Eye-Tracking Control för att bedöma kognitiva funktioner hos patienter med amyotrofisk lateralskleros

Introduction

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en dödlig neurodegenerativ sjukdom vanligen leder till döden inom tre till fem år. Under patologin patienter närvarande med progressiv förlust av luftvägarna och bulbär funktion samt nedskrivningar i rörelse förmågor ^1. Det delar vissa kliniska, patologiska och genetiska särdrag med frontotemporal demens ^två och det är väl dokumenterat att ca 30% av ALS-patienter uppvisar kognitiva brister ^3. Dessa underskott är mest framträdande i områdena exekutiva funktioner, verbalt flyt och språk ⁴ och har en inverkan på överlevnaden ^5, efterlevnad ⁶ och vårdare börda ^7. Således är avgörande i denna sjukdom pålitliga neuropsykologiska bedömning.

Ryckande försämringar i motor- och tal förmågor är dock en begränsande faktor för grundlig utvärdering av kognitiva förmågor i senare stadier av sjukdomen ^8. Hennee, oculomotor baserade strategier verkar vara mycket lovande, som grundläggande ögonrörelsekontroll förblir intakt för en jämförbar lång tid under ALS för majoriteten av patienterna ^9. Eye-tracking parametrar själv har använts för att få information om den kognitiva status hos patienter med ALS ¹⁰ och även korrelerar med den sekventiella spridningsmönstret ALS ^11. Ögonrörelser som ett medel för att styra kognitiva tester i samband med ALS har också studerats i tidigare arbeten. En studie har framgångsrikt visat sin användbarhet i friska kontroller med hjälp av en oculomotor baserad version av Trail Making Test ^12, medan en annan fann det lämpligt att skilja mellan friska kontroller och ALS-patienter baserad på kognitiv prestation och att skilja mellan kognitivt mer och mindre nedsatt njurfunktion ^13.

Den forskning som beskrivs här används en oculomotor baserad metod för att studera kognitiva försämringar i ALS patienter, särskilt på området för verkställande funktion. Två väl validerade och som vanligen används neuropsykologiska tester anpassades till ögonrörelsekontroll: Korpens färgade progressiva matriser (CPM) ¹⁴ och D2-testet ^15. CPM är en icke-verbal instrument som används för att mäta verkställande och visuospatial förmågor samt flytande intelligens. D2-testet är också en icke-verbal verktyg som används för att avslöja verkställande dysfunktion inom områdena selektiv och ihållande uppmärksamhet och visuell bearbetningshastighet. Båda används ofta kliniska verktyg som har använts med framgång i tidigare studier bedöma potentiella kognitiv nedgång under sjukdomsförloppet ¹⁶ och neuropsykologiska status ALS-patienter jämfört med friska kontroller ^17.

Målet med detta arbete var att visa kraven för en framgångsrik utvärdering av kognitiva brister i ALS oberoende av rörelse- och talsvårigheter med hjälp av en reliable, eye-tracking baserad version av CPM och D2-testet. Viktigt är den här beskrivna metoden har potential att utökas för att studera andra populationer av patienter med svåra motoriska nedsättningar.

Protocol

Studien godkändes av den etiska kommittén vid universitetet i Ulm (Statement No. 19/12) och det protokoll som beskrivs därför följer deras riktlinjer. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke.

