørlig skarphet kan føre til en forstyrret signal.
7. For å sikre et kontinuerlig opptak på øyebevegelser til alle tider, starter kalibreringen av systemet ved å instruere deltakeren til å se i hvert hjørne av hemi-sylindriske skjermen. Dersom signalet er tapt, endre vinkelen på kameraet spore den respektive elev av øyet for å løse problemet.
8. Start standardiserte oculomotor testing paradigme beskrevet ovenfor og inkluderer alle pasienter med betydelig nedsatt syn, da disse vil føre til ødelagte oppgaver.
9. Be deltaker å spore en enkelt flekk på skjermen, og svingte horisontalt (± 20 °) og deretter loddrett (± 15 °) med en frekvens på 0,125 Hz for å kartlegge de ikke-kalibrert ortogonalisert "rå" data fra øyebevegelser opptaksenhet wed hensyn til den "ekte" ortogonalisert øye posisjon for kalibrering av systemet.
10. Sjekk om kalibrering er akseptabelt, dvs. om den "ekte" øyebevegelser og 'rå' data er romlig og tidsmessig synkronisert og deretter instruere deltakeren til å ikke bevege hodet, da dette kan føre til dårlig datakvalitet.
    MERK: Plassering av videooculography anordningen og emnet er forventet å være stasjonær i løpet av forsøket, slik at det ikke er behov for re-kalibrering.
11. Forklare prosedyren av treningsøkten for CPM:
    1. Instruere fag for å identifisere de manglende bitene under de kommende matriser vises på hemi-sylindriske skjerm som de har uendelig tid. Når du har gjort et valg, har faget lukke øynene for minst 250 millisekunder å starte en grønn ramme skisserte alle mulige alternativer for manglende bitene for 1500 msek hver.
    2. Har deltakeren velgealternativet de mener er riktig ved å lukke øynene for minst 250 msek mens deres valg er enframed.
    3. Prosjekt valget separat på hemi-sylindriske skjermen. Be deltakerne for å bekrefte. Hvis deltakeren bekrefter, instruere dem til å lukke øynene igjen for minst 250 msek.
    4. Be deltakerne at neste stimulus (matrise med 6 alternativer for manglende bitene) vil automatisk (igjen, presentert av programvaren som er beskrevet i trinn 2) vises, og at dette vil bli gjort fire ganger med trening stimuli tatt fra settet AB av CPM ¹⁴ .
12. Svare på eventuelle spørsmål fagene måtte ha om prosedyren. Deretter instruere deltakerne til å velge den manglende brikken i matrise, som de har lært i løpet av treningsøkten og starte CPM (figur 1).
13. Forklare prosedyren av treningsøkten for D2-test:
    1. Be deltakerne til å lede blikket mot center av skjermen og observere 47 stimuli separat (47 d's tilsvarer linje 1 av standard D2-test).
    2. Be deltakerne til å se på den røde laserpunktet plassert over stimuli når en "d" med to streker er presentert til neste stimulus vises. MERK: Hvis ingen mål stimulus presenteres blikket må være fokusert på midten av skjermen der neste stimulus vil bli presentert.
14. Svare på eventuelle spørsmål fagene måtte ha om prosedyren. Deretter instruere deltaker å fortsette for følgende fem blokker med 47 stimuli, ligner på trening og start D2-test.
15. For kvalitetskontroll, inspisere data innhentet fra hver økt for hvert fag nøye (visuelt av en utdannet eksperimentator). Sjekk om datakvalitet er ødelagt, for eksempel på grunn av tekniske problemer, korrupte øyebevegelser eller misforståelser.
16. Takk fag for deres deltakelse og svare på alle spørsmålunder forsøket.

Representative Results

For hensikten med forskningen som presenteres her, dvs. utvikling av en pålitelig oculomotor basert nevropsykologisk vurdering for ALS pasienter, i egenutviklede programvare butikker fagets valg av CPM i en egen fil, noe som åpner for manuelle beregninger av hvor stor prosentandel av riktig svarene. For D2-test, er en oversikt over de vertikale øyebevegelser manuelt analysert ved hjelp av en terskel på + 5 ° for påvisning av et relevant svar. Opptakene tildelt hver stimulus presentasjon og prosentandel riktige svar kan senere bli beregnet. Det er mange alternativer tilgjengelige for hvordan data kan analyseres, enten basert på visuell inspeksjon av øyebevegelser eller fullstendig datastyrt, avhengig av nevropsykologiske oppgaver som brukes.

