Introduction
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale conduisant généralement à la mort à moins de 3 à 5 ans. Au cours de la pathologie, les patients présentent une perte progressive des voies respiratoires et le fonctionnement bulbaire ainsi que des déficiences dans le mouvement des capacités 1. Il partage certaines caractéristiques cliniques, pathologiques et génétiques avec la démence frontotemporale 2 et il est bien documenté que environ 30% des patients atteints de SLA présentent des déficits cognitifs 3. Ces déficits sont les plus importants dans les domaines de la fonction exécutive, la fluidité verbale et la langue 4 et avoir une influence sur la survie 5, la conformité 6 et soignant charge 7. Ainsi, l'évaluation neuropsychologique fiable est crucial dans cette maladie.
Déficiences dans Advancing moteur et de la parole capacités sont, cependant, un facteur limitant pour l' évaluation approfondie des capacités cognitives dans les stades ultérieurs de la maladie 8. Sae, les approches oculomoteurs base semble être très prometteur, comme base de contrôle des mouvements des yeux reste intacte pendant une longue période comparable au cours de la SLA pour la majorité des patients 9. Lui - même les paramètres de suivi oculaire ont été utilisées pour obtenir des informations sur l'état cognitif des patients atteints de SLA 10 et corréler également avec le motif d' étalement séquentiel de la SLA 11. Les mouvements oculaires comme un moyen pour contrôler les tests cognitifs dans le contexte de la SLA a également été étudiée dans des travaux antérieurs. Une étude a démontré avec succès sa facilité d' utilisation dans les contrôles sains en utilisant une version oculomoteur base du Trail-Making Test 12, tandis qu'un autre trouve qu'il convient de faire la distinction entre les contrôles sains et les patients atteints de SLA basé sur la performance cognitive et de distinguer entre les patients cognitivement plus ou moins douteux 13.
La recherche décrite ici a utilisé une méthodologie oculomoteur basée pour étudier les troubles cognitifs dans ALpatients S, en particulier dans le domaine du fonctionnement exécutif. Deux tests neuropsychologiques bien validés et couramment utilisés ont été adaptés au contrôle des mouvements oculaires: couleur progressives matrices du Raven (CPM) 14 et la D2 test 15. Le CPM est un instrument non-verbal utilisé pour mesurer les capacités de direction et visuospatiales ainsi que l'intelligence fluide. Le D2-test est également un outil non-verbale utilisée pour découvrir le dysfonctionnement exécutif dans les domaines de l'attention sélective et soutenue et la vitesse de traitement visuel. Les deux sont largement utilisés des outils cliniques qui ont été utilisés avec succès dans les études précédentes évaluant le déclin cognitif potentiel au cours de la maladie 16 et le statut neuropsychologique des patients atteints de SLA par rapport aux témoins en bonne santé 17.
Le but de ce travail était de montrer les conditions requises pour une évaluation réussie des déficits cognitifs dans la SLA indépendante du mouvement et de troubles de la parole en utilisant un reliable version basée eye-tracking de la RPC et de la D2-test. Fait important, la méthode décrite ici a le potentiel d'être élargi pour étudier d'autres populations de patients ayant une déficience motrice grave.
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Protocol
L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique de l'Université d'Ulm (Déclaration n ° 19/12) et le protocole décrit suit donc leurs directives. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit.
1. Stimuli et environnement de test
- Pour garder les distractions au minimum effectuer la recherche dans un endroit sombre ou une chambre très mal éclairée et calme.
- Utiliser un dispositif de suivi de l'oeil approprié.
NOTE: Il existe une grande variété d'appareils disponibles pour effectuer des études de mouvements oculaires. Dans la présente recherche un dispositif d'enregistrement des mouvements oculaires portable avec des lunettes a été utilisé, qui mesurent synchroniquement positions oculaires binoculaires, en utilisant deux caméras intégrées avec une diode infrarouge électroluminescente (LED IR), un pour chaque oeil 18.- Pour assurer eye-tracking optimal, ajuster les caméras manuellement en les inclinant dans tous les 6 degrés de liberté (3 translationnelle, 3 de rotation) jusqu'à ce que la détection de mouvement de l'oeil est optimal.
REMARQUE:Les mesures du système sont affichées en temps réel sur l'écran de l'expérimentateur pour surveiller la qualité de l'enregistrement et le comportement de réponse des participants. Les principales caractéristiques du système sont décrites ci - dessous et les spécifications détaillées sont données dans le tableau 1.
- Pour assurer eye-tracking optimal, ajuster les caméras manuellement en les inclinant dans tous les 6 degrés de liberté (3 translationnelle, 3 de rotation) jusqu'à ce que la détection de mouvement de l'oeil est optimal.
- Mettre en œuvre un paradigme de test oculomoteur standardisé, qui est capable de détecter des déficits dans le contrôle des mouvements oculaires.
NOTE: Cela peut être une série de tâches comme poursuite ou saccade tâches lisses, dans lequel les participants ayant une déficience du contrôle des mouvements des yeux exécutent mal (par exemple, les méthodes décrites par Gorges et al 2015 11.). Ces participants doivent être exclus des tests supplémentaires. - Tâches actuelles en utilisant un logiciel approprié qui projette les stimuli sur un écran d'hémi-cylindrique via un projecteur monté au- dessus de la tête du sujet 11. En outre, veiller à ce qu'un spot laser rouge (diamètre: 0,3 °, la position: 10 ° vertical) est présent pour le D2-tester.
- Seat les participants sur une chaise surélevée avec une mentonnière réglable, de sorte que la distance oeil-à-écran est d'environ 150 cm.
- Utiliser l'ensemble A et B du CPM (12 stimuli pour chaque jeu) pour la première partie de l'expérience. Afficher ces stimuli que 22 ° / 15 ° de longues matrices haute avec six alternatives possibles décrites ci-dessous, qui pourraient correspondre à un haut espace 6 ° de large et 5 ° découper de la matrice.
- Pour le D2-test, utilisez les cinq blocs avec 47 stimuli, ce qui correspond à la ligne 2 - 6 de la D2-test standard 15, et les représenter un stimulus après l' autre dans le milieu de l'écran avec une hauteur de 11 ° et une largeur de 2,5 °. Assurez-vous que chaque stimulus dure 2.000 msec.
2. Exécution de l'expérience
- Avant l'expérience commence, demandez aux participants de remplir un formulaire de consentement éclairé pour assurer l'étude est conforme aux normes éthiques.
- Donner des instructions généralessur le but et la procédure de l'expérience et de contrôle des médicaments actifs sur le SNC, à savoir, demander au participant s'il / elle est en train de prendre tout médicament qui affecte la vigilance et la performance cognitive donc.
- Éteignez tous les appareils qui pourraient être une perturbation potentielle, comme les téléphones portables ou pagers.
- participants de siège confortablement avec la mentonnière en position optimale. Assurez-vous que la totalité de l'écran est visible et demander au participant de maintenir la posture pendant toute l'expérience.
- Demandez aux participants de placer leur tête sur le reste du menton et de placer les lunettes de videooculography sur leur tête. Ajustez-les à l'individu la tête taille / forme.
NOTE: De ce fait, le meilleur compromis possible entre le confort pour le participant et un risque minimal de indésirables glisser lors de la mesure doit être faite. - Assurez-vous que les deux yeux sont visibles sur l'écran de l'expérimentateur, où les images des deux caméras d'enregistrement des mouvements oculaires dans le goggles sont affichés, puis se concentrent les caméras pour centrer les images sur l'écran.
NOTE: Ceci est important pour une détection optimale et le suivi de l'élève comme une acuité incorrecte peut conduire à un signal perturbé. - Pour garantir un enregistrement continu des mouvements oculaires à tout moment, commencer l'étalonnage du système en demandant au participant de regarder dans chaque coin de l'écran de hémi-cylindrique. En cas de perte du signal, changer l'angle de la caméra de suivi de la pupille respective de l'œil pour résoudre le problème.
- Démarrez le paradigme normalisé de contrôle oculomoteur décrit ci-dessus et d'exclure tous les patients ayant une déficience visuelle importante que ceux-ci vont provoquer l'exécution des tâches corrompues.
- Demander au participant de suivre un seul endroit sur l'écran, oscillant horizontalement (± 20 °) puis verticalement (± 15 °) avec une fréquence de 0,125 Hz à mapper les données non-étalonné orthogonalisés «bruts» de l'appareil d'enregistrement des mouvements oculaires wn ce qui concerne la «vraie» position de l'oeil orthogonalisé pour l'étalonnage du système.
- Vérifiez si le calibrage est acceptable, à savoir, si le «vrai» mouvement des yeux et les données «brutes» sont spatialement et temporellement synchronisés, puis demander au participant de ne pas bouger la tête , car cela pourrait entraîner une mauvaise qualité des données.
NOTE: La position du dispositif de videooculography et le sujet devrait être à l'arrêt pendant la durée de l'expérience, de sorte qu'il n'y a pas besoin de réétalonnage. - Expliquer la procédure de la session de formation pour le CPM:
- Instruire les sujets d'identifier les pièces manquantes ci-dessous les matrices à venir affichées sur l'écran de hémi-cylindrique pour lesquels ils ont un temps infini. Après avoir fait un choix, ont fait l'objet de fermer les yeux pendant au moins 250 ms pour commencer un cadre vert décrivant toutes les alternatives possibles de pièces manquantes pour 1500 msec chacun.
- Demandez au participant de choisirl'alternative qu'ils pensent est correct en fermant les yeux pendant au moins 250 ms tandis que leur choix est encadrée d'un.
- Projet le choix séparément sur l'écran d'hémi-cylindrique. Demandez aux participants de confirmer. Si le participant confirme, demandez-leur de fermer les yeux à nouveau pendant au moins 250 msec.
- Demander aux participants que le stimulus suivant (matrice avec 6 alternatives de pièces manquantes) automatiquement ( à nouveau, présenté par le logiciel décrit dans l' étape 2) apparaître et que ce sera fait quatre fois avec des stimuli de formation prises de jeu AB de la RPC 14 .
- Répondez aux questions des sujets pourraient avoir au sujet de la procédure. Ensuite, demandez aux participants de choisir la pièce manquante de la matrice, comme ils l' ont appris au cours de la session de formation et démarrer le CPM (Figure 1).
- Expliquer la procédure de la session de formation pour le D2 test:
- Demandez aux participants de diriger leur regard vers le center de l'écran et d'observer 47 stimuli séparément (47 s d'correspondant à la ligne 1 de la D2-test standard).
- Demandez aux participants de regarder le spot laser rouge positionné au-dessus des stimuli à chaque fois qu'un "d" avec deux tirets est présenté jusqu'à ce que le stimulus suivant apparaît. NOTE: Si aucun stimulus cible est présenté le regard doit se concentrer au centre de l'écran où le stimulus suivant sera présenté.
- Répondez aux questions des sujets pourraient avoir au sujet de la procédure. Ensuite, demander au participant de procéder pour les cinq blocs de 47 stimuli, similaires à la session de formation suivantes et démarrer le D2-test.
- Pour le contrôle de la qualité, inspecter les données obtenues à partir de chaque session pour chaque sujet avec soin (visuellement par un expérimentateur formé). Vérifiez si la qualité des données est corrompue, par exemple en raison de difficultés techniques, les mouvements oculaires corrompus ou des malentendus.
- Merci sujets pour leur participation et répondre à toutes les questionsau cours de l'expérience.
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Representative Results
Aux fins de la recherche présentée ici, à savoir, le développement d'un oculomotor fiable basé sur une évaluation neuropsychologique pour les patients atteints de SLA, les choix de la CPM dans un fichier séparé du sujet en interne développé magasins de logiciels, ce qui permet pour le calcul manuel du pourcentage de correct réponses. Pour le D2-test, un enregistrement des mouvements oculaires verticaux est analysé manuellement à l'aide d'un seuil de + 5 ° pour la détection d'une réponse pertinente. Les enregistrements sont affectés à chaque présentation du stimulus et le pourcentage de réponses correctes peuvent ensuite être calculées. Il existe de nombreuses options disponibles de la façon dont les données peuvent être analysées, soit sur la base de l'inspection visuelle des mouvements oculaires ou entièrement informatisé, en fonction des tâches neuropsychologiques utilisées.
La figure 2 montre la bonne congruence entre le oculomotor et la version standard (à- dire, appliqué selon le protocole standard utilisant la version papier à marquer avec un crayon) de la CPM, dans un échantillon de patients atteints de SLA (R² = 0,712;. p = 0,001) La figure 3 représente les résultats d'une comparaison entre cognitivement plus et moins patients atteints de SLA douteux, ce qui indique des différences statistiquement significatives du groupe dans le CPM (p <0,001) et le D2-test (p = 0,024) 13. Cela confirme en outre la facilité d'utilisation de cette technique car elle distingue de manière fiable entre plus et moins souffrant de troubles cognitifs des patients atteints de SLA.
Figure 1. Illustration de Eye-tracking CPM Basé Exemple de la procédure de sélection de CPM comme affiché sur l'écran des participants (panneau supérieur) avec ses traces correspondantes de horizontal (ligne supérieure) et verticales (ligne inférieure) positions des yeux (panneau inférieur).; une barre d'échelle indicatemps de prise est indiquée sur la partie inférieure de la figure. Lorsque le sujet a mentalement décidé pour le choix, le mouvement d'un cadre verdoyant le long des alternatives présentées des pièces manquantes qui est déclenché par un clignotement prolongé du sujet (A). Sélection d'une variante d'une pièce manquante est réalisée par un clignotement prolongé du sujet (B). Par la suite, la présentation du choix du sujet apparaît séparément et la confirmation du choix se fait par l' intermédiaire de la fermeture des yeux du sujet pendant au moins 250 msec (C). Modifié à partir de Keller et al. 2015 13. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2 :. congruence entre Oculomotor et version standard de til CPM. La corrélation entre les résultats de la norme et la condition de oculomotor du CPM. Étant donné est le pourcentage de réponses correctes dans le oculomoteur (axe x) et le papier-crayon standard (axe y) de l' état du CPM chez les patients SLA (R² = 0,712; p = 0,001). S'il vous plaît cliquer ici pour voir une plus grande version de ce chiffre.
Figure 3. Comparaison entre plus et moins une déficience cognitive Les patients sujets. Ont été divisés en plus et moins une déficience cognitive selon une scission médiane sur leurs résultats dans l'écran Edinburgh cognitive et comportementale de la SLA (ECAS) 19, un outil standard pour l' évaluation neuropsychologique dans la SLA les patients. Montré sont boxplots représentant le pourcentage de réponses correctes dans l'œil-traversions cking du CPM et D2-test pour les deux groupes. Les barres d'erreur indiquent le pourcentage le plus élevé et le plus bas marqué. Modifié à partir de Keller et al. 2015 13. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
| PARAMÈTRE | VALEUR |
| Appareils photo | 2 |
| IR LED Wavelength | > 850 nm |
| Poids total montage en tête | 60 g |
| Taux d'échantillonnage | 220 Hz |
| Résolution spatiale | 0,05 ° - 0,1 ° |
| Niveau de bruit | 0,015 ° |
| exactitude | 1 |
| Distance Camera-Eye | ~ 50 mm |
Tableau 1: Spécifications du système Videooculography paramètres importants et leurs valeurs respectives du système utilisé..
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Discussion
Il est une tâche difficile d'évaluer avec succès le statut cognitif des patients atteints de SLA qui sont incapables de parler et d'écrire. L'utilisation de systèmes de videooculography fournit une approche prometteuse. La technique présente présentée est fiable dans la détection des déficits cognitifs, qui jouent un rôle essentiel dans le contexte de la charge de personnel soignant et des maladies 20 chez les patients atteints de SLA. En outre, les versions oculomoteurs du CPM et D2 test en corrélation significative avec leurs versions papier-crayon standards respectifs, mais une aide supplémentaire est nécessaire pour réclamer l'utilité dans un contexte clinique.
Le chercheur doit faire en sorte que les enregistrements des mouvements oculaires sont aussi sans bruit que possible pour permettre la qualité des données suffisantes. Par conséquent, il est important pour les chercheurs pour sélectionner un dispositif d'enregistrement des mouvements oculaires avec un taux d'échantillonnage approprié. Habituellement, les taux d'échantillonnage varient entre 50 Hz et 1000 Hz. En général, le oculomotor MeasureMe plus subtilents sont nécessaires pour la tâche, la résolution temporelle plus élevée doit être utilisée. Il doit être donné que les taux d'échantillonnage plus élevées nécessitent généralement une plus grande restriction de mouvement de la tête. En outre, pour permettre un taux d'échantillonnage plus élevé, les chercheurs peuvent enregistrer les mouvements d'un seul œil. Un autre paramètre important est la précision spatiale, qui est exprimée en degrés d'angle visuel et dans ce travail est de 0,05 ° - 0,1 °, selon la taille de la pupille. Encore une fois, plus les exigences de précision visuelle dans la tâche de la meilleure résolution spatiale doit être. En outre, un problème majeur dans la qualité des données oculomoteurs obtenus est mouvement de la tête, qui doit être limité à un minimum tolérable. La plupart des études eye-tracking utilisent un menton de repos et / ou d'un dispositif de tête monté. Si possible, combiner les deux options, car cela limite le mouvement de la tête et de ses facteurs de confusion qui accompagnent la plupart. Cependant, ce n'est pas possible dans tous les patients, par exemple., Les patients ayant des déficiences physiques très graves, et pourraient alors être modifiésselon les capacités du sujet. Il convient également de noter que les nouveaux appareils qui calculent la position de l'oeil par une petite caméra fixe placée en face de l'objet sous l'écran sur lequel les stimuli sont présentés, ne nécessitent pas de lunettes ou un repose-menton, tout aussi suffisamment de correction pour les mouvements de tête .
Les tests cognitifs sont interchangeables avec d'autres tests neuropsychologiques standard, en fonction du domaine cognitif on est intéressé. Pour utiliser d'autres tests chez les patients atteints de SLA, ils ont juste besoin d'être adapté à un format dans lequel les réponses peuvent être données à l'aide des mouvements oculaires. Surtout compte tenu de l'avance technologique rapide dans le domaine de eye-tracking, augmentant encore l'acuité, la flexibilité et la maniabilité, cette méthode pourrait également être adapté à une grande variété de questions cognitives de recherche dans différents échantillons cliniques.
Certains patients pourraient être trop affaiblies dans leurs capacités cognitives pour comprendre correctement thdes instructions e des tâches utilisées dans cette étude. Une autre limitation sérieuse pour l'utilisation des technologies eye-tracking chez les patients atteints de SLA sont des anomalies oculomotrices potentiels, ou même la perte totale du contrôle du mouvement des yeux, précédemment rapporté chez les patients atteints de la maladie 21,22. Ces anomalies sont très subtiles dans les premiers stades de l'impact de la maladie et de manière séquentielle des fonctions oculomotrices plus fondamentales dans la progression de la SLA pathologie 11.
Le protocole présenté ici est donc uniquement adapté pour les patients atteints de SLA incapables de parler et d'écrire, mais encore capables de contrôler leurs mouvements oculaires. Cela englobe cependant un grand groupe comparable, pour lesquels des informations fiables sur l' état cognitif est crucial 23. Pour les patients sans oeil contrôle des mouvements satisfaisants ou la capacité à clignoter, ce protocole ne convient pas. Cependant, une autre façon libre la main et de la parole-moteur pour évaluer la fonction cognitive dans ces cas est le contrôle des interface cerveau-ordinateur, commea été fait dans les travaux récents 24.
La technique présentée ici est rapide, facile à administrer, facile à utiliser et permet potentiellement aux cliniciens et aux chercheurs d'effectuer des évaluations neuropsychologiques avec des patients qui sont gravement handicapés physiques et donc pas en mesure de subir un test à base de papier-crayon plus, comme - mais pas nécessairement limité à - patients atteints de SLA, en utilisant un dispositif de suivi oculaire.
Il offre la possibilité d'obtenir des informations sur les déficits cognitifs potentiels chez les patients présentant une paralysie complète, à savoir, l' information qui joue alors un rôle essentiel dans le contexte de prolonger la vie des traitements thérapeutiques et de fin de vie de prise de décision dans la SLA 6,25.
Dans l'avenir, les appareils mobiles avec une grande acuité et mouvement de la tête tolérabilité qui peut être manipulé de manière plus souple pourraient être utilisés pour évaluer confortablement la cognition chez les patients immobiles à leur chevet, eliminAting la nécessité d'un environnement de test spécial. En outre, l'utilisation d'autres, eye-tracking procédures expérimentales contrôlées éventuellement plus sophistiquées sont nécessaires pour évaluer les déficits cognitifs plus subtils chez les patients gravement déficients.
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Acknowledgments
Les auteurs tiennent à remercier Ralf Kühne pour le support technique. Ce travail a été financé par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) et le Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF # 01GM1103A). Ceci est un projet commun de recherche des maladies Programme-neurodégénérative UE (JPND). Le projet est soutenu par les organisations suivantes sous l'égide de JPND- ex., Allemagne, Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF, FKZ), Suède, Vetenskaprådet Sverige, Pologne, Narodowe Centrum Badań i Rozwoju (RPNE).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EyeSeeCam | EyeSeeTec GmbH; 82256 Fürstenfeldbruck, Germany | Videooculography device |
References
- Kiernan, M. C., et al.
- Neumann, M., et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 314 (5796), 130-133 (2006).
- Beeldman, E., Raaphorst, J., Klein Twennaar,, de Visser, M., Schmand, B. A., de Haan, R. J. The cognitive profile of ALS: a systematic review and meta-analysis update. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. , (2015).
- Phukan, J., et al. The syndrome of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 83 (1), 102-108 (2012).
- Elamin, M., et al. Executive dysfunction is a negative prognostic indicator in patients with ALS without dementia. Neurology. 76 (14), 1263-1269 (2011).
- Martin, N. A., et al. Psychological as well as illness factors influence acceptance of non-invasive ventilation (NIV) and gastrostomy in amyotrophic lateral sclerosis (ALS): a prospective population study. Amyotroph. Lateral. Scler. Frontotemporal. Degener. 15 (5-6), 376-387 (2014).
- Chiò, A., et al. Neurobehavioral symptoms in ALS are negatively related to caregivers' burden and quality of life. Eur. J. Neurol. 17 (10), 1298-1303 (2010).
- Lakerveld, J., Kotchoubey, B., Kübler, A. Cognitive function in patients with late stage amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 79 (1), 25-29 (2008).
- Sharma, R., Hicks, S., Berna, C. M., Kennard, C., Talbot, K., Turner, M. R. Oculomotor dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis: a comprehensive review. Arch. Neurol. 68 (7), 857-861 (2011).
- Witiuk, K., Fernandez-Ruiz, J., McKee, R. Cognitive Deterioration and Functional Compensation in ALS Measured with fMRI Using an Inhibitory Task. J. Neurosci. 34 (43), 14260-14271 (2014).
- Gorges, M., et al. Eye Movement Deficits Are Consistent with a Staging Model of pTDP-43 Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. PLoS One. 10 (11), 0142546 (2015).
- Hicks, S. L., et al. An eye-tracking version of the trail-making test. PLoS One. 8 (12), 84061 (2013).
- Keller, J., et al. Eye-tracking controlled cognitive function tests in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a controlled proof-of-principle study. J. Neurol. 262 (8), 1918-1926 (2015).
- Raven, J. C., Court, J. H., Raven, J. Manual for Raven's progressive matrices and vocabulary scales. Section 2, the coloured progressive matrices. , Oxford Psychologists Press. Oxford. (1998).
- Brickenkamp, R. Aufmerksamkeits-Belastungs-Test (Test d2), 8th edn. , Hogrefe, Göttingen. (1994).
- Elamin, M., et al. Cognitive changes predict functional decline in ALS. Neurology. 80 (17), 1590-1597 (2013).
- Ludolph, A. C., et al. Frontal lobe function in amyotrophic lateral sclerosis: a neuropsychologic and positron emission tomography study. Acta. Neurol. Scand. 85 (2), 81-89 (1992).
- Schneider, E., et al. Eye-SeeCam: an eye movement-driven head camera for the examination of natural visual exploration. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1164, 461-467 (2009).
- Lulé, D., et al. The Edinburgh Cognitive and Behavioural Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen: a cross-sectional comparison of established screening tools in a German-Swiss population. Amyotroph. Lateral. Scler. Frontotemporal. Degener. 16 (1-2), 16-23 (2015).
- Olney, R. K., et al. The effects of executive and behavioral dysfunction in the course of ALS. Neurology. 65 (11), 1774-1777 (2005).
- Donaghy, C., Thurtell, M. J., Pioro, E. P., Gibson, J. M., Leigh, R. J. Eye movements in amyotrophic lateral sclerosis and its mimics: a review with illustrative cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 82 (1), 110-116 (2011).
- Mizutani, T., et al. Development of ophthalmoplegia in amyotrophic lateral sclerosis during long-term use of respirators. J. Neurol. Sci. 99 (2-3), 311-319 (1990).
- Khin Khin, E., Minor, D., Holloway, A., Pelleg, A. Decisional Capacity in Amyotrophic Lateral Sclerosis. J. Am. Acad. Psychiatry Law. 43 (2), 210-217 (2015).
- Kübler, A., et al. Patients with ALS can use sensorimotor rhythms to operate a brain-computer interface. Neurology. 64 (10), 1775-1777 (2005).
- Connolly, S., Galvin, M., Hardiman, O. End-of-life management in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol. 14 (4), 435-442 (2015).
