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Chemistry

Preparación de bisaziridinas contiguas para reacciones regioselectivas de apertura de anillo

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Las bisaziridinas contiguas que contenían aziridinas no activadas y activadas se sintetizaron mediante aziridinaciones organocatalíticas asimétricas y luego se sometieron a reacciones quimioselectivas de apertura de anillo en condiciones ácidas o básicas. El anillo de aziridina no activado se abre con nucleófilos menos reactivos en condiciones ácidas, mientras que el anillo de aziridina activada se abre con nucleófilos más reactivos en condiciones básicas.

Abstract

Las aziridinas, una clase de moléculas orgánicas reactivas que contienen un anillo de tres miembros, son sintones importantes para la síntesis de una gran variedad de compuestos diana funcionalizados que contienen nitrógeno a través de la apertura de anillo regiocontrolada de aziridinas sustituidas por C. A pesar del tremendo progreso en la síntesis de aziridina durante la última década, el acceso eficiente a las bisaziridinas contiguas sigue siendo difícil. Por lo tanto, estábamos interesados en sintetizar bisaziridinas contiguas que llevan un conjunto electrónicamente diverso de N-sustituyentes más allá de la columna vertebral única de aziridina para reacciones regioselectivas de apertura de anillo con diversos nucleófilos. En este estudio, las bisaziridinas contiguas quirales se prepararon mediante aziridinación asimétrica organocatalítica de (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldehído quiral con N-Ts-O-tosil o N-Boc-O-tosil hidroxilamina como fuente de nitrógeno en presencia de (2S)-[difenil(trimetilsililoxi)metil]pirrolidina como organocatalizador quiral. También se demuestran aquí ejemplos representativos de reacciones regioselectivas de apertura de anillos contiguas de bisaziridinas con una variedad de nucleófilos como azufre, nitrógeno, carbono y oxígeno, y la aplicación de bisaziridinas contiguas a la síntesis de pirrolidinas quirales multisustituidas por hidrogenación catalizada por Pd.

Introduction

El diseño racional de pequeñas moléculas orgánicas con diversos sitios reactivos que controlan con precisión la selectividad del producto es un objetivo clave en la síntesis orgánica moderna y la química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para lograr este objetivo, nos interesaba la síntesis modular de aziridinas. Las aziridinas son de interés para la mayoría de los químicos orgánicos, debido a su marco estructuralmente importante9 con un conjunto electrónicamente diverso de N-sustituyentes que pueden conducir a reacciones regioselectivas de apertura de anillo con múltiples nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, y variadas actividades farmacológicas como propiedades antitumorales, antimicrobianas y antibacterianas. A pesar de los avances en la química de la aziridina, la aziridina no activada y la aziridina activada tienen síntesis independientes y reacciones de apertura de anillo en la literatura20.

Por lo tanto, nuestro objetivo fue sintetizar bisaziridinas contiguas que comprenden tanto las aziridinas no activadas como las activadas. Estas bisaziridinas contiguas se pueden utilizar para racionalizar sistemáticamente un patrón quimioselectivo de apertura de anillo basado en las siguientes propiedades electrónicas de las dos aziridinas diferentes y su reactividad a nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas activadas, en las que los sustituyentes que retiran electrones estabilizan conjugativamente la carga negativa sobre el nitrógeno, reaccionan fácilmente con múltiples nucleófilos a permitir productos abiertos con anillo; b) las aziridinas no activadas, en las que el nitrógeno se une a los sustituyentes donantes de electrones, son considerablemente inertes hacia los nucleófilos; por lo tanto, se requiere un paso de preactivación con un activador adecuado (principalmente ácidos de Brønsted o Lewis) para permitir los productos abiertos en anillo en altos rendimientos20,21,25,26.

El presente estudio describe el diseño racional de bisaziridinas contiguas como bloques de construcción quirales a través de la organocatálisis libre de metales de transición y la síntesis de diversas moléculas ricas en nitrógeno utilizando herramientas de modelado predictivo para reacciones de apertura de anillo de bisaziridinas. Este estudio tiene como objetivo estimular el avance de métodos prácticos para la construcción de compuestos bioactivos enriquecidos con nitrógeno y productos naturales y la polimerización de aziridinas.