Figur 2 viser god congruency mellom oculomotor og standard versjon (dvs. brukt i henhold til standard protokoll bruke papirversjoner skal merkes med en blyant) av CPM, i en prøve av ALS-pasienter (Ri = 0,712, p. = 0,001) Figur 3 viser resultatene fra en sammenligning mellom kognitivt mer og mindre nedsatt als pasienter, noe som indikerer statistisk signifikante forskjeller i gruppe CPM (p <0,001) og D2-test (p = 0,024) ^13. Dette bekrefter ytterligere brukbarheten av denne teknikken som det sikkert skiller mellom mer og mindre kognitivt svekket ALS-pasienter.

Figur 1. Illustrasjon av Eye-tracking Basert CPM Eksempel på CPM utvelgelsesprosedyre som vises på deltakerne skjermen (øvre panel) med sine tilsvarende spor av horisontal (øvre linje) og vertikale (nedre linje) øye stillinger (nedre panel).; en skala bar indicalingen tid er gitt på bunnen av fig. Når motivet har mentalt besluttet for et valg, bevegelse av en grønn ramme langs de presenterte alternativene av manglende bitene som er utløst av en langvarig blink i faget (A). Valg av en alternativ av en manglende brikke er utført av en annen langvarig blink av faget (B). Deretter presentasjon av fagets valg vises separat og bekreftelse av valget er gjort via lukker øynene til motivet for minst 250 msek (C). Modifisert fra Keller et al. 2015 ^13. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 2 :. congruency mellom oculomotor og Standard Version av than CPM. Sammenheng mellom resultater fra standard og oculomotor tilstanden til CPM. Gitt er prosentandelen av riktige svar i oculomotor (x-aksen) og standard papir-blyant (y-aksen) tilstanden til CPM ALS-pasienter (Ri = 0,712; p = 0,001). Klikk her for å se et større versjon av denne figuren.

Figur 3. Sammenligning mellom mer og mindre kognitivt nyrefunksjon. Forsøkspersonene ble delt inn i mer og mindre kognitivt svekket etter en median delt på sine resultater i Edinburgh kognitiv og atferds ALS Screen (ECAS) ^19, et standard verktøy for nevropsykologisk vurdering i ALS pasienter. Vist er boksplott som viser prosentandelen av riktige svar i øyet-tracking versjoner av CPM og D2-test for begge gruppene. De feilfelt indikerer høyest og lavest andel scoret. Modifisert fra Keller et al. 2015 ^13. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

PARAMETER	VERDI
kameraer	2
IR LED Wavelength	> 850 nm
Total høyde Mount Vekt	60 g
sampling Rate	220 Hz
Romlig oppløsning	0,05 ° - 0,1 °
Støynivå	0,015 °
nøyaktighet	1
Avstand Kamera-Eye	~ 50 mm

Tabell 1: Spesifikasjoner for Videooculography System Viktige parametere og deres respektive verdier av hvilket system som benyttes..

Discussion

Det er en utfordrende oppgave å kunne vurdere den kognitive status av pasienter med ALS som ikke klarer å snakke og skrive. Bruken av videooculography systemer gir en lovende tilnærming. Den herved presenteres teknikken er pålitelig i å oppdage kognitiv svikt, som spiller en sentral rolle i forbindelse med pleieren byrde og sykdom ledelse ²⁰ ALS-pasienter. Også oculomotor versjoner av CPM og D2-test korrelerer signifikant med sine respektive standard papir-blyant versjoner, men ytterligere støtte er nødvendig for å hevde nytten i en klinisk sammenheng.

