Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Beredning av angränsande bisazilidiner för regioselektiva ringöppningsreaktioner

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Angränsande bisaziridiner innehållande icke-aktiverade och aktiverade aziridiner syntetiserades genom asymmetriska organokatalytiska aziridinationer och utsattes sedan för kemoselektiva ringöppningsreaktioner under sura eller basiska förhållanden. Den icke-aktiverade aziridinringen öppnas med mindre reaktiva nukleofiler under sura förhållanden, medan den aktiverade aziridinringen öppnas med mer reaktiva nukleofiler under grundläggande förhållanden.

Abstract

Aziridiner, en klass av reaktiva organiska molekyler innehållande en treledad ring, är viktiga syntoner för syntesen av en stor variation av funktionaliserade kväveinnehållande målföreningar genom den regiokontrollerade ringöppningen av C-substituerade aziridiner. Trots de enorma framstegen i aziridinsyntesen under det senaste decenniet är det fortfarande svårt att få tillgång till sammanhängande bisaziridiner effektivt. Därför var vi intresserade av att syntetisera sammanhängande bisaziridiner med en elektroniskt varierad uppsättning N-substituenter bortom den enda aziridin-ryggraden för regioselektiva ringöppningsreaktioner med olika nukleofiler. I denna studie framställdes kirala sammanhängande bisaziridiner genom organokatalytisk asymmetrisk aziridination av kiral (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-yl)akrylaldehyd med N-Ts-O-tosyl eller N-Boc-O-tosylhydroxilamin som kvävekälla i närvaro av (2 S)-[difenyl(trimetylsilyloxi)metyl]pyrrolidin som en kiral organokatalysator. Här demonstreras också representativa exempel på regioselektiva ringöppningsreaktioner av angränsande bisaziridiner med en mängd olika nukleofiler såsom svavel, kväve, kol och syre, och appliceringen av angränsande bisaziridiner på syntesen av multisubstituerade kirala pyrrolidiner genom Pd-katalyserad hydrering.

Introduction

Rationell design av små organiska molekyler med olika reaktiva platser som exakt styr produktselektiviteten är ett viktigt mål i modern organisk syntes och grön kemi 1,2,3,4,5,6,7,8. För att uppnå detta mål var vi intresserade av den modulära syntesen av aziridiner. Aziridiner är av intresse för de flesta organiska kemister på grund av deras strukturellt viktiga ramverk9 med en elektroniskt varierad uppsättning N-substituenter som kan leda till regioselektiva ringöppningsreaktioner med flera nukleofiler 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, och varierade farmakologiska aktiviteter såsom antitumör, antimikrobiella och antibakteriella egenskaper. Trots framstegen inom aziridinkemi har icke-aktiverat aziridin och aktiverat aziridin oberoende synteser och ringöppningsreaktioner i litteraturen20.

Därför syftade vi till att syntetisera sammanhängande bisaziridiner som omfattar både de icke-aktiverade och aktiverade aziridinerna. Dessa sammanhängande bisaziridiner kan användas för att systematiskt rationalisera ett kemoselektivt ringöppningsmönster baserat på följande elektroniska egenskaper hos de två olika aziridinerna och deras reaktivitet mot nukleofiler 20,21,22,23,24: a) aktiverade aziridiner, i vilka de elektronuttagande substituenterna konjugativt stabiliserar den negativa laddningen på kvävet, reagerar lätt med flera nukleofiler till tillåta ringöppnade produkter; b) icke-aktiverade aziridiner, i vilka kvävet är bundet till de elektrondonerande substituenterna, är avsevärt inerta mot nukleofiler; Därför krävs ett föraktiveringssteg med en lämplig aktivator (främst Brønsted- eller Lewis-syror) för att ge de ringöppnade produkterna i höga utbyten20,21,25,26.

Den aktuella studien beskriver den rationella utformningen av sammanhängande bisaziridiner som kirala byggstenar via övergångsmetallfri organokatalys och syntesen av olika kväverika molekyler med hjälp av prediktiva modelleringsverktyg för ringöppningsreaktioner av bisaziridiner. Denna studie syftar till att stimulera utvecklingen av praktiska metoder för konstruktion av kväveberikade bioaktiva föreningar och naturliga produkter och polymerisation av aziridiner.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Detaljerna för alla syntetiserade produkter (1-5), inklusive strukturen, fullständiga NMR-spektra, optisk renhet och HRMS-MALDI-data, finns i tilläggsfil 1.

1. Syntes av 3-(aziridin-2-yl)akrylaldehyd (1a)

  1. Flamma en 50 ml rundkolv försedd med omrörarstång och septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt vattenfri toluen (19 ml) och (R)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridin-2-karbaldehyd (1,00 g, 5,71 mmol) (se materialförteckning) till kolven. Rör sedan om lösningen i 1 min.
  3. Tillsätt (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (2,08 g, 6,85 mmol) (se materialförteckning) till den omrörda lösningen.
  4. Värm reaktionsblandningen vid 60 °C i 18 timmar. Kyl sedan reaktionsblandningen till rumstemperatur och avlägsna flyktigt lösningsmedel från reaktionsblandningen under reducerat tryck.
  5. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med etylacetat:hexaner (1:6 v/v, Rf = 0,25) som elueringsmedel.
  6. Rena råprodukten med kiselgelblixtkromatografi med etylacetat:hexaner (1:6 v/v) som elueringsmedel för att isolera ren produkt 1a (se tilläggsfil 1) som en gul vätska.
  7. Bekräfta produkten genom NMR- och polarimetermätningar (se steg 8 och 9 för mätmetoder).

2. Syntes av sammanhängande bisaziridin (2a)

  1. Flamma en 50 ml rundkolv med en omrörarstång och ett septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt vattenfritt etylacetat (3 ml) och 1a (steg 1.6, 201 mg, 1.0 mmol) till kolven och rör sedan om lösningen i 1 minut.
  3. Tillsätt katalysator (S)-2-(difenyl((trimetylsilyl)oxi)metyl)pyrrolidin (BS, se materialförteckning) (0,02 ml, 7 mol%) till blandningen och rör om vid rumstemperatur i 30 minuter.
  4. Tillsätt 316 mg, 1,10 mmol tert-butyltosyloxikarbamat (BocNHOTs, se materialförteckning) och 123 mg, 1,50 mmol natriumacetat till reaktionsblandningen och rör om i 24 timmar.
  5. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med dietyleter:hexaner (1:4 v/v, Rf = 0,27) som elueringsmedel.
  6. Extrahera reaktionsblandningen med etylacetat (3 x 50 ml) i en separatorytratt.
  7. Torka det kombinerade organiska skiktet över vattenfritt Na2SO4, filtrera och koncentrera i vakuo.
  8. Rena den resulterande råprodukten genom blixtkromatografi på kiselgel med dietyleter:hexaner (1:4 v/v) som elueringsmedel för att isolera ren produkt 2a (se tilläggsfil 1) som en gul vätska.
  9. Bekräfta produkten med NMR- och polarimetermätningar (se steg 8 och 9).

3. Syntes av förening 3

  1. Flamma en 50 ml rundkolv med en omrörarstång och ett septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt vattenfri metanol (11 ml) och aldehyd 2a (steg 2.8, 1.00 g, 3.16 mmol) [eller 2b (1.17 g, 3.16 mmol, se tilläggsfil 1)] till kolven och rör sedan om lösningen i en minut.
  3. Tillsätt NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) till den omrörda lösningen.
  4. Rör om reaktionsblandningen vid 0 °C i 1 timme.
  5. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med etylacetat:hexaner (1:4 v/v, Rf = 0,27) som elueringsmedel.
  6. Efter 1 h, släck reaktionsblandningen med destillerat vatten och extrahera med etylacetat (3 x 50 ml) i en separatorytratt.
  7. Torka det kombinerade organiska skiktet över vattenfritt Na2SO4, filtrera och koncentrera i vakuo.
  8. Rena råresten med kiselgelblixtkromatografi med etylacetat:hexaner (1:4 v/v) som elueringsmedel för att isolera rena produkter 3a [eller 3b] (se tilläggsfil 1) som gul vätska.
  9. Bekräfta produkten med NMR- och polarimetermätningar (se steg 8 och 9).

