Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Bereiding van aaneengesloten bisaziridines voor regioselectieve ringopeningsreacties

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Aaneengesloten bisaziridines die niet-geactiveerde en geactiveerde aziridines bevatten, werden gesynthetiseerd door asymmetrische organokatalytische aziridinaties en vervolgens onderworpen aan chemoselectieve ringopeningsreacties onder zure of basische omstandigheden. De niet-geactiveerde aziridinering opent met minder reactieve nucleofielen onder zure omstandigheden, terwijl de geactiveerde aziridinering opent met meer reactieve nucleofielen onder basische omstandigheden.

Abstract

Aziridines, een klasse van reactieve organische moleculen die een ring met drie leden bevatten, zijn belangrijke synthons voor de synthese van een grote verscheidenheid aan gefunctionaliseerde stikstofhoudende doelverbindingen door de regiogecontroleerde ringopening van C-gesubstitueerde aziridines. Ondanks de enorme vooruitgang in de synthese van aziridine in het afgelopen decennium, blijft het moeilijk om efficiënt toegang te krijgen tot aaneengesloten bisaziridines. Daarom waren we geïnteresseerd in het synthetiseren van aaneengesloten bisaziridines met een elektronisch diverse set N-substituenten voorbij de enkele aziridine-ruggengraat voor regioselectieve ringopeningsreacties met diverse nucleofielen. In deze studie werden chirale aaneengesloten bisaziridines bereid door organokatalytische asymmetrische aziridinatie van chirale (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyde met N-Ts-O-tosyl of N-Boc-O-tosylhydroxylamine als stikstofbron in aanwezigheid van (2S)-[difenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine als chiraal organokatalysator. Hier worden ook representatieve voorbeelden aangetoond van regioselectieve ringopeningsreacties van aaneengesloten bisaziridines met een verscheidenheid aan nucleofielen zoals zwavel, stikstof, koolstof en zuurstof, en de toepassing van aaneengesloten bisaziridines op de synthese van multi-gesubstitueerde chirale pyrrolidines door Pd-gekatalyseerde hydrogenering.

Introduction

Rationeel ontwerp van kleine organische moleculen met diverse reactieve locaties die de selectiviteit van producten nauwkeurig regelen, is een belangrijk doel in de moderne organische synthese en groene chemie 1,2,3,4,5,6,7,8. Om dit doel te bereiken, waren we geïnteresseerd in de modulaire synthese van aziridines. Aziridines zijn van belang voor de meeste organische chemici, vanwege hun structureel belangrijke raamwerk9 met een elektronisch diverse set N-substituenten die kunnen leiden tot regioselectieve ringopeningsreacties met meerdere nucleofielen 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, en gevarieerde farmacologische activiteiten zoals antitumor, antimicrobiële en antibacteriële eigenschappen. Ondanks de vooruitgang in de aziridinechemie hebben niet-geactiveerd aziridine en geactiveerd aziridine onafhankelijke syntheses en ringopeningsreacties in de literatuur20.

Daarom wilden we aaneengesloten bisaziridines synthetiseren die zowel de niet-geactiveerde als geactiveerde aziridines omvatten. Deze aaneengesloten bisaziridines kunnen worden gebruikt om systematisch een chemoselectief ringopeningspatroon te rationaliseren op basis van de volgende elektronische eigenschappen van de twee verschillende aziridinen en hun reactiviteit op nucleofielen 20,21,22,23,24: a) geactiveerde aziridinen, waarbij de elektron-terugtrekkende substituenten conjugatief de negatieve lading op de stikstof stabiliseren, gemakkelijk reageren met meerdere nucleofielen op producten met ringopeningen toestaan; b) niet-geactiveerde aziridinen, waarbij de stikstof gebonden is aan de elektron-donerende substituenten, aanzienlijk inert zijn ten opzichte van nucleofielen; daarom is een pre-activeringsstap met een geschikte activator (voornamelijk Brønsted- of Lewiszuren) vereist om de ringgeblokte producten in hoge opbrengsten 20,21,25,26 te bieden.

De huidige studie beschrijft het rationele ontwerp van aaneengesloten bisaziridines als chirale bouwstenen via overgangsmetaalvrije organocatalysis en de synthese van diverse stikstofrijke moleculen met behulp van voorspellende modelleringstools voor ringopeningsreacties van bisaziridines. Deze studie heeft tot doel de vooruitgang van praktische methoden voor de bouw van met stikstof verrijkte bioactieve stoffen en natuurlijke producten en de polymerisatie van aziridines te stimuleren.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

De details van alle gesynthetiseerde producten (1-5), inclusief de structuur, volledige NMR-spectra, optische zuiverheid en HRMS-MALDI-gegevens, worden verstrekt in aanvullend bestand 1.

1. Synthese van 3-(aziridin-2-yl)acrylaldehyde (1a)

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml, uitgerust met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg watervrij tolueen (19 ml) en (R)-1-(R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde (1,00 g, 5,71 mmol) (zie materiaaltabel) toe aan de kolf. Roer vervolgens de oplossing gedurende 1 min.
  3. Voeg (trifenylfosfanylideen)aceetaldehyde (2,08 g, 6,85 mmol) (zie materiaaltabel) toe aan de geroerde oplossing.
  4. Verwarm het reactiemengsel op 60 °C gedurende 18 uur. Koel vervolgens het reactiemengsel af tot kamertemperatuur en verwijder vluchtig oplosmiddel uit het reactiemengsel onder verlaagde druk.
  5. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met ethylacetaat:hexanen (1:6 v/v, Rf = 0,25) als eluent.
  6. Zuiver het ruwe product door silicagelflitschromatografie met ethylacetaat:hexanen (1:6 v/v) als eluent om zuiver product 1a (zie aanvullend dossier 1) als gele vloeistof te isoleren.
  7. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen (zie stap 8 en 9 voor meetmethoden).

2. Synthese van aaneengesloten bisaziridine (2a)

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg watervrij ethylacetaat (3 ml) en 1a (stap 1.6, 201 mg, 1,0 mmol) toe aan de kolf en roer de oplossing gedurende 1 min.
  3. Voeg katalysator (S)-2-(difenyl((trimethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine (BS, zie materiaaltabel) (0,02 ml, 7 mol%) toe aan het mengsel en roer gedurende 30 minuten op kamertemperatuur.
  4. Voeg 316 mg, 1,10 mmol tert-butyltosyloxycarbamaat (BocNHOTs, zie materiaaltabel) en 123 mg, 1,50 mmol natriumacetaat toe aan het reactiemengsel en roer gedurende 24 uur.
  5. Monitor de reactievoortgang door TLC met behulp van diethylether:hexanen (1:4 v/v, Rf = 0,27) als eluent.
  6. Extraheer het reactiemengsel met ethylacetaat (3 x 50 ml) in een separatortrechter.
  7. Droog de gecombineerde organische laag over watervrij Na2SO4, filtreer en concentraat in vacuo.
  8. Zuiver het resulterende ruwe product door flashchromatografie op silicagel met diethylether:hexanen (1:4 v/v) als eluent om zuiver product 2a (zie aanvullend dossier 1) als gele vloeistof te isoleren.
  9. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen (zie stap 8 en 9).

3. Synthese van verbinding 3

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg watervrije methanol (11 ml) en aldehyde 2a (stap 2.8, 1.00 g, 3.16 mmol) [of 2b (1.17 g, 3.16 mmol, zie Aanvullend bestand 1)] toe aan de kolf en roer vervolgens de oplossing gedurende een minuut.
  3. Voeg NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) toe aan de geroerde oplossing.
  4. Roer het reactiemengsel gedurende 1 uur op 0 °C.
  5. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met ethylacetaat:hexanen (1:4 v/v, Rf = 0,27) als eluent.
  6. Doof na 1 uur het reactiemengsel met gedestilleerd water en extraheer met ethylacetaat (3 x 50 ml) in een separatortrechter.
  7. Droog de gecombineerde organische laag over watervrij Na2SO4, filtreer en concentraat in vacuo.
  8. Zuiver het ruwe residu door silicagel flashchromatografie met ethylacetaat:hexanen (1:4 v/v) als eluent om zuivere producten 3a [of 3b] (zie aanvullend dossier 1) als gele vloeistof te isoleren.
  9. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen (zie stap 8 en 9).

4. Synthese van verbinding 4

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg watervrij dichloormethaan (11 ml) en alcohol 3a (stap 3.8, 1,00 g, 3,14 mmol) [of 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] toe aan de kolf en roer de oplossing vervolgens een minuut.
  3. Voeg tert-butyldimethylsilylchloride (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) en imidazol (427 mg, 6,28 mmol) (zie materiaaltabel) toe aan de geroerde oplossing.
  4. Roer het reactiemengsel gedurende 18 uur op 0 °C.
  5. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met ethylacetaat:hexanen (1:4 v/v, Rf = 0,26) als eluent.
  6. Doof na 18 uur het reactiemengsel met gedeïoniseerd water en extract met methyleenchloride (3 x 50 ml) in een separatortrechter.
  7. Droog de gecombineerde organische laag over het watervrije natriumsulfaat, filter en concentreer vervolgens onder verminderde druk.
  8. Zuiver het ruwe residu door silicagel flashchromatografie met ethylacetaat:hexanen (1:4 v/v) als eluent om zuivere producten 4a [of 4b] (zie aanvullend dossier 1) als gele vloeistof te isoleren.
  9. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen.

5. Selectieve ringopening van niet-geactiveerde aziridines: synthese van 5d

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg 3b (stap 4,2, 100 mg, 0,27 mmol) en azijnzuur (0,12 ml, 2,14 mmol) toe aan de kolf en roer het mengsel vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 5 uur.
  3. Monitor de reactievoortgang door TLC met ethylacetaat:hexanen (2:3 v/v, Rf = 0,28) als eluent.
  4. Verwijder na 5 uur het azijnzuur in vacuo.
  5. Zuiver het ruwe residu door silicagel flashchromatografie met ethylacetaat:hexanen (2:3 v/v) als eluent om zuiver product 5d (zie aanvullend dossier 1) als gele vloeistof te isoleren.
  6. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen.

6. Selectieve ringopening van geactiveerde aziridines: synthese van 5f

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg watervrije methanol (8 ml) en 4b (stap 4.8, 100 mg, 0,21 mmol) toe aan de kolf en roer de oplossing gedurende 1 min.
  3. Voeg NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) en NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) in H2O (1 ml) toe aan de bovenstaande oplossing.
  4. Roer het reactiemengsel gedurende 4 uur op 0 °C.
  5. Monitor de reactievoortgang door TLC met ethylacetaat:hexanen (1:4 v/v, Rf = 0,30) als eluent.
  6. Doof na 4 uur het reactiemengsel met H2O en extraheer met ethylacetaat (3 x 50 ml) in een separatortrechter.
  7. Droog de gecombineerde organische laag over watervrij Na2SO4, filtreer en concentraat in vacuo.
  8. Zuiver het ruwe residu door silicagel flashchromatografie met ethylacetaat:hexanen (1:4 v/v) als eluent om zuiver product 5f (zie aanvullend dossier 1) als gele vloeistof te isoleren.
  9. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen.

7. Pd-gekatalyseerde hydrogenering van aaneengesloten aziridines: synthese van 5h

  1. Vlamdroog een kolf met ronde bodem van 50 ml met een roerstaaf en een septum onder vacuümomstandigheden. Koel het af tot kamertemperatuur terwijl het wordt gevuld met argongas.
  2. Voeg watervrije methanol (5 ml), 2b (stap 3.2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc2O (70 mg, 0,32 mmol) en 20% Pd(OH)2/C (37 mg) toe aan de kolf.
  3. Roer het mengsel onder H2 atmosfeer (ballon, 1 atm) bij kamertemperatuur gedurende 12 uur.
  4. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met ethylacetaat:hexanen (2:3 v/v, Rf = 0,29) als eluent.
  5. Filtreer het reactiemengsel door een in de handel verkrijgbare celietpad (zie Materiaaltabel) en was met methanol.
  6. Verdamp in vacuo het filtraat en zuiver het residu door silicagel flashchromatografie met ethylacetaat:hexanen (2:3 v/v) als eluent om zuiver product 5h (zie aanvullend dossier 1) als kleurloze vloeistof te isoleren.
  7. Bevestig het product met NMR- en polarimetermetingen.