Forskeren må sørge for at øyebevegelser opptakene er så støyfritt som mulig for å oppnå tilstrekkelig datakvalitet. Derfor er det viktig for forskere å velge et øye bevegelse opptaksenhet med en passende samplingsfrekvens. Vanligvis prøvetaking priser varierer mellom 50 Hz og 1000 Hz. Generelt, jo mer subtil oculomotor måling avnts er nødvendig for oppgaven, trenger høyere tidsoppløsningen som skal brukes. Det må bli gitt at høyere samplingsfrekvens krever vanligvis en større begrensning av hodebevegelser. Også, for å tillate en høyere samplingshastighet, kan forskere registrere bevegelse av bare det ene øyet. En annen viktig parameter er romlig nøyaktighet, som er uttrykt i grader av visuell vinkel og i dette arbeidet er 0,05 ° - 0,1 °, alt etter pupillstørrelse. Igjen, jo høyere krav til visuell nøyaktighet på oppgave den bedre romlig oppløsning trenger å være. Videre er et stort problem i kvaliteten av de oppnådde data oculomotor hodebevegelser, som må være begrenset til et tålelig minimum. De fleste eye-tracking studier bruker en hake hvile og / eller et hode montert enhet. Hvis det er mulig, kan du kombinere begge alternativene, da dette begrenser hodebevegelser og tilhørende forundrer mest. Dette er imidlertid ikke mulig i alle pasienter, f.eks., Hos pasienter med svært alvorlige fysiske svekkelser, og kan deretter bli endreti henhold til fagets kapasiteter. Det bør også bemerkes at nyere anordninger, som beregner posisjonen øyet via et lite stasjonært kamera plassert i front av emnet under skjermen på hvilken stimuli er presentert, ikke krever beskyttelsesbriller eller en hake, og samtidig også tilstrekkelig korrigere for hodebevegelser .

De kognitive testene er utbyttbare med andre standard nevropsykologiske tester, avhengig av kognitive domenet man er interessert i. Hvis du vil bruke andre tester i ALS pasienter, de trenger bare å være tilpasset et format som svar kan gis ved hjelp øyebevegelser. Særlig gitt den raske teknologiske fremskritt innen øye-sporing, som ytterligere øker skarphet, fleksibilitet og håndterbarhet, kan denne metoden også være egnet for et stort utvalg av kognitive problemstillinger i ulike kliniske prøver.

Noen pasienter kan også svekket i sine kognitive evner til å riktig forstå the instrukser for de oppgaver som brukt i denne studien. En annen alvorlig begrensning for bruk av eye-tracking-teknologi i ALS-pasienter er potensielle oculomotor unormalt, eller til og med fullstendig tap av øyebevegelser kontroll, tidligere rapportert hos pasienter med sykdommen ^21,22. Disse abnormiteter er veldig subtil i tidlige stadier av sykdommen og sekvensielt slag mer grunnleggende oculomotor funksjoner i utviklingen av ALS patologi ^11.

Protokollen som presenteres her er derfor kun egnet for de ALS pasienter som ikke kan snakke og skrive, men fortsatt i stand til å kontrollere sine øyebevegelser. Dette omfatter imidlertid en forholdsvis stor gruppe, som pålitelig informasjon om kognitiv status er avgjørende ^23. For pasienter uten tilfredsstillende øyebevegelser kontroll eller evne til å blinke, er denne protokollen ikke egnet. Men en annen hånd og tale-motor gratis måte å vurdere kognitiv funksjon i disse tilfellene er hjerne-datamaskin-grensesnitt kontroll, somhar blitt gjort i nyere arbeider ^24.

Teknikken som presenteres her er rask, enkel å administrere, brukervennlig og potensielt gjør at klinikere og forskere til å utføre nevropsykologiske vurderinger med pasienter som er alvorlig fysisk svekket, og derfor ikke i stand til å gjennomgå papir-blyant basert testing lenger, for eksempel - men ikke nødvendigvis begrenset til - pasienter med ALS, ved hjelp av et øye-sporing enhet.

Det gir en mulighet til å få informasjon om potensielle kognitiv svikt hos pasienter med fullstendig lammelse, dvs. informasjon som deretter spiller en avgjørende rolle i sammenheng med livsforlengende terapeutiske behandlinger og end-of-life beslutninger i ALS ^6,25.

I fremtiden kan mobile enheter med høy skarphet og hodebevegelser toleranse som kan håndteres mer fleksibelt brukes til komfortabelt vurdere kognisjon i immobile pasienter på deres sengen, Eliminating behovet for en spesiell testmiljø. Dessuten er bruk av andre, muligens mer sofistikerte eye-tracking kontrollerte eksperimentelle prosedyrer for å vurdere mer subtile kognitive mangler i alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
EyeSeeCam	EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany		Videooculography device