1. stimuli och Testmiljö

1. För att hålla distraktioner till ett minimum utföra forskning i en mörk eller en mycket svagt upplysta och tyst rum.
2. Använd en lämplig eye tracking enhet.
   OBS: Det finns en mängd olika enheter tillgängliga för att utföra ögonstudier rörelse. I föreliggande forskning en portabel ögonrörelser inspelningsenhet med skyddsglasögon användes, som synkront mäta binokulära ögonpositioner, med användning av två integrerade kameror med en infraröd Ijusemitterande diod (IR-lysdioder), en för varje öga ^18.
   1. För att säkerställa optimal eye-tracking, justera kamerorna manuellt genom att luta dem i alla 6 frihetsgrader (tre translations, tre roterande) tills ögonrörelsedetektering är optimal.
      NOTERA:Mätningarna av systemet visas i realtid på en försöks skärm för att övervaka inspelningskvalitet och deltagarnas svar beteende. De viktigaste funktionerna i systemet beskrivs nedan och detaljerade specifikationer ges i tabell 1.
3. Genomföra en standardiserad oculomotor test paradigm, som kan upptäcka brister i ögonrörelsekontroll.
   OBS: Detta kan vara en rad uppgifter som följe eller saccade uppgifter, där deltagarna med nedsatt ögonrörelsekontroll utför dåligt (t.ex. de metoder som beskrivs av Gorges et al 2015 ^11.). Dessa deltagare måste uteslutas från ytterligare tester.
4. Nuvarande uppgifter med hjälp av lämplig mjukvara som projicerar stimuli på en halvcylindrisk skärm via en projektor monterad ovanför ämnet huvud ^11. Dessutom, se till att en röd laserpunkt (diameter: 0,3 °, positioner: 10 ° vertikalt) är närvarande vid D2testa.
5. Seat deltagarna på en upphöjd stol med en justerbar haka vila, så att öga mot skärmen avståndet är ca 150 cm.
6. Användning som A och B i CPM (12 stimuli för varje uppsättning) för den första delen av experimentet. Visa dessa stimuli som 22 ° lång / 15 ° höga matriser med sex möjliga alternativ som visas nedan, som kan passa i en 6 ° bred och 5 ° hög tomt utrymme utskuren från matrisen.
7. För D2-testet använder fem block med 47 stimuli, motsvarande linje 2-6 i standarden D2-testet ^15, och visar dem en stimulans efter varandra i mitten av skärmen med en höjd av 11 ° och en bredd av 2,5 °. Se till att varje stimulans varar 2.000 ms.