8. Polarimeter analyse

  1. Bereid een geschikte hoeveelheid van het monster (~ 100 mg) om te meten.
  2. Los het bereide monster op in CHCl3 (c 0,05-1,00).
  3. Breng de monsteroplossing over in de monsterkamer en zorg ervoor dat er geen luchtbellen zijn
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Laad de monsterkamer in het polarimeterinstrument (zie Materiaaltabel) en controleer de oriëntatie van de kamer.
  5. Stel 0 in als klik op nul wissen in het gedeelte 'controle'.
  6. Meet de specifieke rotatie van CHCl3 voor de blanco.
    OPMERKING: Lichtbron: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; cyclustijden: 5; cyclusinterval: 5 s; temperatuur: 20 °C.
  7. Meet de specifieke rotatie van de monsteroplossing bij een constante temperatuur.
    OPMERKING: Lichtbron: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; cyclustijden: 5; cyclusinterval: 5 s; temperatuur: 20 °C.
  8. Meet de specifieke rotatie van de monsteroplossing driemaal op dezelfde manier om de gemiddelde waarde te verkrijgen.
  9. Bereken de specifieke rotatie met behulp van de volgende vergelijking27:
    Equation 1
    α = waargenomen rotatie (graden), c = concentratie (g/ml), l = padlengte (10-1 m).

9. 1H en 13C NMR analyse

  1. Bereid ongeveer 0,6-1,0 ml van het NMR-oplosmiddel (CDCl3).
  2. Los ~50 mg monster op in het oplosmiddel in een concentratie van 0,02 M voor 1H NMR en 0,05 M voor 13C NMR-metingen.
  3. Breng de monsteroplossing over in een NMR-buis met behulp van een Pasteur-pipet.
  4. Laad de buis in het NMR-instrument (zie Materiaaltabel).
    OPMERKING: NMR-metingen werden uitgevoerd met behulp van 400 MHz- of 500 MHz-spectrometers. Spinnummer: 16 (1H NMR), 256 of 512 (13C NMR); meettijd: 10 min (1H NMR), 20 of 30 min (13C NMR)].
  5. Noteer de NMR-spectra en analyseer de gegevens.
    OPMERKING: Verwijs naar de chemische verschuiving van het spectrum naar het CDCl3-signaal [δ (1H NMR-spectrum) = 7,26 ppm; δ (13C NMR-spectrum) = 77,0 ppm)].

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Om de haalbaarheid van het bereiden van een aaneengesloten bisaziridine te onderzoeken, werd (E)-3-((S)-1-(R)-1-fenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyde (1a) eerst gesynthetiseerd als een modelsubstraat volgens de procedure vermeld in stap 1 (Figuur 1)28.

Figure 1
Figuur 1: Synthese van 1a als modelsubstraat. Product 1a werd gesynthetiseerd uit (R)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde met behulp van (trifenylfosfanylideen)aceetaldehyde als reagens. Dit cijfer is gebaseerd op Mao et al.28 en Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Daarna werd aziridinatie van 1a uitgevoerd om aaneengesloten bisaziridines (2a en 2b) te verkrijgen onder de volgende optimale reactieomstandigheden 29,30,31,32,33,34,35 (stap 2 en figuur 2): a ) Voor de synthese van 2a: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), BocNHOTs als stikstofbron (1,1 equivalent), NaOAc als basis (1,5 equivalent), EtOAc (0, 3 M) gedurende 24 uur bij kamertemperatuur; b) Voor de synthese van 2b: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), TsNHOTs als stikstofbron (1,1 equivalent), NaOAc als basis (1,5 equivalent), THF (0, 3 M) gedurende 7 uur bij kamertemperatuur.

Figure 2
Figuur 2: Synthese van aaneengesloten bisaziridines (2a en 2b). Producten 2a en 2b werden in twee stappen uit 1a gesynthetiseerd, waarbij BS als katalysator in de eerste stap en BocNHOTs of TsNHOTs als reagens in de tweede stap werden gebruikt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Na de bouw van enantioenriched bisaziridines met niet-geactiveerde en geactiveerde aziridinemoieties, werden verschillende met stikstof verrijkte moleculen (5a-g) bereid via regioselectieve ringopeningsreacties met diverse nucleofielen. Representatieve voorbeelden van de ringopeningsreacties van bisaziridines zijn samengevat in tabel 1.

Tabel 1: Regioselectieve ringopening van bisaziridines met diverse nucleofielen. Deze tabel is een bewerking van Rhee et al.52. Klik hier om deze tabel te downloaden.

In aanwezigheid van het Lewiszuur ZnCl2, het zwavelatoom van 1-fenyl-5-mercaptotetrazol en in zure media NH4Cl, valt het amine van aniline het minder gehinderde C3-atoom van de aziridines 3b en 4b aan om de overeenkomstige producten 5a en 5b te betalen, respectievelijk 36,37,38,39,40,41,42 (Tabel 11,42 , rubrieken 1 en 2). Product 5c werd gesynthetiseerd wanneer het stikstofatoom van N-methyleenamine-equivalent43, dat werd geproduceerd uit 1,3,5-triethylhexahydro-1,3,5-triazine in aanwezigheid van ZnBr2 als katalysator, de niet-geactiveerde aziridine aanvalt over de niet-gereageerde geactiveerde aziridine 3b, gevolgd door ringsluitingsreactie (tabel 1 , vermelding 3). Verrassend genoeg kan de regiochemische controle in de ringopening van de niet-geactiveerde aziridines worden bereikt door de selectie van een geschikte N-beschermende groep zoals Ts of Boc-groep op de geactiveerde aziridines (tabel 1, vermeldingen 4 en 5). Vermoedelijk kan het differentiële ringopeningspatroon worden toegeschreven aan de geometrie van de activeringsmodi bij protonatie (d.w.z. secundaire interacties) (figuur 3). De secundaire interactie tussen het stikstofatoom van het niet-geactiveerde aziridine en het aangrenzende stikstofatoom van het sulfonamide op de C2'-positie kan hebben plaatsgevonden, waardoor een sterisch overbelast chirale omgeving is ontstaan; de daaruit voortvloeiende nucleofiele aanval van acetaat op het minder gehinderde C3-atoom44,45,46 zou hebben geleid tot de vorming van het kinetische product 5d (tabel 1, vermelding 4). Aan de andere kant kan de secundaire interactie tussen het proton van het aziridiniumion en carbonylzuurstof de constructie van een flexibelere en minder sterisch overbelaste omstandigheid inhouden, wat leidt tot de vorming van thermodynamisch product 5evia de nucleofiele aanval 20,21,22,23,24,25,26 van acetaat op het meer gesubstitueerde C2-atoom (tabel 1, punt 5). Met name verschillende nucleofielen, zoals S, N, C en O, vielen de niet-geactiveerde aziridine gunstig aan onder mild zure omstandigheden (tabel 1, vermeldingen 1-5). 

Figure 3
Figuur 3: Plausibele secundaire interacties voor de selectieve ringopeningsreacties van aaneengesloten bisaziridines. (A) De nucleofiele aanval van acetaat op het minder gehinderde C3-atoom zou hebben geleid tot de vorming van kinetische producten 5d. (B) De nucleofiele aanval van acetaat op het meer gesubstitueerde C2-atoom zou hebben geleid tot de vorming van thermodynamisch product 5e. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

De selectieve ringopeningsreactie van N-Ts-beschermde aziridine kan worden bereikt met azide (N3ˉ) om het gewenste product 5f te verkrijgen, omdat azide toegang biedt tot het minder belemmerde C3'-atoom 47,48,49 (tabel 1, punt 6). Verder werd isoxazoline N-oxide 5g gesynthetiseerd via de vorming van een β-hydroxy-α-nitroester en de opeenvolgende nucleofiele aanval van het nitronaatzuuratoom op het C3'-atoom van de geactiveerde aziridinering, terwijl het aaneengesloten bisaziridinylaldehyde werd gereageerd met ethyl nitroacetaat en imidazol50 (tabel 1, vermelding 7). Met name preferentiële ringopeningsreacties van de geactiveerde aziridinemoieties traden op onder basisomstandigheden (tabel 1, vermeldingen 6 en 7).

In aanwezigheid van Pd(OH)2/C, H2 (1 atm) en Boc2O werd het aaneengesloten bisaziridinylaldehyde gemakkelijk omgezet in de multi-gesubstitueerde chirale pyrrolidineverbinding 5h via de volgende opeenvolgende reacties51 (tabel 1, item 8 en figuur 4).

Figure 4
Figuur 4: Schematische illustratie voor de synthese van chirale pyrrolidine. Dit cijfer is aangepast van Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Karakteriseringsgegevens voor de producten
Enkele belangrijke pieken in de 1H NMR spectrale gegevens (figuur 5, figuur 6, figuur 7, figuur 8, figuur 9, figuur 10 en figuur 11) van de verbindingen zijn als volgt. De piek van de aldehydewaterstof verschijnt bij ≥9,00 ppm. De pieken van de alkeenwaterstoffen verschijnen in het bereik van 5,00-7,00 ppm. De pieken van de aziridinehydrogeneren verschijnen bij ≤3,50 ppm. In het geval van bisaziridine verschijnen de waterstofatomen afzonderlijk. Over het algemeen verschijnen de pieken van de waterstofatomen van de andere alkylgroepen bij ≤3,00 ppm. In het geval van Boc en TBS zijn de waterstofpieken over het algemeen stationair en verschijnen ze als singlets bij ≤2,00 ppm. In het geval van de bisaziridine ring-opening verbinding, de waterstofpieken van de alkylgroep verschijnen individueel. Alle details van de producten zijn opgenomen in aanvullend dossier 1 (volledige NMR-spectra, optische zuiverheid en HRMS-MALDI-gegevens).

De resterende NMR-spectrale gegevens van de producten in tabel 1 zijn opgenomen in aanvullend dossier 1 (5a-c, 5e en 5g).

Figure 5
Figuur 5: Spectrale gegevens voor 1a: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opvallende pieken in het 1H NMR-spectrum: De pieken bij 6,56 en 6,38 ppm komen overeen met de alkeenwaterstoffen tussen de aziridine en het aldehyde. Bovendien komt de piek op 9,47 ppm overeen met de aldehydewaterstof. Dit cijfer is gebaseerd op Mao et al.28. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 6
Figuur 6: Spectrale gegevens voor 2a: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opmerkelijke pieken in het 1H NMR-spectrum: De piek bij 9,16 ppm geeft aan dat het aldehyde intact blijft. De piek bij 1,48 ppm komt overeen met de Boc-waterstofatomen. In vergelijking met de spectrumgegevens van 1a zijn de pieken van alkeenwaterstoffen verdwenen; de pieken van de gegenereerde aziridinehydrogen worden echter gedetecteerd in het bereik van 1,25-1,72 ppm. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 7
Figuur 7: Spectrale gegevens voor 3a: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opmerkelijke pieken in het 1H NMR-spectrum: De piek bij 1,42 ppm komt overeen met de alcohol waterstof in de ethylalcohol naast de aziridine, wat aangeeft dat aldehyde in 2a werd gereduceerd tot ethylalcohol. Bovendien vertegenwoordigen de pieken op 4,00 en 3,54 ppm de methyleenwaterstoffen in ethylalcohol. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 8
Figuur 8: Spectrale gegevens voor 4a: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opvallende pieken in het 1H NMR spectrum: De pieken bij 0,90 en 0,07 ppm komen overeen met de TBS waterstof. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 9
Figuur 9: Spectrale gegevens voor 5d: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opmerkelijke pieken in het 1H NMR-spectrum: De piek bij 2,13 ppm komt overeen met de methylhydrogenen van acetaat. De pieken bij 4,43 en 4,15 ppm komen overeen met de methyleenwaterstoffen naast acetaat, gevormd na de aziridineringopening door azijnzuur. De pieken op 2,13, 3,11, 4,15 en 4,43 ppm zijn dus direct bewijs van de ringopeningsreactie. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 10
Figuur 10: Spectrale gegevens voor 5f: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opmerkelijke pieken in het 1H NMR-spectrum: De piek bij 4,95 ppm komt overeen met het amineproton. De piek bij 3,72 ppm komt overeen met de waterstof die is bevestigd aan de koolstof die aan het azide is gebonden. Deze pieken zijn direct bewijs van de ringopening van de aziridine die de -Ts-groep draagt door N3ˉ nucleofiel. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 11
Figuur 11: Spectrale gegevens voor 5h: (A) 1H NMR spectrum. B) 13C NMR-spectrum. Opmerkelijke pieken in het 1H NMR-spectrum: De pieken op 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 en 3,65 ppm komen overeen met de waterstofatomen van pyrrolidine. De piek van het amineproton grenzend aan de -Ts-groep overlapt met andere fenylgroepen bij 7,30 ppm. Deze pieken tonen de ringopening en hydrogenering van bisaziridine en de daaropvolgende vorming van nieuwe cyclische verbindingen. Dit cijfer is overgenomen uit Rhee et al.52. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Aanvullend bestand 1: De structuur, NMR-spectra, optische zuiverheid en HRMS-MALDI-gegevens van de gesynthetiseerde producten. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

De vorming van een onafscheidelijk mengsel van diastereomeren is af en toe waargenomen tijdens de organokatalytische aziridinatie van chirale 3-[1-(1-fenylethyl)aziridin-2-yl)]acrylaldehyde, toen N-Boc-O-tosyl of N-Ts-O-tosylhydroxylamine als stikstofbron werd gebruikt. Verder nam de opbrengst van het aaneengesloten bisaziridineproduct af wanneer de hoeveelheid diaryl silyletherprolinol als katalysator werd verhoogd van 7 mol% naar 20 mol%47,48,49. Bovendien merkten we de verschijnselen op van "gematchte" en "mismatched" paren tussen de chirale conformatie van het substraat (met name N-(1-fenylethyl)aziridinegroep) en chirale organokatalysator. De bovengenoemde problemen kunnen echter worden opgelost door intensief onderzoek van vitale parameters zoals katalysatorbelasting, oplosmiddel, stikstofbron en de selectie van een stereochemisch geconfigureerd N-(1-fenylethyl)aziridine-onderdeel.

In deze context is een benadering die gebruik maakt van selectieve ringopening van aaneengesloten bisaziridines met niet-geactiveerde en geactiveerde aziridinemoieties met verschillende nucleofielen om toegang te krijgen tot chirale stikstofrijke moleculen onder zure of basische omstandigheden de kritieke stap.

Tot op heden richt de in de literatuur gerapporteerde methode voor regioselectieve ringopening van aziridine zich op niet-geactiveerd aziridine of geactiveerd aziridine 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. In deze studie hebben we echter voor het eerst het rationele ontwerp van een aaneengesloten bisaziridine met zowel geactiveerde als niet-geactiveerde aziridines beschreven en onderworpen aan regio- en stereoselectieve ringopening met diverse nucleofielen. De belangrijkste kenmerken van de huidige aanpak zijn: a) de opkomst van aaneengesloten aziridines als kleine chirale bouwstenen die van groot belang zijn vanwege de brede toepasbaarheid van hun structurele motieven; b) het beheersen van de regioselectiviteit voor ringopeningsreacties en stereoselectieve chemische transformaties die de productopbrengst kunnen verbeteren en een groener proces kunnen creëren; en (c) synthese van diverse stikstofrijke moleculen met behulp van voorspellende modelleringstools voor selectieve ringopeningen.

Het huidige protocol kan worden gebruikt om praktische methoden te ontwikkelen voor de synthese van met stikstof verrijkte bioactieve stoffen en natuurlijke producten.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

Dit onderzoek werd ondersteund door de Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) subsidie gefinancierd door het ministerie van Onderwijs (2022R1A6C101A751). Dit werk werd ook ondersteund door subsidies van de National Research Foundation of Korea (NRF) (2020R1A2C1007102 en 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, Oxford University Press. (1998).
  2. Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. Green Chemistry and Catalysis. , Wiley. (2007).
  3. Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
  4. Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
  5. Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
  6. Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
  7. Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
  8. Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
  9. Dembitsky, V. M., Terent'ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
  10. Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
  11. Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
  12. Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
  13. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  14. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
  15. Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
  16. Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
  17. Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
  18. Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
  19. Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
  20. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  21. Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  22. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , Springer International Publishing. Cham. (2016).
  23. Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
  24. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  25. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  26. Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
  27. JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , JoVE. Cambridge, MA. (2022).
  28. Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
  29. Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
  30. Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
  31. Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
  32. Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
  33. Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
  34. Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
  35. Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
  36. Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
  37. Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
  38. Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
  39. Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
  40. D'hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
  41. Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
  42. Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
  43. Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
  44. Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
  45. Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
  46. Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
  47. Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
  48. Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
  49. Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
  50. Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
  51. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
  52. Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).

Tags

Chemie Nummer 185 Aaneengesloten bisaziridine geactiveerd aziridine niet-geactiveerd aziridine ringopeningsreactie chirale bouwsteen aziridinatie organocatalysis
Bereiding van aaneengesloten bisaziridines voor regioselectieve ringopeningsreacties
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter