Summary
Sammenhengende bisazirider som inneholder ikke-aktiverte og aktiverte aziridiner ble syntetisert ved asymmetriske organokatalytiske aziridinasjoner og deretter utsatt for kjemoselektive ringåpningsreaksjoner under sure eller basiske forhold. Den ikke-aktiverte aziridinringen åpner med mindre reaktive nukleofiler under sure forhold, mens den aktiverte aziridinringen åpner med mer reaktive nukleofiler under grunnleggende forhold.
Abstract
Aziridiner, en klasse av reaktive organiske molekyler som inneholder en tre-leddet ring, er viktige syntoner for syntesen av et stort utvalg av funksjonaliserte nitrogenholdige målforbindelser gjennom den regiokontrollerte ringåpningen av C-substituerte aziridiner. Til tross for den enorme fremgangen i aziridinsyntese i løpet av det siste tiåret, er det fortsatt vanskelig å få tilgang til sammenhengende bisaziridiner effektivt. Derfor var vi interessert i å syntetisere sammenhengende bisaziridiner som bærer et elektronisk mangfoldig sett med N-substituenter utover den eneste aziridinryggraden for regioselektive ringåpningsreaksjoner med forskjellige nukleofiler. I denne studien ble kirale sammenhengende bisziridiner fremstilt ved organokatalytisk asymmetrisk aziridinering av kiral (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-yl)akryldehyd med N-Ts-O-tosyl eller N-Boc-O-tosylhydroksylamin som nitrogenkilde i nærvær av (2 S)-[difenyl(trimetylsilyloksy)metyl]pyrrolidin som kiral organokatalysator. Også demonstrert her er representative eksempler på regioselektive ringåpningsreaksjoner av sammenhengende bisazirider med en rekke nukleofiler som svovel, nitrogen, karbon og oksygen, og anvendelse av sammenhengende bisazirider til syntese av multisubstituerte kirale pyrrolidiner ved Pd-katalysert hydrogenering.
Introduction
Rasjonell design av små organiske molekyler med forskjellige reaktive steder som nøyaktig kontrollerer produktselektivitet er et sentralt mål i moderne organisk syntese og grønn kjemi 1,2,3,4,5,6,7,8. For å oppnå dette målet var vi interessert i modulær syntese av aziridiner. Aziridiner er av interesse for de fleste organiske kjemikere, på grunn av deres strukturelt viktige rammeverk9 med et elektronisk mangfoldig sett med N-substituenter som kan føre til regioselektive ringåpningsreaksjoner med flere nukleofiler 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, og varierte farmakologiske aktiviteter som antitumor, antimikrobielle og antibakterielle egenskaper. Til tross for fremskritt innen aziridinkjemi har ikke-aktivert aziridin og aktivert aziridin uavhengige synteser og ringåpningsreaksjoner i litteraturen20.
Derfor hadde vi som mål å syntetisere sammenhengende bisaziridiner som omfatter både ikke-aktiverte og aktiverte aziridiner. Disse sammenhengende bisaziridinene kan brukes til systematisk å rasjonalisere et kjemoselektivt ringåpningsmønster basert på følgende elektroniske egenskaper til de to forskjellige aziridinene og deres reaktivitet mot nukleofiler 20,21,22,23,24: a) aktiverte aziridiner, hvor de elektronuttakende substituentene konjugativt stabiliserer den negative ladningen på nitrogenet, reagerer lett med flere nukleofiler til tillate ringåpnede produkter; b) ikke-aktiverte aziridiner, der nitrogenet er bundet til elektrondonerende substituenter, er betydelig inerte mot nukleofiler; derfor er det nødvendig med et forhåndsaktiveringstrinn med en egnet aktivator (hovedsakelig Brønsted- eller Lewis-syrer) for å ha råd til de ringåpnede produktene i høye utbytter20,21,25,26.
Denne studien beskriver den rasjonelle utformingen av sammenhengende bisaziridiner som kirale byggesteiner via overgangsmetallfri organokatalyse og syntese av forskjellige nitrogenrike molekyler ved bruk av prediktive modelleringsverktøy for ringåpningsreaksjoner av bisaziridiner. Denne studien tar sikte på å stimulere utviklingen av praktiske metoder for konstruksjon av nitrogenberikede bioaktive forbindelser og naturlige produkter og polymerisering av aziridiner.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Detaljer om alle syntetiserte produkter (1-5), inkludert strukturen, full NMR spektra, optisk renhet, og HRMS-MALDI data, er gitt i tilleggsfil 1.
1. Syntese av 3-(aziridin-2-yl)akrylaldehyd (1a)
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett vannfritt toluen (19 ml) og (R)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karbaldehyd (1,00 g, 5,71 mmol) (se materialfortegnelse) i kolben. Rør deretter løsningen i 1 min.
- Tilsett (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (2,08 g, 6,85 mmol) (se materialfortegnelse) til den omrørte løsningen.
- Varm reaksjonsblandingen ved 60 °C i 18 timer. Avkjøl deretter reaksjonsblandingen til romtemperatur og fjern flyktig løsningsmiddel fra reaksjonsblandingen under redusert trykk.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av etylacetat: heksaner (1: 6 v / v, Rf = 0, 25) som en eluent.
- Rens råproduktet ved silikagel flashkromatografi med etylacetat: heksaner (1: 6 v / v) som eluent for å isolere rent produkt 1a (se tilleggsfil 1) som en gul væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger (se trinn 8 og 9 for målemetoder).
2. Syntese av sammenhengende bisaziridin (2a)
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe med rørestang og septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett vannfritt etylacetat (3 ml) og 1a (trinn 1,6, 201 mg, 1,0 mmol) til kolben, og rør deretter løsningen i 1 minutt.
- Tilsett katalysator (S)-2-(difenyl((trimetylsilyl)oksy)metyl)pyrrolidin (BS, se Materialfortegnelse) (0,02 ml, 7 mol%) til blandingen og rør ved romtemperatur i 30 minutter.
- Tilsett 316 mg, 1,10 mmol tert-butyltosyloksykarbamat (BocNHOTs, se Materialfortegnelse) og 123 mg, 1,50 mmol natriumacetat til reaksjonsblandingen og rør i 24 timer.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av dietyleter: heksaner (1: 4 v / v, Rf = 0, 27) som et eluent.
- Trekk ut reaksjonsblandingen med etylacetat (3 x 50 ml) i en separatorisk trakt.
- Tørk det kombinerte organiske laget over vannfri Na2SO4, filtrer og konsentrer i vacuo.
- Rens det resulterende råproduktet ved flashkromatografi på silikagel med dietyleter:heksaner (1:4 v/v) som eluent for å isolere rent produkt 2a (se tilleggsfil 1) som en gul væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger (se trinn 8 og 9).
3. Syntese av forbindelse 3
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe med rørestang og septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett vannfri metanol (11 ml) og aldehyd 2a (trinn 2,8, 1,00 g, 3,16 mmol) [eller 2b (1,17 g, 3,16 mmol, se tilleggsfil 1)] i kolben, og rør deretter oppløsningen i et minutt.
- Tilsett NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) til den omrørte oppløsningen.
- Rør reaksjonsblandingen ved 0 °C i 1 time.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av etylacetat: heksaner (1: 4 v / v, Rf = 0, 27) som en eluent.
- Etter 1 time, slukk reaksjonsblandingen med destillert vann og trekk ut med etylacetat (3 x 50 ml) i en separatorisk trakt.
- Tørk det kombinerte organiske laget over vannfri Na2SO4, filtrer og konsentrer i vacuo.
- Rens råresten ved silikatgel-flashkromatografi med etylacetat: heksaner (1: 4 v / v) som eluent for å isolere rene produkter 3a [eller 3b] (se tilleggsfil 1) som en gul væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger (se trinn 8 og 9).
4. Syntese av forbindelse 4
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe med rørestang og septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett vannfri diklormetan (11 ml) og alkohol 3a (trinn 3,8, 1,00 g, 3,14 mmol) [eller 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] i kolben, og rør deretter oppløsningen i et minutt.
- Tilsett tert-butyldimetylsilylklorid (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) og imidazol (427 mg, 6,28 mmol) (se materialfortegnelse) til den omrørte løsningen.
- Rør reaksjonsblandingen ved 0 °C i 18 timer.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av etylacetat: heksaner (1: 4 v / v, Rf = 0, 26) som en eluent.
- Etter 18 timer, slukk reaksjonsblandingen med avionisert vann og trekk ut med metylenklorid (3 x 50 ml) i en separatorisk trakt.
- Tørk det kombinerte organiske laget over det vannfrie natriumsulfatet, filtrer og konsentrer deretter under redusert trykk.
- Rens råresten ved silikatgel-flashkromatografi med etylacetat:heksaner (1:4 v/v) som eluent for å isolere rene produkter 4a [eller 4b] (se tilleggsfil 1) som en gul væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger.
5. Selektiv ringåpning av ikke-aktiverte aziridiner: Syntese av 5d
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe med rørestang og septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett 3b (trinn 4,2, 100 mg, 0,27 mmol) og eddiksyre (0,12 ml, 2,14 mmol) til kolben, og rør deretter blandingen ved romtemperatur i 5 timer.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av etylacetat: heksaner (2: 3 v / v, Rf = 0, 28) som en eluent.
- Etter 5 timer, fjern eddiksyren i vacuo.
- Rens råresten ved hjelp av silikagel flashkromatografi med etylacetat: heksaner (2: 3 v / v) som eluent for å isolere rent produkt 5d (se tilleggsfil 1) som en gul væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger.
6. Selektiv ringåpning av aktiverte aziridiner: Syntese av 5f
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe med rørestang og septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett vannfri metanol (8 ml) og 4b (trinn 4,8, 100 mg, 0,21 mmol) i kolben, og rør deretter løsningen i 1 minutt.
- Tilsett NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) og NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) i H2O (1 ml) til løsningen ovenfor.
- Rør reaksjonsblandingen ved 0 °C i 4 timer.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av etylacetat: heksaner (1: 4 v / v, Rf = 0, 30) som et eluent.
- Etter 4 timer, slukk reaksjonsblandingen med H2O og ekstrak med etylacetat (3 x 50 ml) i en separatorisk trakt.
- Tørk det kombinerte organiske laget over vannfri Na2SO4, filtrer og konsentrer i vacuo.
- Rens råresten ved silikatgel-flashkromatografi med etylacetat:heksaner (1:4 v/v) som eluent for å isolere rent produkt 5f (se tilleggsfil 1) som en gul væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger.
7. Pd-katalysert hydrogenering av sammenhengende aziridiner: Syntese av 5h
- Flammetørk en 50 ml rundbunnet kolbe med rørestang og septum under vakuumforhold. Avkjøl den til romtemperatur mens du fyller den med argongass.
- Tilsett vannfri metanol (5 ml), 2b (trinn 3,2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70mg, 0,32 mmol) og 20 % Pd (OH)2/C (37 mg) i kolben.
- Rør blandingen under H2 atmosfære (ballong, 1 atm) ved romtemperatur i 12 timer.
- Overvåk reaksjonsfremgangen ved TLC ved bruk av etylacetat: heksaner (2: 3 v / v, Rf = 0, 29) som et eluent.
- Filtrer reaksjonsblandingen gjennom en kommersielt tilgjengelig celite pad (se Materialfortegnelse) og vask med metanol.
- Fordamp i vacuo filtratet og rens resten ved silikagel flashkromatografi med etylacetat: heksaner (2: 3 v / v) som eluent for å isolere rent produkt 5h (se tilleggsfil 1) som en fargeløs væske.
- Bekreft produktet ved hjelp av NMR- og polarimetermålinger.
8. Polarimeter analyse
- Forbered en passende mengde av prøven (~ 100 mg) som skal måles.
- Løs opp den forberedte prøven iCHCl 3 (c 0,05-1,00).
- Overfør prøveløsningen til prøvekammeret, og sørg for at det ikke er luftbobler
[ø = 1,8 mm, l = 10-1 m]. - Last prøvekammeret inn i polarimeterinstrumentet (se Materialtabell) og kontroller retningen på kammeret.
- Sett 0 som klikk null klar i "kontroll" -delen.
- Mål den spesifikke rotasjonen avCHCl 3 for blankt.
MERK: Lyskilde: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; syklus ganger: 5; syklusintervall: 5 s; temperatur: 20 °C. - Mål den spesifikke rotasjonen av prøveløsningen ved konstant temperatur.
MERK: Lyskilde: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; syklus ganger: 5; syklusintervall: 5 s; temperatur: 20 °C. - Mål den spesifikke rotasjonen av prøveløsningen tre ganger på samme måte for å oppnå gjennomsnittsverdien.
- Beregn den spesifikke rotasjonen ved hjelp av følgende ligning27:
α = observert rotasjon (grader), c = konsentrasjon (g/ml), l = banelengde (10-1 m).
9. 1H og 13C NMR analyse
- Tilbered ca. 0,6-1,0 ml av NMR-løsningsmidlet (CDCl3).
- Løs opp ~50 mg prøve i oppløsningsvæsken ved en konsentrasjon på 0,02 M for 1H NMR og 0,05 M for 13C NMR-målinger.
- Overfør prøveløsningen til et NMR-rør ved hjelp av en Pasteur-pipette.
- Legg røret inn i NMR-instrumentet (se Materialtabell).
MERK: NMR-målinger ble utført ved bruk av 400 MHz- eller 500 MHz-spektrometre. Spinnnummer: 16 (1H NMR), 256 eller 512 (13C NMR); måletid: 10 min (1H NMR), 20 eller 30 min (13C NMR)]. - Ta opp NMR-spektrene og analyser dataene.
MERK: Referer til det kjemiske skiftet av spektrum til CDCl3-signal [δ (1H NMR-spektrum) = 7,26 ppm; δ (13C NMR-spektrum) = 77,0 ppm)].
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
For å undersøke oppnåeligheten av å fremstille et sammenhengende bisaziridin ble (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-yl)akrylaldehyd (1a) først syntetisert som et modellsubstrat i henhold til prosedyren nevnt i trinn 1 (figur 1)28.
Figur 1: Syntese av 1a som modellsubstrat. Produkt 1a ble syntetisert fra (R)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karbaldehyd ved bruk av (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd som reagens. Denne figuren er tilpasset Mao et al.28 og Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Deretter ble aziridinering av 1a utført for å oppnå sammenhengende bisazirider (2a og 2b) under følgende optimale reaksjonsbetingelser 29,30,31,32,33,34,35 (trinn 2 og figur 2): a) For syntese av 2a: 1a (1,0 mmol), katalysator B S (7 mol%), BocNHOTs som nitrogenkilde (1,1 ekvivalent), NaOAc som base (1,5 ekvivalent), EtOAc (0. 3 M) i 24 timer ved romtemperatur; b) For syntese av 2b: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), TsNHOTs som nitrogenkilde (1,1 ekvivalent), NaOAc som base (1,5 ekvivalent), THF (0. 3 M) i 7 timer ved romtemperatur.
Figur 2: Syntese av sammenhengende bisazirider (2a og 2b). Produktene 2a og 2b ble syntetisert fra 1a i to trinn, ved bruk av BS som katalysator i første trinn og BocNHOTs eller TsNHOTs som reagens i andre trinn. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Etter konstruksjonen av enantioenriched bisaziridines som bærer ikke-aktiverte og aktiverte aziridindeler, ble forskjellige nitrogenberikede molekyler (5a-g) fremstilt via regioselektive ringåpningsreaksjoner med forskjellige nukleofiler. Representative eksempler på ringåpningsreaksjoner av bisaziridiner er oppsummert i tabell 1.
Tabell 1: Regioselektiv ringåpning av bisaziridiner med ulike nukleofiler. Denne tabellen er tilpasset fra Rhee et al.52. Klikk her for å laste ned denne tabellen.
I nærvær av Lewis-syren ZnCl2, svovelatomet av 1-fenyl-5-merkaptotetrazol og i sure medier NH4Cl, angriper aminet av anilin det mindre hindrede C3-atomet i aziridinene 3b og 4b for å ha råd til de tilsvarende produktene 5a og 5b, henholdsvis 36,37,38,39,40,41,42 (tabell 1 , post 1 og 2). Produkt 5c ble syntetisert når nitrogenatomet av N-metylenaminekvivalent43, som ble produsert fra 1,3,5-trietylheksahydro-1,3,5-triazin i nærvær av ZnBr2 som katalysator, angriper det ikke-aktiverte aziridin over det uomsatte aktiverte aziridin 3b, etterfulgt av ringlukningsreaksjon (tabell 1 , oppføring 3). Overraskende nok kan den regiokjemiske kontrollen i ringåpningen av de ikke-aktiverte aziridinene oppnås ved valg av en passende N-beskyttende gruppe som Ts eller Boc-gruppen på de aktiverte aziridinene (tabell 1, oppføring 4 og 5). Formentlig kan differensialåpningsmønsteret tilskrives geometrien til aktiveringsmodusene ved protonering (dvs. sekundære interaksjoner) (figur 3). Den sekundære interaksjonen mellom nitrogenatomet i det ikke-aktiverte aziridin og det tilstøtende nitrogenatomet i sulfonamidet ved C2-posisjonen kan ha oppstått, noe som skaper et sterisk overbelastet kiralt miljø; det påfølgende nukleofile angrepet av acetat på det mindre hindrede C3-atomet44,45,46 ville ha ført til dannelsen av det kinetiske produktet 5d (tabell 1, oppføring 4). På den annen side kan den sekundære interaksjonen mellom protonet av aziridiniumionet og karbonyloksygen innebære konstruksjon av en mer fleksibel og mindre sterisk overbelastet omstendighet, noe som fører til dannelsen av termodynamisk produkt 5evia det nukleofile angrepet 20,21,22,23,24,25,26 av acetat på det mer substituerte C2-atomet (tabell 1, oppføring 5). Spesielt angrep forskjellige nukleofiler, som S, N, C og O, gunstig det ikke-aktiverte aziridin under mildt sure forhold (tabell 1, oppføring 1-5).
Figur 3: Plausible sekundære interaksjoner for selektive ringåpningsreaksjoner av sammenhengende bisaziridiner . (A) Det nukleofile angrepet av acetat på det mindre hindrede C3-atomet ville ha resultert i dannelsen av kinetiske produkter 5d. (B) Det nukleofile angrepet av acetat på det mer substituerte C2-atomet ville ha resultert i dannelsen av termodynamisk produkt 5e. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Den selektive ringåpningsreaksjonen av N-Ts-beskyttet aziridin kan oppnås med azid (N 3ˉ) for å gi det ønskede produktet 5f, siden azid gir tilgang til det mindre hindrede C3'-atomet47,48,49 (tabell 1, oppføring 6). Videre ble isoksazolin-N-oksid 5g syntetisert via dannelsen av en β-hydroksy-α-nitroester og det påfølgende nukleofile angrepet av det nitronat oksygenatomet på C3'-atomet i den aktiverte aziridinringen, mens sammenhengende bisaziridinylaldehyd ble reagert med etylnitroacetat og imidazol50 (tabell 1, oppføring 7). Spesielt forekom foretrukne ringåpningsreaksjoner av de aktiverte aziridindelene under grunnleggende forhold (tabell 1, post 6 og 7).
I nærvær av Pd(OH)2/C, H 2 (1 atm) og Boc 2 O ble sammenhengende bisaziridinylaldehyd lett omdannet til den multisubstituerte kirale pyrrolidinforbindelsen 5tvia følgende påfølgende reaksjoner51 (tabell 1, oppføring 8 og figur 4).
Figur 4: Skjematisk illustrasjon for syntese av kiral pyrrolidin. Dette tallet er modifisert fra Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Karakteriseringsdata for produktene
Noen viktige topper i 1H NMR spektrale data (figur 5, figur 6, figur 7, figur 8, figur 9, figur 10 og figur 11) av forbindelsene er som følger. Toppen av aldehydhydrogenet vises ved ≥ 9, 00 ppm. Toppene av alkenhydrogenene vises i området 5, 00-7, 00 ppm. Toppene av aziridinhydrogenene vises ved ≤3,50 ppm. I tilfelle av bisaziridin vises hydrogenene individuelt. Vanligvis vises toppene av hydrogenene i de andre alkylgruppene ved ≤3,00 ppm. Når det gjelder Boc og TBS, er hydrogentoppene generelt stasjonære og vises som singleter ved ≤ 2,00 ppm. I tilfelle av bisaziridinringåpningsforbindelsen vises hydrogentoppene i alkylgruppen individuelt. Alle detaljer om produktene er gitt i tilleggsfil 1 (full NMR-spektra, optisk renhet og HRMS-MALDI-data).
De resterende NMR-spektrale dataene for produktene vist i tabell 1 er inkludert i tilleggsfil 1 (5a-c, 5e og 5g).
Figur 5: Spektraldata for 1a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1H NMR-spekteret: Toppene på 6,56 og 6,38 ppm tilsvarer alkenhydrogenene mellom aziridin og aldehyd. Videre tilsvarer toppen på 9, 47 ppm aldehydhydrogenet. Denne figuren er tilpasset Mao et al.28. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 6: Spektraldata for 2a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1H NMR-spekteret: Toppen på 9,16 ppm indikerer at aldehydet forblir intakt. Toppen på 1,48 ppm tilsvarer Boc-hydrogenene. Sammenlignet med spektrumdataene på 1a har toppene av alkenhydrogener forsvunnet; Imidlertid oppdages toppene av de genererte aziridinhydrogenene i området 1, 25-1, 72 ppm. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 7: Spektraldata for 3a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1 H NMR-spekteret: Toppen ved 1,42 ppm tilsvarer alkoholhydrogenet i etylalkoholen ved siden av aziridin, noe som indikerer at aldehyd i 2a ble redusert til etylalkohol. Videre representerer toppene på 4,00 og 3,54 ppm metylenhydrogenene i etylalkohol. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 8: Spektraldata for 4a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1H NMR-spekteret: Toppene ved 0,90 og 0,07 ppm tilsvarer TBS-hydrogenene. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 9: Spektraldata for 5d: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1H NMR-spekteret: Toppen på 2,13 ppm tilsvarer metylhydrogenene av acetat. Toppene ved 4, 43 og 4, 15 ppm tilsvarer metylenhydrogenene ved siden av acetat, dannet etter aziridinringåpningen av eddiksyre. Dermed er toppene på 2,13, 3,11, 4,15 og 4,43 ppm direkte bevis på ringåpningsreaksjonen. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 10: Spektraldata for 5f: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1H NMR-spekteret: Toppen på 4,95 ppm tilsvarer aminprotonet. Toppen på 3,72 ppm tilsvarer hydrogenet festet til karbonet bundet til azidet. Disse toppene er direkte bevis på ringåpningen av aziridin som bærer -T-gruppen ved N3ˉ nukleofil. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 11: Spektrale data for 5t: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR spektrum. Bemerkelsesverdige topper i 1 H NMR-spekteret: Toppene på 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 og 3,65 ppm tilsvarer hydrogenene av pyrrolidin. Toppen av aminprotonet ved siden av -T-gruppen overlapper med andre fenylgrupper ved 7, 30 ppm. Disse toppene demonstrerer ringåpning og hydrogenering av bisaziridin og den påfølgende dannelsen av nye sykliske forbindelser. Denne figuren er tilpasset Rhee et al.52. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Tilleggsfil 1: Strukturen, NMR-spektrene, optisk renhet og HRMS-MALDI-data fra de syntetiserte prodcutene. Vennligst klikk her for å laste ned denne filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Dannelsen av en uatskillelig blanding av diastereomerer har av og til blitt observert i løpet av organokatalytisk aziridinering av kiral 3-[1-(1-fenyletyl)aziridin-2-yl)]akryldehyd, når N-Boc-O-tosyl eller N-Ts-O-tosylhydroksylamin ble brukt som nitrogenkilde. Videre ble utbyttet av sammenhengende bisaziridinprodukt redusert når mengden diaryl silyleterprolinol som katalysator ble økt fra 7 mol% til 20 mol%47,48,49. Videre la vi merke til fenomenene "matchet" og "mismatched" par mellom den kirale konformasjonen av substratet (spesielt N- (1-fenyletyl) aziridindel) og kiral organokatalysator. Imidlertid kan de nevnte problemene løses ved intensiv undersøkelse av vitale parametere som katalysatorbelastning, løsningsmiddel, nitrogenkilde og valg av en stereokjemisk konfigurert N- (1-fenyletyl) aziridindel.
I denne sammenheng er en tilnærming som benytter selektiv ringåpning av sammenhengende bisazirideriner som bærer ikke-aktiverte og aktiverte aziridindeler med forskjellige nukleofiler for å få tilgang til kirale nitrogenrike molekyler under enten sure eller grunnleggende forhold, det kritiske trinnet.
Til dags dato fokuserer den vanlige metoden for regioselektiv ringåpning av aziridin rapportert i litteraturen på enten ikke-aktivert aziridin eller aktivert aziridin 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. I denne studien har vi imidlertid for første gang beskrevet den rasjonelle utformingen av et sammenhengende bisaziridin som inneholder både aktiverte og ikke-aktiverte aziridiner og utsatt det for regio- og stereoselektiv ringåpning med forskjellige nukleofiler. De fremtredende trekkene ved den nåværende tilnærmingen inkluderer: (a) fremveksten av sammenhengende aziridiner som små kirale byggesteiner som er av stor interesse på grunn av den brede anvendeligheten av deres strukturelle motiver; b) kontrollere regioselektiviteten for ringåpningsreaksjoner og stereoselektive kjemiske transformasjoner som kan forbedre produktutbyttet og skape en grønnere prosess, og (c) syntese av forskjellige nitrogenrike molekyler ved hjelp av prediktive modelleringsverktøy for selektive ringåpninger.
Den nåværende protokollen kan brukes til å utvikle praktiske metoder for syntese av nitrogenberikede bioaktive forbindelser og naturlige produkter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingenting å avsløre.
Acknowledgments
Denne forskningen ble støttet av Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) stipend finansiert av Utdanningsdepartementet (2022R1A6C101A751). Dette arbeidet ble også støttet av National Research Foundation of Korea (NRF) tilskudd (2020R1A2C1007102 og 2021R1A5A6002803).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| (R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677191 | reagent |
| (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde | Imagene Co.,Ltd. | reagent | |
| (S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde | Sigma-Aldrich | 280933 | reagent |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma-Aldrich | 284505 | solvent |
| AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix | Sciex | High resolution mass spectra | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | reagent |
| Ammonium chloride | Sigma-Aldrich | 254134 | reagent |
| aniline | Sigma-Aldrich | 132934 | reagent |
| Autopol III digital polarimeter | Rudolph Research Analytical | polarimeter | |
| AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NMR spectrometer | |
| Bruker Ascend 500 (500 MHz) | Bruker | NMR spectrometer | |
| Celite 535 | Sigma-Aldrich | 22138 | For Celite pad |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 270997 | solvent |
| Di-tert-butyl dicarbonate | Sigma-Aldrich | 361941 | reagent |
| Ethyl Acetate | Sigma-Aldrich | 270989 | solvent |
| Ethyl nitroacetate | Sigma-Aldrich | 192333 | reagent |
| Imidazole | Sigma-Aldrich | I2399 | reagent |
| INOVA 400WB (400 MHz) | Varian | NMR spectrometer | |
| JMS-700 | JEOL | High resolution mass spectra | |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 322415 | solvent |
| N-Boc-O-tosylhydroxylamine | Sigma-Aldrich | 775037 | reagent |
| P-2000 | JASCO | polarimeter | |
| Palladium hydroxide on carbon | Sigma-Aldrich | 212911 | reagent |
| Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol | TCI | P0640 | reagent |
| Silica gel | Sigma-Aldrich | 227196 | For flash clromatography |
| Silica gel on TLC plates | Merck | 60768 | TLC plate |
| Sodium acetate | Sigma-Aldrich | S8750 | reagent |
| Sodium azide | Sigma-Aldrich | S2002 | reagent |
| Sodium borohydride | Sigma-Aldrich | 452882 | reagent |
| Sodium carbonate | Sigma-Aldrich | S2127 | reagent |
| tert-Butyldimethylsilyl chloride | Sigma-Aldrich | 190500 | reagent |
| Tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 401757 | solvent |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | solvent |
| Zinc bromide | Sigma-Aldrich | 230022 | reagent |
| Zinc chloride | Sigma-Aldrich | 429430 | reagent |
References
- Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, Oxford University Press. (1998).
- Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. Green Chemistry and Catalysis. , Wiley. (2007).
- Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
- Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
- Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
- Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
- Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
- Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
- Dembitsky, V. M., Terent'ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
- Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
- Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
- Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
- Sweeney, J. B.
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
- Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
- Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
- Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
- Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
- Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
- Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
- D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , Springer International Publishing. Cham. (2016).
- Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
- Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
- Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
- Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
- JoVE.
- Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
- Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
- Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
- Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
- Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
- Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
- Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
- Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
- Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
- Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
- Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
- Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
- D'hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
- Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
- Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
- Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
- Laughlin, R. G.
- Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
- Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
- Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
- Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
- Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
- Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
- Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).