2. Köra experimentet

1. Innan försöket börjar, be deltagarna att fylla i ett skriftligt informerat samtycke formulär för att säkerställa att studien är i enlighet med etiska normer.
2. Ge allmänna instruktionerom syftet och förfarandet för experimentet och kontroll för CNS-aktiva läkemedel, det vill säga be deltagaren om han / hon för närvarande tar någon medicin som påverkar vakenhet och därför kognitiv förmåga.
3. Stäng av alla enheter som kan vara en potentiell störning, såsom mobiltelefoner eller personsökare.
4. Seat deltagare bekvämt med hakan vila i optimalt läge. Se till att hela skärmen är synlig och be deltagaren att bibehålla hållning under hela experimentet.
5. Be deltagarna att placera huvudet på hakan vila och placera videooculography glasögon på huvudet. Justera dem till enskilda huvudstorlek / form.
   OBS: Därigenom måste den bästa möjliga kompromissen mellan komfort för deltagaren och minimal risk för oönskad slirning under mätningen att göras.
6. Se till att båda ögonen är synliga på försöks skärm, där bilderna av de två ögonrörelser inspelning kameror inom goggles visas och sedan fokusera kamerorna för att centrera bilderna på skärmen.
   OBS: Detta är viktigt för optimal detektering och spårning av eleven som en felaktig synskärpa kan leda till en störd signal.
7. För att säkerställa kontinuerlig registrering av ögonrörelser vid alla tillfällen, starta kalibrering av systemet genom att instruera deltagaren att titta i varje hörn av hemi-cylindrisk sil. I händelse av att signalen går förlorad, ändra vinkeln på den kameraspårnings respektive elev i ögat för att lösa problemet.
8. Starta standardiserade oculomotor testa paradigm som beskrivits ovan och omfattar alla patienter med betydande synskadade eftersom de kommer att orsaka skadade uppgift prestanda.
9. Instruera deltagaren att spåra en enda fläck på skärmen, oscillerande horisontellt (± 20 °) och sedan vertikalt (± 15 °) med en frekvens på 0,125 Hz för att kartlägga icke-kalibrerade ortogonaliserad "råa" data från ögonrörelsefärdskrivare wed hänsyn till de "sanna" ortogonaliserad ögonläge för kalibrering av systemet.
10. Kontrollera om kalibreringen är acceptabel, det vill säga om den "sanna" ögonrörelser och det "råa" data spatialt och temporalt synkroniserade och sedan instruera deltagaren att inte röra huvudet eftersom det kan leda till dålig datakvalitet.
    OBS: Position för videooculography anordningen och motivet förväntas vara stationärt under loppet av experimentet, så att det inte finns något behov av omkalibrering.
11. Förklara proceduren av träningspasset för CPM:
    1. Instruera patienterna att identifiera de saknade delarna under de kommande matriser visas på halvcylindrisk skärm som de har oändlig tid. Efter att ett val, har ämnet blundar för minst 250 ms för att börja en grön ram som beskriver alla de möjliga alternativen saknade stycken för 1500 ms vardera.
    2. Har deltagaren väljaalternativet de tror är korrekt genom att stänga sina ögon för åtminstone 250 ms medan deras val enframed.
    3. Projicera valet separat på hemi-cylindrisk sil. Be deltagarna att bekräfta. Om deltagaren bekräftar instruera dem att blunda igen under minst 250 ms.
    4. Instruera deltagarna att nästa stimulus (matris med 6 alternativ försvunna bitar) automatiskt (igen, som lagts fram av programvaran som beskrivs i steg 2) visas och att detta kommer att ske fyra gånger med utbildning stimuli tagna från uppsättningen AB i CPM ¹⁴ .
12. Svara på eventuella frågor ämnen kan ha om förfarandet. Därefter instruerar deltagarna att välja den saknade bit av matrisen, eftersom de har lärt sig under träningspasset och starta CPM (Figur 1).
13. Förklara proceduren av träningspasset för D2-testet:
    1. Instruera deltagarna att rikta blicken till center på skärmen och observera 47 stimuli separat (47 d's motsvarande linjen en av standard D2-test).
    2. Instruera deltagarna att titta på den röda laserpunkten placerad ovanför stimuli när en "d" med två streck presenteras förrän nästa stimulans visas. OBS: Om inget mål stimulus presenteras blicken måste fokuseras i mitten av skärmen där nästa stimulus kommer att presenteras.
14. Svara på eventuella frågor ämnen kan ha om förfarandet. Därefter instruerar deltagaren att fortsätta under de följande fem block av 47 stimuli, liknande träningspasset och starta D2-testet.
15. För kvalitetskontroll, inspektera uppgifterna från varje session för varje ämne noggrant (visuellt av en utbildad försöks). Kontrollera om datakvalitet är skadad, till exempel på grund av tekniska svårigheter, skadade ögonrörelser eller missförstånd.
16. Tack ämnen för deras deltagande och svara på alla frågorunder experimentet.

Representative Results

För syftet med forskningen som presenteras här, det vill säga utvecklingen av en tillförlitlig oculomotor baserad neuropsykologisk bedömning ALS-patienter, i egenutvecklad programvara lagrar motivets val av CPM i en separat fil, vilket möjliggör manuell beräkning av andelen korrekt svar. För D2-testet är ett register över de vertikala ögonrörelser manuellt analyseras med hjälp av ett tröskelvärde på + 5 ° för detektering av en relevant svar. Inspelningar är tilldelade till varje stimulans presentation och procentandel av korrekta svar kan därefter beräknas. Det finns många alternativ för hur data kan analyseras, antingen baserat på visuell inspektion av ögonrörelser eller helt datoriserade, beroende på neuropsykologiska uppgifter används.

Figur 2 visar god överensstämmelse mellan den okulomotoriska och standardversionen (dvs tillämpas enligt standardprotokoll med hjälp av pappersversioner märkas med en penna) av CPM, i ett prov av ALS-patienter (R = 0,712;. p = 0,001) Figur 3 visar resultaten från en jämförelse mellan kognitivt mer och mindre minskade ALS-patienter, vilket indikerar statistiskt signifikanta gruppskillnader i CPM (p <0,001) och D2-test (p = 0,024) ^13. Detta bekräftar ytterligare användbarheten av denna teknik eftersom den på ett tillförlitligt sätt skiljer mellan mer och mindre kognitivt nedsatt ALS-patienter.

Figur 1. Illustration av Eye-tracking Baserat CPM Exempel på CPM urvalsförfarande som visas på deltagarna skärmen (övre panelen) med dess motsvarande spår av horisontell (övre raden) och vertikala (nedre raden) ögonpositioner (lägre panel). en skala bar indicating tid ges på botten av figuren. När motivet har mentalt beslutat om ett val, rörelse av en grön ram längs de presenterade alternativen saknade bitar som utlöses av en långvarig blinkning i ämnet (A). Val av ett alternativ av en saknad bit utförs av en annan förlängd blinkning i ämnet (B). Därefter visas presentation av ämne val separat och bekräftelse av valet sker via stänger motivets ögon för minst 250 msek (C). Modifierad från Keller et al. 2015 ^13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 2 :. congruency mellan oculomotor och standardutförande than CPM. Samband mellan resultat från standarden och okulomotoriska skick CPM. Med tanke är andelen korrekta svar i okulomotoriska (x-axeln) och standardpappers penna (y-axel) tillstånd av CPM i ALS-patienter (R = 0,712; p = 0,001). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 3. Jämförelse mellan mer och mindre kognitivt nedsatt njurfunktion. Ämnen delades in mer och mindre kognitivt nedsatt enligt en median split på sina resultat i Edinburgh kognitiv och beteende ALS Screen (ECAS) ^19, ett standardverktyg för neuropsykologisk bedömning ALS patienter. Här visas boxplots som visar andelen korrekta svar i ögat-tracking versioner av CPM och D2-testet för båda grupperna. Felgränserna anger högsta och lägsta andelen gjorde. Modifierad från Keller et al. 2015 ^13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

PARAMETER	VÄRDE
kameror	2
IR LED våglängd	> 850 nm
Totalt Huvudmonterad Vikt	60 g
Samplingshastighet	220 Hz
Optisk upplösning	0,05 ° - 0,1 °
Ljudnivå	0,015 °
Noggrannhet	1 °
Avstånd Kamera-Eye	~ 50 mm

Tabell 1: Specifikationer för Videooculography System Viktiga parametrar och deras respektive värden av det system som används..

Discussion

Det är en utmanande uppgift att framgångsrikt bedöma den kognitiva status hos patienter med ALS som är oförmögen att tala och skriva. Användningen av videooculography system tillhandahåller ett lovande tillvägagångssätt. Den härmed tekniken är pålitlig i att upptäcka kognitiva brister, som spelar en central roll i samband med vårdare bördan och sjukdomshantering ²⁰ i ALS-patienter. Även de oculomotor versioner av CPM och D2-testet korrelerar signifikant med sina respektive standardpappers penna versioner, men det krävs ytterligare stöd för att göra anspråk på användbarhet i ett kliniskt sammanhang.

Forskaren måste se till att ögonrörelse inspelningar som brus som möjligt för att möjliggöra tillräcklig datakvalitet. Därför är det viktigt för forskare att välja en ögonrörelse registreringsanordning med en lämplig samplingshastighet. Vanligtvis, samplingsfrekvenser varierar mellan 50 Hz och 1000 Hz. I allmänhet gäller att ju mer subtila okulomotoriska MeasureMents krävs för uppgiften, behöver den högre tidsupplösning som skall användas. Det måste vara resultatet att högre samplingsfrekvenser kräver vanligen en större begränsning av huvudrörelse. Dessutom, för att möjliggöra en högre samplingsfrekvens, kan forskare registrera rörelsen av bara ett öga. En annan viktig parameter är rymdnoggrannhet, som uttrycks i grader av siktvinkeln och i detta arbete är 0,05 ° - 0,1 °, beroende på pupillstorlek. Återigen, ju högre kraven på den visuella noggrannheten i uppgiften desto bättre rumslig upplösning behöver vara. Dessutom är en viktig fråga i kvaliteten på de erhållna oculomotor uppgifter huvudrörelser, som måste begränsas till en tolerabel minimum. De flesta eye-tracking studier använder en hakan vila och / eller en huvudmonterad enhet. Om möjligt, kombinera båda alternativen eftersom det begränsar huvudrörelser och dess medföljande blandar ihop de flesta. Detta är dock inte möjligt i alla patienter, t ex. Patienter med mycket allvarliga funktionsnedsättningar, och kan då ändrasenligt motivets kapacitet. Det bör också noteras att nyare enheter, som beräknar ögonläge via en liten stationär kamera placerad framför ämnet under skärmen på vilken stimuli presenteras, inte kräver skyddsglasögon eller en haka vila, medan även tillräckligt korrigera för huvudrörelser .

De kognitiva tester är utbytbara med andra vanliga neuropsykologiska tester, beroende på den kognitiva domänen man är intresserad av. Om du vill använda andra tester i ALS-patienter, de behöver bara anpassas till ett format där svar kan ges med hjälp av ögonrörelser. Särskilt med tanke på den snabba tekniska framsteg inom eye-tracking, vilket ytterligare ökar synskärpa, flexibilitet och händighet kan denna metod också lämpar sig för ett stort antal kognitiva frågeställningar i olika kliniska prover.

Vissa patienter kan också försämras i sina kognitiva förmåga att korrekt förstå the instruktioner de uppgifter som används i denna studie. En annan allvarlig begränsning för användningen av ögonspårningstekniker i ALS-patienter är potentiella oculomotor avvikelser, eller till och med total förlust av ögonrörelser kontroll, som tidigare rapporterats hos patienter med sjukdomen ^21,22. Dessa avvikelser är mycket subtila i tidigt skede av sjukdomen och sekventiellt konsekvens mer grundläggande oculomotor funktioner i utvecklingen av ALS patologi ^11.

Protokollet presenteras här är därför endast lämpad för de ALS-patienter som inte kan tala och skriva men ändå kunna kontrollera sina ögonrörelser. Detta omfattar emellertid en jämförelsevis stor grupp, för vilka tillförlitlig information om kognitiv status är avgörande ^23. För patienter med någon tillfredsställande ögonrörelsekontroll eller förmåga att blinka, är detta protokoll inte passar. Emellertid är en annan hand och tal-motor fritt sätt att bedöma kognitiv funktion i dessa fall brain-machine interface kontroll,har gjorts under de senaste arbete ^24.

Tekniken som presenteras här är snabb, enkel att administrera, användarvänliga och potentiellt tillåter kliniker och forskare att utföra neuropsykologisk utredning med patienter som är allvarligt fysiskt osäkra och därför inte kan genomgå pappers penna baserad testning längre, såsom - men inte nödvändigtvis begränsat till - patienter med ALS, med hjälp av en ögonspårningsenhet.

Det ger en möjlighet att få information om potentiella kognitiva brister hos patienter med fullständig förlamning, det vill säga information som sedan spelar en avgörande roll i samband med livsförlängande terapeutiska behandlingar och slutet av livet beslutsfattande i ALS ^6,25.

I framtiden kan mobila enheter med hög skärpa och huvudrörelser tolerabilitet som kan hanteras mer flexibelt användas för att bekvämt bedöma kognition i orörliga patienter på sin säng, eliminrande behovet av en särskild testmiljö. Dessutom behövs användning av andra, kanske mer sofistikerade eye-tracking kontrollerade experimentella förfaranden för att bedöma mer subtila kognitiva brister i allvarligt njurfunktion.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
EyeSeeCam	EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany		Videooculography device