4. Syntes av förening 4

  1. Flamma en 50 ml rundkolv med en omrörarstång och ett septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt vattenfri diklormetan (11 ml) och alkohol 3a (steg 3.8, 1.00 g, 3.14 mmol) [eller 3b (1.17 g, 3.14 mmol)] till kolven och rör sedan om lösningen i en minut.
  3. Tillsätt tert-butyldimetylsilylklorid (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) och imidazol (427 mg, 6,28 mmol) (se materialförteckning) till den omrörda lösningen.
  4. Rör om reaktionsblandningen vid 0 °C i 18 timmar.
  5. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med etylacetat:hexaner (1:4 v/v, Rf = 0,26) som elueringsmedel.
  6. Efter 18 h, släck reaktionsblandningen med avjoniserat vatten och extrahera med metylenklorid (3 x 50 ml) i en separatorytratt.
  7. Torka det kombinerade organiska skiktet över det vattenfria natriumsulfatet, filtrera och koncentrera sedan under reducerat tryck.
  8. Rena råresten med kiselgelblixtkromatografi med etylacetat:hexaner (1:4 v/v) som elueringsmedel för att isolera rena produkter 4a [eller 4b] (se tilläggsfil 1) som en gul vätska.
  9. Bekräfta produkten med NMR- och polarimetermätningar.

5. Selektiv ringöppning av icke-aktiverade aziridiner: Syntes av 5d

  1. Flamma en 50 ml rundkolv med en omrörarstång och ett septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt 3b (steg 4.2, 100 mg, 0,27 mmol) och ättiksyra (0,12 ml, 2,14 mmol) till kolven och rör sedan om blandningen vid rumstemperatur i 5 timmar.
  3. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med etylacetat:hexaner (2:3 v/v, Rf = 0,28) som elueringsmedel.
  4. Efter 5 h, ta bort ättiksyran i vakuo.
  5. Rena råresten med blixtkromatografi av kiselgel med etylacetat:hexaner (2:3 v/v) som elueringsmedel för att isolera ren produkt 5d (se tilläggsfil 1) som en gul vätska.
  6. Bekräfta produkten med NMR- och polarimetermätningar.

6. Selektiv ringöppning av aktiverade aziridiner: Syntes av 5f

  1. Flamma en 50 ml rundkolv med en omrörarstång och ett septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt vattenfri metanol (8 ml) och 4b (steg 4.8, 100 mg, 0,21 mmol) till kolven och rör sedan om lösningen i 1 min.
  3. TillsättNaN3 (39 mg, 0,6 mmol) ochNH4Cl(21 mg, 0,41 mmol) iH2O(1 ml) till ovanstående lösning.
  4. Rör om reaktionsblandningen vid 0 °C i 4 timmar.
  5. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med etylacetat:hexaner (1:4 v/v, Rf = 0,30) som elueringsmedel.
  6. Efter 4 h, släck reaktionsblandningen medH2Ooch extrahera med etylacetat (3 x 50 ml) i en separatorytratt.
  7. Torka det kombinerade organiska skiktet över vattenfritt Na2SO4, filtrera och koncentrera i vakuo.
  8. Rena råresten med kiselgelblixtkromatografi med etylacetat:hexaner (1:4 v/v) som elueringsmedel för att isolera ren produkt 5f (se tilläggsfil 1) som gul vätska.
  9. Bekräfta produkten med NMR- och polarimetermätningar.

7. Pd-katalyserad hydrering av sammanhängande aziridiner: Syntes av 5h

  1. Flamma en 50 ml rundkolv med en omrörarstång och ett septum under vakuumförhållanden. Kyl den till rumstemperatur medan du fyller den med argongas.
  2. Tillsätt vattenfri metanol (5 ml), 2b (steg 3.2, 100 mg, 0,27 mmol),Boc2O(70 mg, 0,32 mmol) och 20 % Pd(OH)2/C (37 mg) till kolven.
  3. Rör om blandningen under H2-atmosfär (ballong, 1 atm) vid rumstemperatur i12 timmar.
  4. Övervaka reaktionsförloppet med TLC med etylacetat:hexaner (2:3 v/v, Rf = 0,29) som elueringsmedel.
  5. Filtrera reaktionsblandningen genom en kommersiellt tillgänglig kelitkudde (se materialförteckning) och tvätta med metanol.
  6. Indunsta i vakuo filtratet och rena återstoden med kiselgelblixtkromatografi med etylacetat:hexaner (2:3 v/v) som elueringsmedel för att isolera ren produkt 5h (se tilläggsfil 1) som en färglös vätska.
  7. Bekräfta produkten med NMR- och polarimetermätningar.

8. Polarimeter analys

  1. Bered en lämplig mängd av provet (~100 mg) som ska mätas.
  2. Lös upp det beredda provet iCHCl 3 (c 0,05-1,00).
  3. Överför provlösningen till provkammaren och se till att det inte finns några luftbubblor
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Ladda provkammaren i polarimeterinstrumentet (se materialförteckning) och kontrollera kammarens orientering.
  5. Ställ in 0 som klicka på noll rensa i avsnittet "kontroll".
  6. Mät den specifika rotationen av CHCl3 för ämnet.
    OBS: Ljuskälla: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; cykeltider: 5; cykelintervall: 5 s; temperatur: 20 °C.
  7. Mät provlösningens specifika rotation vid en konstant temperatur.
    OBS: Ljuskälla: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; cykeltider: 5; cykelintervall: 5 s; temperatur: 20 °C.
  8. Mät provlösningens specifika rotation tre gånger på samma sätt för att erhålla medelvärdet.
  9. Beräkna den specifika rotationen med hjälp av följande ekvation27:
    Equation 1
    α = observerad rotation (grader), c = koncentration (g / ml), l = banlängd (10-1 m).

9. 1H- och 13C NMR-analys

  1. Bered ca 0,6-1,0 ml av NMR-lösningsmedlet (CDCl3).
  2. Lös upp ~50 mg prov i lösningsmedlet i en koncentration av 0,02 M för 1H NMR och 0,05 M för 13C NMR-mätningar.
  3. Överför provlösningen till ett NMR-rör med hjälp av en pasteurpipett.
  4. Ladda röret i NMR-instrumentet (se Materialförteckning).
    OBS: NMR-mätningar utfördes med 400 MHz eller 500 MHz spektrometrar. Spinnnummer: 16 (1H NMR), 256 eller 512 (13C NMR); mättid: 10 min (1H NMR), 20 eller 30 min (13C NMR)].
  5. Spela in NMR-spektra och analysera data.
    OBS: Referera till den kemiska förskjutningen av spektrum till CDCl3-signal [δ (1H NMR-spektrum) = 7,26 ppm; δ (13C NMR-spektrum) = 77,0 ppm)].

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

För att undersöka möjligheten att framställa ett sammanhängande bisaziridin syntetiserades (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridin-2-yl)akrylaldehyd (1a) först som ett modellsubstrat enligt det förfarande som nämns i steg 1 (figur 1)28.

Figure 1
Figur 1: Syntes av 1a som modellsubstrat. Produkt 1a syntetiserades från (R)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karbaldehyd med användning av (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd som reagens. Denna siffra är anpassad från Mao et al.28 och Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Därefter utfördes aziridination av 1a för att erhålla sammanhängande bisaziridiner (2a och 2b) under följande optimala reaktionsbetingelser 29,30,31,32,33,34,35 (steg 2 och figur 2): a) För syntesen av 2a: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), BocNHOTs som kvävekälla (1,1 ekvivalent), NaOAc som bas (1,5 ekvivalent), EtOAc (0,3 M) i 24 timmar vid rumstemperatur; b) För syntes av 2b: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), TsNHOTs som kvävekälla (1,1 ekvivalent), NaOAc som bas (1,5 ekvivalent), THF (0,3 M) i 7 timmar vid rumstemperatur.

Figure 2
Figur 2: Syntes av sammanhängande bisaziridiner (2a och 2b). Produkterna 2a och 2b syntetiserades från 1a i två steg, med användning av BS som katalysator i det första steget och BocNHOTs eller TsNHOTs som reagens i det andra steget. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Efter konstruktionen av enantioenrikade bisaziridiner med icke-aktiverade och aktiverade aziridindelar framställdes olika kväveberikade molekyler (5a-g) via regioselektiva ringöppningsreaktioner med olika nukleofiler. Representativa exempel på ringöppningsreaktionerna hos bisaziridiner sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1: Regioselektiv ringöppning av bisaziridiner med olika nukleofiler. Denna tabell är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att ladda ner den här tabellen.

I närvaro av Lewis-syran ZnCl2, svavelatomen av 1-fenyl-5-merkaptotetrazol och i sura medierNH4Cl, angriper aminen av anilin den mindre hindrade C3-atomen i aziridinerna 3b och 4b för att ge motsvarande produkter 5a respektive 5b, 36,37,38,39,40,41,42 (Tabell 1 , posterna 1 och 2). Produkt 5c syntetiserades när kväveatomen av N-metylenaminekvivalent43, som framställdes från 1,3,5-trietylhexahydro-1,3,5-triazin i närvaro av ZnBr2som katalysator, angriper det icke-aktiverade aziridinet över det oreagerade aktiverade aziridinet 3b, följt av ringstängningsreaktion (tabell 1 , post 3). Överraskande nog kan den regiokemiska kontrollen i ringöppningen av de icke-aktiverade aziridinerna uppnås genom val av en lämplig N-skyddande grupp såsom Ts- eller Boc-grupp på de aktiverade aziridinerna (tabell 1, posterna 4 och 5). Förmodligen kan det differentiella ringöppningsmönstret tillskrivas geometrin för aktiveringslägena vid protonering (dvs. sekundära interaktioner) (Figur 3). Den sekundära interaktionen mellan kväveatomen hos det icke-aktiverade aziridinet och den intilliggande kväveatomen i sulfonamiden vid C2'-positionen kan ha inträffat, vilket skapar en steriskt överbelastad kiral miljö; den därav följande nukleofila attacken av acetat på den mindre hindrade C3-atomen44,45,46 skulle ha lett till bildandet av den kinetiska produkten 5d (tabell 1, post 4). Å andra sidan kan den sekundära interaktionen mellan protonen av aziridiniumjonen och karbonylsyre involvera konstruktionen av en mer flexibel och mindre steriskt överbelastad omständighet, vilket leder till bildandet av termodynamisk produkt 5evia den nukleofila attacken 20,21,22,23,24,25,26 acetat på den mer substituerade C2-atomen (tabell 1, post 5). I synnerhet attackerade olika nukleofiler, såsom S, N, C och O, positivt det icke-aktiverade aziridinet under milt sura förhållanden (tabell 1, poster 1-5). 

Figure 3
Figur 3: Troliga sekundära interaktioner för selektiva ringöppningsreaktioner hos angränsande bisaziridiner . (A) Den nukleofila attacken av acetat på den mindre hindrade C3-atomen skulle ha resulterat i bildandet av kinetiska produkter 5d. (B) Den nukleofila attacken av acetat på den mer substituerade C2-atomen skulle ha resulterat i bildandet av termodynamisk produkt 5e. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Den selektiva ringöppningsreaktionen av N-Ts-skyddat aziridin kan åstadkommas med azid (N3ˉ) för att ge den önskade produkten 5f, eftersom azid ger tillgång till den mindre hindrade C3'-atomen47,48,49 (tabell 1, post 6). Vidare syntetiserades isoxazolin N-oxid 5g via bildandet av en β-hydroxi-α-nitroester och den successiva nukleofila attacken av den nitronata syreatomen på C3'-atomen i den aktiverade aziridinringen, medan den sammanhängande bisaziridinylaldehyden reagerades med etylnitroacetat och imidazol50 (tabell 1, post 7). I synnerhet inträffade förmånliga ringöppningsreaktioner för de aktiverade aziridindelarna under grundläggande förhållanden (tabell 1, posterna 6 och 7).

I närvaro av Pd(OH)2/C,H2 (1 atm) och Boc2O, omvandlades den sammanhängande bisaziridinylaldehyden lätt till den multisubstituerade kirala pyrrolidinföreningen 5hvia följande på varandra följande reaktioner51 (tabell 1, post 8 och figur 4). 

Figure 4
Figur 4: Schematisk illustration för syntesen av kiral pyrrolidin. Denna siffra har modifierats från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Karakteriseringsdata för produkterna
Några viktiga toppar i 1 H NMR-spektraldata (figur 5, figur 6, figur 7, figur 8, figur 9, figur 10 och figur 11) för föreningarna är följande. Toppen av aldehydvätet uppträder vid ≥ 9,00 ppm. Topparna på alkenvätena förekommer i intervallet 5,00-7,00 ppm. Topparna av aziridinvätena uppträder vid ≤3, 50 ppm. När det gäller bisaziridin uppträder vätena individuellt. I allmänhet uppträder topparna av vätena i de andra alkylgrupperna vid ≤3,00 ppm. När det gäller Boc och TBS är vätetopparna i allmänhet stationära och visas som singlets vid ≤ 2,00 ppm. I fallet med den bisaziridinringöppnande föreningen uppträder vätetopparna i alkylgruppen individuellt. Alla detaljer om produkterna finns i tilläggsfil 1 (fullständiga NMR-spektra, optisk renhet och HRMS-MALDI-data).

De återstående NMR-spektraldata för de produkter som visas i tabell 1 ingår i tilläggsfil 1 (5a-c, 5e och 5g).

Figure 5
Figur 5: Spektraldata för 1a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1H NMR-spektrumet: Topparna vid 6,56 och 6,38 ppm motsvarar alkenvätena mellan aziridin och aldehyd. Dessutom motsvarar toppen vid 9,47 ppm aldehydvätet. Denna siffra är anpassad från Mao et al.28. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 6
Figur 6: Spektraldata för 2a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1H NMR-spektrumet: Toppen vid 9,16 ppm indikerar att aldehyden förblir intakt. Toppen vid 1,48 ppm motsvarar Boc-vätena. I jämförelse med spektrumdata för 1a har topparna av alkenväten försvunnit; Emellertid detekteras topparna hos de genererade aziridinvätena i intervallet 1, 25-1, 72 ppm. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 7
Figur 7: Spektraldata för 3a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1 H NMR-spektrumet: Toppen vid 1,42 ppm motsvarar alkoholvätet i etylalkoholen intill aziridin, vilket indikerar att aldehyd i 2a reducerades till etylalkohol. Dessutom representerar topparna vid 4,00 och 3,54 ppm metylenvätena i etylalkohol. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 8
Figur 8: Spektraldata för 4a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1H NMR-spektrumet: Topparna vid 0,90 och 0,07 ppm motsvarar TBS-vätena. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 9
Figur 9: Spektraldata för 5d: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1H NMR-spektrumet: Toppen vid 2,13 ppm motsvarar metylvätena i acetat. Topparna vid 4,43 och 4,15 ppm motsvarar metylenvätena intill acetat, bildade efter aziridinringöppningen av ättiksyra. Således är topparna vid 2,13, 3,11, 4,15 och 4,43 ppm direkta bevis på ringöppningsreaktionen. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 10
Figur 10: Spektraldata för 5f: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1H NMR-spektrumet: Toppen vid 4,95 ppm motsvarar aminprotonen. Toppen vid 3,72 ppm motsvarar vätet som är fäst vid kolet bundet till aziden. Dessa toppar är direkta bevis på ringöppningen av aziridin som bär -Ts-gruppen medN3ˉ nukleofil. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 11
Figur 11: Spektraldata för 5h: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Anmärkningsvärda toppar i 1 H NMR-spektrumet: Topparna vid 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 och 3,65 ppm motsvarar vätena av pyrrolidin. Toppen av aminprotonen intill -Ts-gruppen överlappar med andra fenylgrupper vid 7,30 ppm. Dessa toppar visar ringöppningen och hydreringen av bisaziridin och den efterföljande bildningen av nya cykliska föreningar. Denna siffra är anpassad från Rhee et al.52. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Kompletterande fil 1: Strukturen, NMR-spektra, optisk renhet och HRMS-MALDI-data för de syntetiserade prodcutsna. Klicka här för att ladda ner den här filen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Bildandet av en oskiljaktig blandning av diastereomerer har ibland observerats under loppet av organokatalytisk aziridination av kiral 3-[1-(1-fenyletyl)aziridin-2-yl)]akrylaldehyd, när N-Boc-O-tosyl eller N-Ts-O-tosylhydroxilamin användes som kvävekälla. Vidare minskade utbytet av sammanhängande bisaziridinprodukt när mängden diarylsilyleterprolinol som katalysator ökades från 7 mol% till 20 mol%47,48,49. Dessutom märkte vi fenomenen "matchade" och "missmatchade" par mellan substratets kirala konformation (specifikt N-(1-fenyletyl)aziridindel) och kiral organokatalysator. De ovannämnda problemen kan emellertid lösas genom intensiv undersökning av vitalparametrar såsom katalysatorbelastning, lösningsmedel, kvävekälla och val av en stereokemiskt konfigurerad N-(1-fenyletyl)aziridindel.

I detta sammanhang är ett tillvägagångssätt som använder selektiv ringöppning av angränsande bisaziridiner som bär icke-aktiverade och aktiverade aziridindelar med olika nukleofiler för att få tillgång till kirala kväverika molekyler under antingen sura eller grundläggande förhållanden det kritiska steget.

Hittills är den vanliga metoden för regioselektiv ringöppning av aziridin som rapporterats i litteraturen inriktad på antingen icke-aktiverat aziridin eller aktiverat aziridin 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. I denna studie har vi emellertid för första gången beskrivit den rationella utformningen av ett sammanhängande bisaziridin innehållande både aktiverade och icke-aktiverade aziridiner och utsatt det för regio- och stereoselektiv ringöppning med olika nukleofiler. De framträdande dragen i det nuvarande tillvägagångssättet inkluderar: (a) framväxten av angränsande aziridiner som små kirala byggstenar som är av stort intresse på grund av den breda tillämpligheten av deras strukturella motiv; b) Kontrollera regioselektiviteten för ringöppningsreaktion och stereoselektiva kemiska omvandlingar som kan förbättra produktutbytet och skapa en grönare process. och (c) syntes av olika kväverika molekyler med hjälp av prediktiva modelleringsverktyg för selektiva ringöppningar.

Det nuvarande protokollet kan användas för att utveckla praktiska metoder för syntes av kväveberikade bioaktiva föreningar och naturprodukter.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Författarna har inget att avslöja.

Acknowledgments

Denna forskning stöddes av Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) bidrag finansierat av utbildningsministeriet (2022R1A6C101A751). Detta arbete stöddes också av National Research Foundation of Korea (NRF) bidrag (2020R1A2C1007102 och 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, Oxford University Press. (1998).
  2. Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. Green Chemistry and Catalysis. , Wiley. (2007).
  3. Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
  4. Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
  5. Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
  6. Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
  7. Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
  8. Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
  9. Dembitsky, V. M., Terent'ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
  10. Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
  11. Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
  12. Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
  13. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  14. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
  15. Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
  16. Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
  17. Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
  18. Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
  19. Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
  20. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  21. Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  22. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , Springer International Publishing. Cham. (2016).
  23. Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
  24. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  25. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  26. Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
  27. JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , JoVE. Cambridge, MA. (2022).
  28. Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
  29. Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
  30. Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
  31. Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
  32. Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
  33. Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
  34. Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
  35. Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
  36. Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
  37. Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
  38. Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
  39. Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
  40. D'hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
  41. Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
  42. Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
  43. Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
  44. Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
  45. Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
  46. Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
  47. Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
  48. Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
  49. Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
  50. Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
  51. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
  52. Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).

Tags

Kemi Utgåva 185 Angränsande bisaziridin aktiverat aziridin icke-aktiverat aziridin ringöppningsreaktion kiral byggsten aziridination organokatalys
Beredning av angränsande bisazilidiner för regioselektiva ringöppningsreaktioner
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter