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Chemistry

Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Abstract

As aziridinas, uma classe de moléculas orgânicas reativas contendo um anel de três membros, são síntons importantes para a síntese de uma grande variedade de compostos alvo funcionalizados contendo nitrogênio através da abertura regiocontrolada do anel de aziriminas substituídas por C. Apesar do tremendo progresso na síntese de aziridina na última década, o acesso eficiente a bisaziridinas contíguas permanece difícil. Portanto, estávamos interessados em sintetizar bisaziridinas contíguas com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes além da espinha dorsal única da aziridina para reações regiosseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. Neste estudo, bisaziridinas quirais contíguas foram preparadas por aziridinação assimétrica organocatalítica de quiraldeído (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído com N-Ts-O-tosyl ou N-Boc-O-tosyl hidroxilamina como fonte de nitrogênio na presença de (2 S)-[difenil(trimetilsililo)metil]pirrolidina como organocatalisador quiral. Também são demonstrados aqui exemplos representativos de reações regiosseletivas de abertura de anéis de bisaziridinas contíguas com uma variedade de nucleófilos, como enxofre, nitrogênio, carbono e oxigênio, e a aplicação de bisaziridinas contíguas à síntese de pirrolidinas quirais multi-substituídas por hidrogenação catalisada por Pd.

Introduction

O projeto racional de pequenas moléculas orgânicas com diversos sítios reativos que controlam com precisão a seletividade do produto é um objetivo fundamental na síntese orgânica moderna e na química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para atingir esse objetivo, estávamos interessados na síntese modular de aziridinas. As aziridinas são de interesse para a maioria dos químicos orgânicos, devido à sua estrutura estruturalmente importante9 com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes que podem levar a reações regiosseletivas de abertura de anel com múltiplos nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e atividades farmacológicas variadas, como propriedades antitumorais, antimicrobianas e antibacterianas. Apesar dos avanços na química da aziridina, a aziridina não ativada e a aziridina ativada têm sínteses independentes e reações de abertura de anéis na literatura20.

Portanto, nosso objetivo foi sintetizar bisaziridinas contíguas compreendendo tanto as aziridinas não ativadas quanto as ativadas. Essas bisaziridinas contíguas podem ser usadas para racionalizar sistematicamente um padrão quimiosseletivo de abertura de anel com base nas seguintes propriedades eletrônicas das duas aziridinas diferentes e sua reatividade aos nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas ativadas, nas quais os substituintes retiradores de elétrons estabilizam conjugativamente a carga negativa sobre o nitrogênio, reagem prontamente com múltiplos nucleófilos a permitir produtos abertos por anel; b) aziridinas não ativadas, nas quais o nitrogênio está ligado aos substituintes doadores de elétrons, são consideravelmente inertes em relação aos nucleófilos; portanto, uma etapa de pré-ativação com um ativador adequado (principalmente ácidos de Brønsted ou Lewis) é necessária para fornecer os produtos abertos em anel em altos rendimentos20,21,25,26.

O presente estudo descreve o desenho racional de bisaziridinas contíguas como blocos de construção quirais via organocatálise livre de metais de transição e a síntese de diversas moléculas ricas em nitrogênio utilizando ferramentas de modelagem preditiva para reações de abertura de anéis de bisaziridinas. Este estudo tem como objetivo estimular o avanço de métodos práticos para a construção de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais e a polimerização de aziridinas.

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Protocol

Os detalhes de todos os produtos sintetizados (1-5), incluindo a estrutura, espectros completos de RMN, pureza óptica e dados HRMS-MALDI, são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.

1. Síntese de aldeído 3-(aziridina-2-il)acrilo (1a)

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar tolueno anidro (19 ml) e (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeído (1,00 g, 5,71 mmol) (ver Tabela de materiais) ao balão. Em seguida, mexa a solução por 1 min.
  3. Adicionar (trifenilfosforanidelídeo)acetaldeído (2,08 g, 6,85 mmol) (ver Tabela de Materiais) à solução agitada.
  4. Aquecer a mistura de reacção a 60 °C durante 18 h. Em seguida, resfrie a mistura de reação à temperatura ambiente e remova o solvente volátil da mistura de reação sob pressão reduzida.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:6 v/v, Rf = 0,25) como eluente.
  6. Purificar o produto bruto por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:6 v/v) como o eluente para isolar o produto puro 1a (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  7. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro (consulte as etapas 8 e 9 para métodos de medição).

2. Síntese de bisaziridina contígua (2a)

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar acetato de etilo anidro (3 ml) e 1a (passo 1,6, 201 mg, 1,0 mmol) ao balão e, em seguida, agitar a solução durante 1 min.
  3. Adicionar catalisador (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)metil)pirrolidina (BS, ver Tabela de Materiais) (0,02 ml, 7 mol%) à mistura e agitar à temperatura ambiente durante 30 min.
  4. Adicionar 316 mg, 1,10 mmol de terc-butiloxicarbamato (BocNHOTs, ver Tabela de Materiais) e 123 mg, 1,50 mmol de acetato de sódio à mistura de reacção e agitar durante 24 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando éter dietílico:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como um eluente.
  6. Extrair a mistura de reacção com acetato de etilo (3 x 50 ml) num funil separador.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre a anidra Na2SO4, filtre e concentre-se em vácuo.
  8. Purificar o produto bruto resultante por cromatografia flash em sílica gel com éter dietílico:hexanos (1:4 v/v) como eluente para isolar o produto puro 2a (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro (ver passos 8 e 9).

3. Síntese do composto 3

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar metanol anidro (11 ml) e aldeído 2a (passo 2,8, 1,00 g, 3,16 mmol) [ou 2b (1,17 g, 3,16 mmol, ver processo suplementar 1)] ao balão e, em seguida, agitar a solução durante um minuto.
  3. Adicionar NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) à solução agitada.
  4. Agitar a mistura de reacção a 0 °C durante 1 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como eluente.
  6. Após 1 h, extinguir a mistura de reação com água destilada e extrair com acetato de etila (3 x 50 mL) em um funil separador.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre a anidra Na2SO4, filtre e concentre-se em vácuo.
  8. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como o eluente para isolar produtos puros 3a [ou 3b] (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro (ver passos 8 e 9).

4. Síntese do composto 4

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar diclorometano anidro (11 ml) e álcool 3a (passo 3,8, 1,00 g, 3,14 mmol) [ou 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] ao balão e, em seguida, agitar a solução durante um minuto.
  3. Adicionar cloreto de terc-butildimetilsililo (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) e imidazol (427 mg, 6,28 mmol) à solução agitada.
  4. Agitar a mistura de reacção a 0 °C durante 18 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,26) como eluente.
  6. Após 18 h, extinguir a mistura de reação com água deionizada e extrair com cloreto de metileno (3 x 50 mL) em um funil separatório.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre o sulfato de sódio anidro, filtre e concentre sob pressão reduzida.
  8. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como o eluente para isolar produtos puros 4a [ou 4b] (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

5. Abertura seletiva do anel de aziridinas não ativadas: Síntese de 5d

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar 3b (passo 4,2, 100 mg, 0,27 mmol) e ácido acético (0,12 ml, 2,14 mmol) ao balão e, em seguida, agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 h.
  3. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,28) como eluente.
  4. Após 5 h, retire o ácido acético no vacuo.
  5. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como eluente para isolar o produto puro 5d (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  6. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

6. Abertura seletiva do anel de aziridinas ativadas: Síntese de 5f

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar metanol anidro (8 ml) e 4b (etapa 4,8, 100 mg, 0,21 mmol) ao balão e, em seguida, agitar a solução durante 1 min.
  3. Adicionar NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) e NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) em H2O (1 mL) à solução acima.
  4. Agitar a mistura de reacção a 0 °C durante 4 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,30) como eluente.
  6. Após 4 h, extinguir a mistura reaccional com H2O e extrair com acetato de etila (3 x 50 ml) num funil separador.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre a anidra Na2SO4, filtre e concentre-se em vácuo.
  8. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como o eluente para isolar o produto puro 5f (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

7. Hidrogenação catalisada por PD de aziriminas contíguas: Síntese de 5h

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar metanol anidro (5 mL), 2b (etapa 3,2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70 mg, 0,32 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (37 mg) ao balão.
  3. Agitar a mistura sob a atmosfera de H2 (balão, 1 atm) à temperatura ambiente durante 12 h.
  4. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,29) como eluente.
  5. Filtre a mistura de reação através de uma almofada de celite comercialmente disponível (ver Tabela de Materiais) e lave com metanol.
  6. Evaporar in vacuo o filtrado e purificar o resíduo por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como o eluente para isolar o produto puro 5h (ver Ficheiro Suplementar 1) como um líquido incolor.
  7. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

8. Análise do polarímetro

  1. Preparar uma quantidade adequada da amostra (~100 mg) a medir.
  2. Dissolver a amostra preparada em CHCl3 (c 0,05-1,00).
  3. Transfira a solução da amostra para a câmara de amostragem, garantindo que não haja bolhas de ar
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Carregue a câmara de amostra no instrumento do polarímetro (ver Tabela de Materiais) e verifique a orientação da câmara.
  5. Defina 0 como clique em zero claro na seção 'controle'.
  6. Meça a rotação específica de CHCl3 para o espaço em branco.
    NOTA: Fonte de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  7. Medir a rotação específica da solução da amostra a uma temperatura constante.
    NOTA: Fonte de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  8. Medir a rotação específica da solução da amostra três vezes da mesma forma para obter o valor médio.
  9. Calcule a rotação específica usando a seguinte equação27:
    Equation 1
    α = rotação observada (graus), c = concentração (g/mL), l = comprimento do caminho (10-1 m).

9. Análise de RMN de 1 H e 13C

  1. Prepare aproximadamente 0,6-1,0 mL do solvente de RMN (CDCl3).
  2. Dissolver ~50 mg de amostra no solvente a uma concentração de 0,02 M para RMN de 1H e 0,05 M para medições de RMN de 13C.
  3. Transfira a solução da amostra para um tubo de RMN utilizando uma pipeta Pasteur.
  4. Carregue o tubo no instrumento de RMN (ver Tabela de Materiais).
    NOTA: As medições de RMN foram realizadas usando espectrômetros de 400 MHz ou 500 MHz. Número de rotação: 16 (1H NMR), 256 ou 512 (13C NMR); tempo de medição: 10 min (RMN 1H), 20 ou 30 min (RMN 13C)].
  5. Registre os espectros de RMN e analise os dados.
    NOTA: Referenciar o deslocamento químico do espectro para o sinal CDCl3 [δ (espectro de RMN de 1H) = 7,26 ppm; δ (espectro de RMN de 13C) = 77,0 ppm)].

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Representative Results

Para investigar a viabilidade do preparo de uma bisaziridina, a (E)-3-((S)-1-((R)-1-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído (1a) foi primeiramente sintetizada como substrato modelo de acordo com o procedimento mencionado na etapa 1 (Figura 1)28.

Figure 1
Figura 1: Síntese de 1a como substrato modelo. O produto 1a foi sintetizado a partir de (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeído utilizando (trifenilfosforanideído)acetaldeído como reagente. Esse número é adaptado de Mao et al.28 e Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Posteriormente, a aziridinação de 1a foi realizada para obtenção de bisaziridinas contíguas (2a e 2b) sob as seguintes condições ótimas de reação 29,30,31,32,33,34,35 (etapa 2 e Figura 2): a) Para a síntese de 2a: 1a (1,0 mmol), catalisador BS (7 mol), BocNHOTs como fonte de azoto (equivalente a 1,1), NaOAc como base (equivalente a 1,5), EtOAc (0,3 M) durante 24 h à temperatura ambiente; b) Para a síntese de 2b: 1a (1,0 mmol), catalisador BS (7 mol%), TsNHOTs como fonte de nitrogênio (equivalente a 1,1), NaOAc como base (equivalente a 1,5), THF (0,3 M) por 7 h à temperatura ambiente.

Figure 2
Figura 2: Síntese de bisaziridinas contíguas (2a e 2b). Os produtos 2a e 2b foram sintetizados a partir de 1a em duas etapas, utilizando-se BS como catalisador na primeira etapa e BocNHOTs ou TsNHOTs como reagente na segunda etapa. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Após a construção de bisaziridinas enantioenriquecidas com metades de aziridina não ativadas e ativadas, várias moléculas enriquecidas com nitrogênio (5a-g) foram preparadas por meio de reações regiosseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. Exemplos representativos das reações de abertura do anel das bisaziridinas estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Abertura em anel regioseletiva de bisaziridinas com nucleófilos diversos. Esta tabela é adaptada de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

Na presença do ácido de Lewis ZnCl2, do átomo de enxofre do 1-fenil-5-mercaptotetrazol e no meio ácido NH4Cl, a amina da anilina ataca o átomo C3 menos dificultado das azidrinas 3b e 4b para proporcionar os produtos correspondentes 5a e 5b, respectivamente 36,37,38,39,40,41,42 (Tabela 1 , entradas 1 e 2). O produto 5c foi sintetizado quando o átomo de nitrogênio de N-metilenoamina equivalente43, que foi produzido a partir de 1,3,5-trietilhexahidro-1,3,5-triazina na presença de ZnBr2 como catalisador, ataca a aziridina não ativada sobre a aziridina ativada 3b não reagida, seguida de reação de fechamento de anel (Tabela 1 , entrada 3). Surpreendentemente, o controle regioquímico na abertura do anel das aziridinas não ativadas pode ser alcançado pela seleção de um grupo protetor N apropriado, como o grupo Ts ou Boc, nas aziridinas ativadas (Tabela 1, entradas 4 e 5). Presumivelmente, o padrão diferencial de abertura do anel pode ser atribuído à geometria dos modos de ativação após a protonação (ou seja, interações secundárias) (Figura 3). A interação secundária entre o átomo de nitrogênio da aziridina não ativada e o átomo de nitrogênio adjacente da sulfonamida na posição C2' pode ter ocorrido, criando um ambiente quiral estericamente congestionado; o consequente ataque nucleofílico de acetato sobre o átomo de C3 menos impedido44,45,46 teria levado à formação do produto cinético 5d (Tabela 1, entrada 4). Por outro lado, a interação secundária entre o próton do íon aziridínio e o oxigênio carbonílico pode envolver a construção de uma circunstância mais flexível e menos congestionada estericamente, levando à formação do produto termodinâmico 5evia ataque nucleofílico 20,21,22,23,24,25,26 de acetato no átomo de C2 mais substituído (Tabela 1, entrada 5). Notavelmente, vários nucleófilos, como S, N, C e O, atacaram favoravelmente a aziridina não ativada sob condições levemente ácidas (Tabela 1, entradas 1-5). 

Figure 3
Figura 3: Interações secundárias plausíveis para as reações seletivas de abertura de anel de bisaziridinas contíguas . (A) O ataque nucleofílico de acetato no átomo de C3 menos prejudicado teria resultado na formação de produtos cinéticos 5d. (B) O ataque nucleofílico de acetato no átomo de C2 mais substituído teria resultado na formação do produto termodinâmico 5e. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

A reação seletiva de abertura do anel da aziridina protegida por N-Ts pode ser realizada com azida (N 3ˉ) para proporcionar o produto desejado 5f, uma vez que a azida fornece acesso ao átomo de C3' menos prejudicado47,48,49 (Tabela 1, entrada 6). Além disso, o N-óxido de isoxazolina 5g foi sintetizado através da formação de um éster β-hidroxi-α-nitro e do ataque nucleofílico sucessivo do átomo de oxigênio nitronato no átomo C3' do anel de aziridina ativado, enquanto o aldeído contíguo bisaziridinil foi reagido com nitroacetato de etila e imidazol50 (Tabela 1, entrada 7). Notavelmente, as reações preferenciais de abertura do anel das metades de aziridina ativadas ocorreram em condições básicas (Tabela 1, entradas 6 e 7).

Na presença de Pd(OH)2/C, H 2 (1 atm) e Boc2O, o aldeído contíguo bisaziridinil foi facilmente convertido para o composto de pirrolidina quiral multi-substituído 5hatravés das seguintes reações consecutivas51 (Tabela 1, entrada 8 e Figura 4). 

Figure 4
Figura 4: Ilustração esquemática para a síntese de pirrolidina quiral. Esse número foi modificado a partir de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Dados de caracterização dos produtos
Alguns picos importantes nos dados espectrais de RMN de 1H (Figura 5, Figura 6, Figura 7, Figura 8, Figura 9, Figura 10 e Figura 11) dos compostos são os seguintes. O pico do hidrogênio aldeído aparece em ≥9,00 ppm. Os picos dos hidrogênios alcenos aparecem na faixa de 5,00-7,00 ppm. Os picos dos hidrogênios aziridina aparecem a ≤3,50 ppm. No caso da bisaziridina, os hidrogênios aparecem individualmente. Geralmente, os picos dos hidrogênios dos outros grupos alquila aparecem a ≤3,00 ppm. No caso de Boc e TBS, os picos de hidrogênio são geralmente estacionários e aparecem como singlets a ≤2,00 ppm. No caso do composto de abertura do anel de bisaziridina, os picos de hidrogênio do grupo alquila aparecem individualmente. Todos os detalhes dos produtos são fornecidos no Arquivo Suplementar 1 (espectros completos de RMN, pureza óptica e dados HRMS-MALDI).

Os dados espectrais de RMN restantes dos produtos mostrados na Tabela 1 estão incluídos no Arquivo Suplementar 1 (5a-c, 5e e 5g).

Figure 5
Figura 5: Dados espectrais para espectro de RMN 1a: (A) 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1 H: Os picos de6,56 e 6,38 ppm correspondem aos hidrogênios alcenos entre a aziridina e o aldeído. Além disso, o pico de 9,47 ppm corresponde ao hidrogênio aldeído. Essa figura é adaptada de Mao et al.28. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 6
Figura 6: Dados espectrais para 2a: (A) Espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1 H: O pico de9,16 ppm indica que o aldeído permanece intacto. O pico a 1,48 ppm corresponde aos hidrogênios de Boc. Em comparação com os dados de espectro de 1a, os picos de hidrogênios alcenos desapareceram; no entanto, os picos dos hidrogênios aziridina gerados são detectados na faixa de 1,25-1,72 ppm. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 7
Figura 7: Dados espectrais para 3a: (A) Espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1 H: O pico de 1,42ppm corresponde ao hidrogênio do álcool etílico adjacente à aziridina, indicando que o aldeído em 2a foi reduzido a álcool etílico. Além disso, os picos de 4,00 e 3,54 ppm representam os hidrogênios de metileno no álcool etílico. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 8
Figura 8: Dados espectrais para 4a: (A) Espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1 H: Os picos de0,90 e 0,07 ppm correspondem aos hidrogênios TBS. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 9
Figura 9: Dados espectrais para 5d: (A) Espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1 H: O pico de2,13 ppm corresponde aos hidrogênios metílicos do acetato. Os picos de 4,43 e 4,15 ppm correspondem aos hidrogênios de metileno adjacentes ao acetato, formados após a abertura do anel de aziridina pelo ácido acético. Assim, os picos de 2,13, 3,11, 4,15 e 4,43 ppm são evidências diretas da reação de abertura do anel. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 10
Figura 10: Dados espectrais para 5f: (A) Espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1H: O pico a 4,95 ppm corresponde ao próton amina. O pico de 3,72 ppm corresponde ao hidrogênio ligado ao carbono ligado à azida. Esses picos são evidências diretas da abertura do anel da aziridina com o grupo -Ts pelo nucleófilo N3ˉ. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 11
Figura 11: Dados espectrais para 5h: (A) Espectro de RMN de 1H. (B) Espectro de RMN de 13C. Picos notáveis no espectro de RMN de 1 H: Os picos de1,70, 1,99, 3,32, 3,45 e 3,65 ppm correspondem aos hidrogênios da pirrolidina. O pico do próton amina adjacente ao grupo -Ts se sobrepõe a outros grupos fenila a 7,30 ppm. Estes picos demonstram a abertura do anel e a hidrogenação da bisaziridina e a subsequente formação de novos compostos cíclicos. Esse número é adaptado de Rhee et al.52. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Arquivo Suplementar 1: A estrutura, os espectros de RMN, a pureza óptica e os dados HRMS-MALDI dos prodcuts sintetizados. Clique aqui para baixar este arquivo.

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Discussion

A formação de uma mistura inseparável de diastereomeros tem sido ocasionalmente observada durante o curso da aziridinação organocatalítica da 3-[1-(1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeído, quando N-Boc-O-tosyl ou N-Ts-O-tosyl hidroxilamina foi usada como fonte de nitrogênio. Além disso, o rendimento do produto contíguo de bisaziridina diminuiu quando a quantidade de éter silílico diaril prolinol como catalisador foi aumentada de 7 mol% para 20 mol%47,48,49. Além disso, notamos os fenômenos de pares "pareados" e "incompatíveis" entre a conformação quiral do substrato (especificamente a porção N-(1-feniletil)aziridina) e o organocatalisador quiral. No entanto, os problemas acima mencionados podem ser resolvidos pela investigação intensiva de parâmetros vitais, como carga de catalisador, solvente, fonte de nitrogênio e a seleção de uma porção de N-(1-feniletil)aziridina estereoquimicamente configurada.

Neste contexto, uma abordagem que utiliza a abertura seletiva do anel de bisaziridinas contíguas com metades de aziridina não ativadas e ativadas com vários nucleófilos para acessar moléculas quirais ricas em nitrogênio sob condições ácidas ou básicas é o passo crítico.

Até o momento, o método comum para a abertura regioseletiva do anel de aziridina relatado na literatura concentra-se na aziridina não ativada ou na aziridina ativada 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. No entanto, neste estudo, descrevemos pela primeira vez o desenho racional de uma bisaziridina contígua contendo azidrinas ativadas e não ativadas e a submetemos à abertura de anel regio- e estereosseletiva com diversos nucleófilos. As características salientes da abordagem atual incluem: (a) o surgimento de aziridinas contíguas como pequenos blocos de construção quirais que são de grande interesse devido à ampla aplicabilidade de seus motivos estruturais; b) Controlar a regioselectividade da reacção de abertura do anel e das transformações químicas estereosseletivas que podem melhorar o rendimento do produto e criar um processo mais ecológico; e (c) síntese de diversas moléculas ricas em nitrogênio usando ferramentas de modelagem preditiva para aberturas seletivas de anéis.

O protocolo atual pode ser usado para desenvolver métodos práticos para a síntese de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais.

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Disclosures

Os autores não têm nada a revelar.

Acknowledgments

Esta pesquisa foi apoiada pela bolsa do Instituto de Ciências Básicas da Coreia (Centro Nacional de Instalações e Equipamentos de Pesquisa) financiada pelo Ministério da Educação (2022R1A6C101A751). Este trabalho também foi apoiado pelas bolsas da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

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Química Edição 185 Bisazidridina contígua azidrina ativada azidrina não ativada reação de abertura de anel bloco de construção quiral aziridinação organocatálise
Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

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