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Protocol

Los detalles de todos los productos sintetizados (1-5), incluida la estructura, los espectros completos de RMN, la pureza óptica y los datos HRMS-MALDI, se proporcionan en el Archivo Suplementario 1.

1. Síntesis de 3-(aziridina-2-il)acril aldehído (1a)

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir tolueno anhidro (19 ml) y (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldehído (1,00 g, 5,71 mmol) (ver tabla de materiales) al matraz. Luego, revuelva la solución durante 1 minuto.
  3. Añadir (trifenilfosforanilideno)acetaldehído (2,08 g, 6,85 mmol) (ver Tabla de materiales) a la solución agitada.
  4. Calentar la mezcla de reacción a 60 °C durante 18 h. Luego, enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente y retire el disolvente volátil de la mezcla de reacción a presión reducida.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:6 v/v, Rf = 0,25) como eluyente.
  6. Purificar el producto crudo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:6 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 1a (véase el archivo complementario 1) como líquido amarillo.
  7. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro (consulte los pasos 8 y 9 para conocer los métodos de medición).

2. Síntesis de bisaziridina contigua (2a)

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir acetato de etilo anhidro (3 ml) y 1a (paso 1.6, 201 mg, 1,0 mmol) al matraz y, a continuación, agitar la solución durante 1 min.
  3. Agregue el catalizador (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)metil)pirrolidina (BS, ver Tabla de materiales) (0.02 ml, 7 mol%) a la mezcla y revuelva a temperatura ambiente durante 30 min.
  4. Añadir 316 mg, 1,10 mmol de terc-butiltosiloxicarbamato (BocNHOTs, ver Tabla de materiales) y 123 mg, 1,50 mmol de acetato de sodio a la mezcla de reacción y remover durante 24 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando éter dietílico:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como eluyente.
  6. Extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 mL) en un embudo separador.
  7. Secar la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar en vacío.
  8. Purificar el producto crudo resultante mediante cromatografía flash en gel de sílice con éter dietílico:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 2a (véase el archivo complementario 1) como líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro (consulte los pasos 8 y 9).

3. Síntesis del compuesto 3

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir metanol anhidro (11 ml) y aldehído 2a (paso 2.8, 1,00 g, 3,16 mmol) [o 2b (1,17 g, 3,16 mmol, ver archivo complementario 1)] al matraz y, a continuación, agitar la solución durante un minuto.
  3. Añadir NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) a la solución agitada.
  4. Agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como eluyente.
  6. Después de 1 h, apagar la mezcla de reacción con agua destilada y extraer con acetato de etilo (3 x 50 ml) en un embudo separador.
  7. Secar la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar en vacío.
  8. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar productos puros 3a [o 3b] (véase el archivo complementario 1) como líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro (consulte los pasos 8 y 9).

4. Síntesis del compuesto 4

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir diclorometano anhidro (11 ml) y alcohol 3a (paso 3.8, 1,00 g, 3,14 mmol) [o 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] al matraz, y luego agitar la solución durante un minuto.
  3. Agregue cloruro de terc-butildimetilsilil (TBSCl, 520 mg, 3.45 mmol) e imidazol (427 mg, 6.28 mmol) (consulte la Tabla de materiales) a la solución agitada.
  4. Agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 18 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,26) como eluyente.
  6. Después de 18 h, apagar la mezcla de reacción con agua desionizada y extraer con cloruro de metileno (3 x 50 ml) en un embudo separador.
  7. Seque la capa orgánica combinada sobre el sulfato de sodio anhidro, filtre y luego concentre a presión reducida.
  8. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar productos puros 4a [o 4b] (ver Archivo Suplementario 1) como un líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

5. Apertura selectiva del anillo de aziridinas no activadas: Síntesis de 5d

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir 3b (paso 4.2, 100 mg, 0,27 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,14 mmol) al matraz y, a continuación, agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h.
  3. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,28) como eluyente.
  4. Después de 5 h, eliminar el ácido acético en vacío.
  5. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 5d (ver Archivo Suplementario 1) como líquido amarillo.
  6. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

6. Apertura selectiva del anillo de aziridinas activadas: Síntesis de 5f

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir metanol anhidro (8 ml) y 4b (paso 4.8, 100 mg, 0,21 mmol) al matraz y, a continuación, agitar la solución durante 1 min.
  3. Agregue NaN3 (39 mg, 0.6 mmol) y NH4Cl (21 mg, 0.41 mmol) en H2O (1 mL) a la solución anterior.
  4. Agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 4 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,30) como eluyente.
  6. Después de 4 h, apagar la mezcla de reacción conH2Oy extraer con acetato de etilo (3 x 50 mL) en un embudo separador.
  7. Secar la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar en vacío.
  8. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 5f (ver Archivo Suplementario 1) como líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

7. Hidrogenación catalizada por PD de aziridinas contiguas: Síntesis de 5h

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir metanol anhidro (5 ml), 2b (paso 3.2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70 mg, 0,32 mmol) y 20% Pd(OH)2/C (37 mg) al matraz.
  3. Revuelva la mezcla bajo atmósfera de H2 (globo, 1 atm) a temperatura ambiente durante12 h.
  4. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,29) como eluyente.
  5. Filtre la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite disponible comercialmente (consulte la Tabla de materiales) y lave con metanol.
  6. Evaporar en vacío el filtrado y purificar el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 5h (ver Archivo Suplementario 1) como líquido incoloro.
  7. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

8. Análisis del polarímetro

  1. Prepare una cantidad adecuada de la muestra (~100 mg) que se va a medir.
  2. Disolver la muestra preparada en CHCl3 (c 0.05-1.00).
  3. Transfiera la solución de muestra a la cámara de muestra, asegurándose de que no haya burbujas de aire
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Cargue la cámara de muestra en el instrumento polarímetro (consulte la Tabla de materiales) y compruebe la orientación de la cámara.
  5. Establezca 0 como clic cero claro en la sección 'control'.
  6. Mida la rotación específica de CHCl3 para el espacio en blanco.
    NOTA: Fuente de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tiempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  7. Mida la rotación específica de la solución de muestra a una temperatura constante.
    NOTA: Fuente de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tiempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  8. Mida la rotación específica de la solución de muestra tres veces de la misma manera para obtener el valor promedio.
  9. Calcula la rotación específica usando la siguiente ecuación27:
    Equation 1
    α = rotación observada (grados), c = concentración (g/ml), l = longitud del camino (10-1 m).

9. Análisis de RMN de 1H y 13C

  1. Prepare aproximadamente 0.6-1.0 ml del solvente de RMN (CDCl3).
  2. Disolver ~50 mg de muestra en el disolvente a una concentración de 0,02 M para mediciones de RMN de 1H y 0,05 M para mediciones de RMN de 13C.
  3. Transfiera la solución de muestra a un tubo de RMN utilizando una pipeta Pasteur.
  4. Cargue el tubo en el instrumento de RMN (consulte la Tabla de materiales).
    NOTA: Las mediciones de RMN se realizaron utilizando espectrómetros de 400 MHz o 500 MHz. Número de centrifugado: 16 (RMN 1H), 256 o 512 (RMN 13C); tiempo de medición: 10 min (RMN 1H), 20 o 30 min (RMN 13C)].
  5. Registre los espectros de RMN y analice los datos.
    NOTA: Haga referencia al cambio químico del espectro a la señalCDCl 3 [δ (espectro de RMN de 1H) = 7,26 ppm; δ (espectro de RMN de 13C) = 77,0 ppm)].

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Representative Results

Para investigar la posibilidad de preparar una bisaziridina contigua, (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldehído (1a) se sintetizó primero como sustrato modelo de acuerdo con el procedimiento mencionado en el paso 1 (Figura 1)28.

Figure 1
Figura 1: Síntesis de 1a como sustrato modelo. El producto 1a se sintetizó a partir de (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldehído utilizando (trifenilfosforanilideno)acetaldehído como reactivo. Esta figura está adaptada de Mao et al.28 y Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Posteriormente, se realizó aziridinación de 1a para obtener bisaziridinas contiguas (2a y 2b) bajo las siguientes condiciones óptimas de reacción 29,30,31,32,33,34,35 (paso 2 y Figura 2): a) Para la síntesis de 2a: 1a (1,0 mmol), catalizador BS (7 mol%), BocNHOTs como fuente de nitrógeno (equivalente a 1,1), NaOAc como base (equivalente a 1,5), EtOAc (0,3 M) durante 24 h a temperatura ambiente; b) Para la síntesis de 2b: 1a (1,0 mmol), catalizador BS (7 mol%), TsNHOTs como fuente de nitrógeno (equivalente a 1,1), NaOAc como base (equivalente a 1,5), THF (0,3 M) durante 7 h a temperatura ambiente.

Figure 2
Figura 2: Síntesis de bisaziridinas contiguas (2a y 2b). Los productos 2a y 2b se sintetizaron a partir de 1a en dos pasos, utilizando BS como catalizador en el primer paso y BocNHOTs o TsNHOTs como reactivo en el segundo paso. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Después de la construcción de bisaziridinas enantioenriquecidas con restos de aziridina no activadas y activadas, se prepararon varias moléculas enriquecidas con nitrógeno (5a-g) mediante reacciones regioselectivas de apertura de anillo con diversos nucleófilos. En la Tabla 1 se resumen ejemplos representativos de las reacciones de apertura en anillo de las bisaziridinas.

Tabla 1: Anillos regioselectivos de bisaziridinas con nucleófilos diversos. Esta tabla está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para descargar esta tabla.

En presencia del ácido de Lewis ZnCl2, el átomo de azufre de 1-fenil-5-mercaptotetrazol y en medios ácidos NH4Cl, la amina de la anilina ataca el átomo C3 menos obstaculizado de las aziridinas 3b y 4b para proporcionar los productos correspondientes 5a y 5b, respectivamente 36,37,38,39,40,41,42 (Tabla 1 , entradas 1 y 2). El producto 5c se sintetizó cuando el átomo de nitrógeno de N-metilenamina equivalente43, que se produjo a partir de 1,3,5-trietilhexahidro-1,3,5-triazina en presencia de ZnBr2 como catalizador, ataca la aziridina no activada sobre la aziridina 3b activada sin reaccionar, seguida de una reacción de cierre de anillo (Tabla 1 , entrada 3). Sorprendentemente, el control regioquímico en la apertura del anillo de las aziridinas no activadas puede lograrse mediante la selección de un grupo protector N apropiado, como el grupo Ts o Boc, en las aziridinas activadas (Tabla 1, entradas 4 y 5). Presumiblemente, el patrón diferencial de apertura del anillo puede atribuirse a la geometría de los modos de activación tras la protonación (es decir, interacciones secundarias) (Figura 3). La interacción secundaria entre el átomo de nitrógeno de la aziridina no activada y el átomo de nitrógeno adyacente de la sulfonamida en la posición C2' puede haber ocurrido, creando un ambiente quiral estéricamente congestionado; el consiguiente ataque nucleofílico del acetato sobre el átomo C3 menos obstaculizado44,45,46 habría llevado a la formación del producto cinético 5d (Tabla 1, entrada 4). Por otro lado, la interacción secundaria entre el protón del ion aziridinio y el oxígeno carbonilo puede implicar la construcción de una circunstancia más flexible y menos congestionada estéricamente, lo que lleva a la formación del producto termodinámico 5ea través del ataque nucleofílico 20,21,22,23,24,25,26 de acetato en el átomo C2 más sustituido (Tabla 1, entrada 5). En particular, varios nucleófilos, como S, N, C y O, atacaron favorablemente la aziridina no activada en condiciones ligeramente ácidas (Tabla 1, entradas 1-5). 

Figure 3
Figura 3: Interacciones secundarias plausibles para las reacciones selectivas de apertura de anillo de bisaziridinas contiguas . (A) El ataque nucleofílico del acetato sobre el átomo C3 menos obstaculizado habría dado lugar a la formación de productos cinéticos 5d. (B) El ataque nucleofílico del acetato sobre el átomo C2 más sustituido habría dado lugar a la formación del producto termodinámico 5e. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

La reacción selectiva de apertura del anillo de aziridina protegida con N-Ts se puede lograr con azida (N 3ˉ) para proporcionar el producto deseado 5f, ya que la azida proporciona acceso al átomo C3' menos obstaculizado47,48,49 (Tabla 1, entrada 6). Además, la isoxazolina N-óxido 5g se sintetizó a través de la formación de un éster de β-hidroxi-α-nitro y el ataque nucleofílico sucesivo del átomo de oxígeno nitronato en el átomo C3' del anillo de aziridina activado, mientras que el aldehído bisaziridinil contiguo reaccionó con nitroacetato de etilo e imidazol50 (Tabla 1, entrada 7). En particular, las reacciones preferenciales de apertura de anillo de las fracciones de aziridina activadas ocurrieron en condiciones básicas (Tabla 1, entradas 6 y 7).

En presencia de Pd(OH)2/C,H2 (1 atm) y Boc2O, el aldehído bisaziridinil contiguo se convirtió fácilmente en el compuesto pirrolidina quiral multisustituido 5ha través de las siguientes reacciones consecutivas51 (Tabla 1, entrada 8 y Figura 4). 

Figure 4
Figura 4: Ilustración esquemática para la síntesis de pirrolidina quiral. Esta cifra ha sido modificada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Datos de caracterización de los productos
Algunos picos importantes en los datos espectrales de RMN 1H (Figura 5, Figura 6, Figura 7, Figura 8, Figura 9, Figura 10 y Figura 11) de los compuestos son los siguientes. El pico del aldehído hidrógeno aparece a ≥9.00 ppm. Los picos de los hidrógenos de alqueno aparecen en el rango de 5.00-7.00 ppm. Los picos de los hidrógenos de aziridina aparecen en ≤3.50 ppm. En el caso de la bisaziridina, los hidrógenos aparecen individualmente. Generalmente, los picos de los hidrógenos de los otros grupos alquilo aparecen a ≤3.00 ppm. En el caso de Boc y TBS, los picos de hidrógeno son generalmente estacionarios y aparecen como singletes a ≤2.00 ppm. En el caso del compuesto de apertura de anillo de bisaziridina, los picos de hidrógeno del grupo alquilo aparecen individualmente. Todos los detalles de los productos se proporcionan en el Archivo Suplementario 1 (espectros completos de RMN, pureza óptica y datos HRMS-MALDI).

Los datos espectrales restantes de RMN de los productos que se muestran en la Tabla 1 se incluyen en el Archivo Suplementario 1 (5a-c, 5e y 5g).

Figure 5
Figura 5: Datos espectrales para el espectro de RMN 1a: (A) 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1H: Los picos a 6.56 y 6.38 ppm corresponden a los hidrógenos de alqueno entre la aziridina y el aldehído. Además, el pico a 9,47 ppm corresponde al aldehído hidrógeno. Esta figura está adaptada de Mao et al.28. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 6
Figura 6: Datos espectrales para el espectro de RMN 2a: (A) 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1H: El pico a 9.16 ppm indica que el aldehído permanece intacto. El pico a 1,48 ppm corresponde a los hidrógenos Boc. En comparación con los datos de espectro de 1a, los picos de hidrógeno de alqueno han desaparecido; Sin embargo, los picos de los hidrógenos de aziridina generados se detectan en el rango de 1.25-1.72 ppm. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 7
Figura 7: Datos espectrales para el espectro de RMN 3a: (A) 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1 H: El pico a 1.42 ppm corresponde al hidrógeno del alcohol en el alcohol etílico adyacente a la aziridina, lo que indica que el aldehído en 2a se redujo a alcohol etílico. Además, los picos a 4.00 y 3.54 ppm representan los hidrógenos de metileno en el alcohol etílico. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 8
Figura 8: Datos espectrales para el espectro de RMN 4a: (A) 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1H: Los picos a 0,90 y 0,07 ppm corresponden a los hidrógenos TBS. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 9
Figura 9: Datos espectrales para 5d: (A) espectro de RMN 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1H: El pico a 2,13 ppm corresponde a los hidrógenos metílicos del acetato. Los picos a 4,43 y 4,15 ppm corresponden a los hidrógenos de metileno adyacentes al acetato, formados después de la apertura del anillo de aziridina por el ácido acético. Por lo tanto, los picos a 2.13, 3.11, 4.15 y 4.43 ppm son evidencia directa de la reacción de apertura del anillo. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 10
Figura 10: Datos espectrales para 5f: (A) espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1H: El pico a 4.95 ppm corresponde al protón amina. El pico a 3,72 ppm corresponde al hidrógeno unido al carbono unido a la azida. Estos picos son evidencia directa de la apertura del anillo de la aziridina que lleva el grupo -Ts por N3ˉ nucleófilo. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 11
Figura 11: Datos espectrales para 5h: (A) espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notables en el espectro de RMN 1 H: Los picos en 1.70, 1.99, 3.32, 3.45 y 3.65 ppm corresponden a los hidrógenos de pirrolidina. El pico del protón amina adyacente al grupo -Ts se superpone con otros grupos fenilo a 7,30 ppm. Estos picos demuestran la apertura del anillo y la hidrogenación de la bisaziridina y la posterior formación de nuevos compuestos cíclicos. Esta figura está adaptada de Rhee et al.52. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Archivo complementario 1: La estructura, los espectros de RMN, la pureza óptica y los datos HRMS-MALDI de los productos sintetizados. Haga clic aquí para descargar este archivo.

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Discussion

La formación de una mezcla inseparable de diastereómeros se ha observado ocasionalmente durante el curso de la aziridinación organocatalítica de 3-[1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldehído quiral, cuando se utilizó N-Boc-O-tosil o N-Ts-O-tosil hidroxilamina como fuente de nitrógeno. Además, el rendimiento del producto de bisaziridina contigua disminuyó cuando la cantidad de dialilo silil éter prolinol como catalizador se incrementó de 7 mol% a 20 mol%47,48,49. Además, notamos los fenómenos de pares "emparejados" y "no coincidentes" entre la conformación quiral del sustrato (específicamente la fracción N-(1-feniletil) aziridina) y el organocatalizador quiral. Sin embargo, los problemas antes mencionados pueden resolverse mediante una investigación intensiva de parámetros vitales como la carga del catalizador, el disolvente, la fuente de nitrógeno y la selección de una fracción de N-(1-feniletil)aziridina configurada estereoquímicamente.

En este contexto, el paso crítico es un enfoque que utiliza la apertura selectiva en anillo de bisaziridinas contiguas que llevan restos aziridinos no activados y activados con varios nucleófilos para acceder a moléculas quirales ricas en nitrógeno en condiciones ácidas o básicas.

Hasta la fecha, el método común para la apertura del anillo regioselectivo de aziridina reportado en la literatura se centra en aziridina no activada o aziridina activada 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. Sin embargo, en este estudio, hemos descrito por primera vez el diseño racional de una bisaziridina contigua que contiene aziridinas activadas y no activadas y la sometimos a una apertura de anillo regio y estereoselectiva con diversos nucleófilos. Las características más destacadas del enfoque actual incluyen: a) la aparición de aziridinas contiguas como pequeños bloques de construcción quirales que son de gran interés debido a la amplia aplicabilidad de sus motivos estructurales; b) controlar la regioselectividad para la reacción de apertura del anillo y las transformaciones químicas estereoselectivas que pueden mejorar el rendimiento del producto y crear un proceso más ecológico; y c) síntesis de diversas moléculas ricas en nitrógeno utilizando herramientas de modelado predictivo para aberturas de anillos selectivas.

El protocolo actual se puede utilizar para desarrollar métodos prácticos para la síntesis de compuestos bioactivos enriquecidos con nitrógeno y productos naturales.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Esta investigación fue apoyada por la subvención del Instituto de Ciencias Básicas de Corea (Centro Nacional de Instalaciones y Equipos de Investigación) financiada por el Ministerio de Educación (2022R1A6C101A751). Este trabajo también fue apoyado por las subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) (2020R1A2C1007102 y 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

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Química Número 185 Biaziridina contigua aziridina activada aziridina no activada reacción de apertura de anillo bloque de construcción quiral aziridinación organocatálisis
Preparación de bisaziridinas contiguas para reacciones regioselectivas de apertura de anillo
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

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