Summary
Apresentamos um método para estabelecer um modelo de subatividade do detrusor por transecção do cone medular em ratos. A subatividade do detrusor foi estimulada com sucesso nesses animais. O modelo pode ser usado para estudar a função do trato urinário.
Abstract
O objetivo do protocolo apresentado foi estabelecer um modelo de subatividade do detrusor (UD) em ratos através da transecção do cone medular. A laminectomia foi realizada em um total de 40 ratas Wistar (grupo controle: 10 ratos; grupo teste: 30 ratos) pesando 200–220 g, e o cone medular foi transectado no nível L4\u2012L5 no grupo teste. Todos os ratos foram alojados e alimentados sob as mesmas condições ambientais por seis semanas. No grupo teste, a micção da urina foi realizada duas vezes ao dia por seis semanas, e o volume residual médio de urina foi registrado. Um cistometrograma foi realizado em ambos os grupos. A capacidade cistométrica máxima (CCM), a pressão de abertura do detrusor (DOP) e a complacência da bexiga foram registradas e calculadas. O grupo teste apresentou retenção urinária significativa após a cirurgia, tanto durante quanto após o choque espinhal. No entanto, nenhuma anormalidade foi observada no grupo controle. Quando comparado ao grupo controle, o CCM e a complacência da bexiga no grupo teste foram significativamente maiores do que os do grupo teste (3,24 ± 2,261 mL versus 1,04 ± 0,571 mL; 0,43 ± 0,578 mL/cmH 2 O versus 0,032 ± 0,016 mL/cmH 2 O), enquanto o DOP no grupo teste foi menor que o controle (20,28 ± 14,022 cmH 2 O versus 35 ± 13,258 cmH2 O). Este método de estabelecer um modelo animal de DU pela transecção do cone medular oferece uma excelente oportunidade para entender a fisiopatologia da UD de uma maneira melhor.
Introduction
A subatividade do detrusor (UD) é uma disfunção típica do trato urinário inferior que permaneceu sob estudo. Embora a DU tenha sido definida pela International Continence Society (ICS)1, inúmeras terminologias diferentes são usadas para se referir a essa doença, por exemplo, "falha do detrusor", "bexiga acontrátil", "arreflexia do detrusor"2. A DU, conforme definida pela International Continence Society (ICS) em 2002, é uma contração de força e duração reduzidas, o que resulta em aumento prolongado no tempo de esvaziamento da bexiga, resultando assim na incapacidade de alcançar o esvaziamento completo da bexiga dentro de um período normal.
A DU pode acometer 48% dos homens e 12% das mulheres (com idade entre >70 anos)3 com sintomas do trato urinário inferior. Parece ser multifatorial, e não existe tratamento eficaz. É relatado que o DU é onipresente em pacientes com disfunção vesical neurogênica, como esclerose múltipla4, diabetes mellitus5, doença de Parkinson6 ou acidente vascular cerebral7. A DU também pode ser causada por danos nos nervos iatrogênicos, como histerectomia laparoscópica, prostatectomia ou outras intervenções cirúrgicas na pequena pelve8. As alterações fisiopatológicas e os tratamentos disponíveis de DU ainda são confusos devido à falta de um modelo animal apropriado para estudo.
O reflexo miccional é controlado por vias espino-bulboespinhais que combinam o centro de micção pontina, o núcleo parassimpático sacral e os centros do córtex mais sênior9. A ativação e a manutenção do reflexo da micção dependem principalmente do transporte regular de sinais sensoriais da bexiga para os centros do córtex mais sênior. Pode-se postular que a disfunção sensorial contribui para a UD.
A maioria dos estudos experimentais em animais relacionados a disfunções do trato urinário inferior tem se concentrado em modelos de bexiga hiperativa (OAB)10. Esses modelos fornecem uma compreensão razoável da fisiopatologia e do prognóstico da OAB. No entanto, apenas alguns modelos de DU foram relatados, por exemplo, lesão supraespinhal (lesões locais, descerebração e oclusão da artéria cerebral média), transecção ou lesão por contusão da medula espinhal, administração sistêmica (por exemplo, ciclofosfamida) ou intravesical de agentes irritantes ou inflamatórios (por exemplo, ácido, acroleína e lipopolissacarídeo)11,12,13,14 . Dentre esses métodos, apenas o método de transecção da medula espinhal ou lesão por contusão pode ser utilizado no estabelecimento de um modelo animal de DU13. Tentativas envolvendo a lesão do centro de micção pontino e dos centros do córtex superior foram abandonadas por causa do trauma grave. Assim, uma maior atenção está sendo dada para encontrar uma localização precisa no centro reflexo da micção para induzir o DU com efeitos colaterais mínimos.
Como mencionado anteriormente, um dos mecanismos de indução de DU é ferir a medula espinhal para danificar a via de sinalização do reflexo miccional. O método de queda de peso de Allen foi desenvolvido para estabelecer animais de laboratório com medula espinhal lesada15. No entanto, não existem mais dados experimentais disponíveis sobre este método. Além disso, uma vez que partes dos animais recuperaram a função espinhal após acidente vascular cerebral sem UD, não pode ser considerado como um método perfeito para gerar um modelo animal de DU16.
Em 1987, Bregman excogitou um processo de transectação da medula espinhal para geração do modelo animal de DU e adquiriu dados experimentais17. No entanto, esse método não foi aplicado para estabelecer o modelo animal de urânio empobrecido. Naquela época, os pesquisadores ainda estavam confusos sobre a patogênese da DU. Como os locais na medula espinhal associados à indução de OAB ou DU são adjacentes entre si, eles não conseguiram encontrar o local exato de dano à medula espinhal para induzir o DU17. A OAB e o DU foram introduzidos em conjunto ou separadamente por este método. Assim, embora esse método tenha introduzido a UD, ela era imprecisa e não podia ser usada para a compreensão da ocorrência e do processamento da UD.
Como dito acima, a falta de um modelo animal adequado de DU é um dos principais obstáculos para o estudo de DU. Os pesquisadores estão continuamente procurando um modelo preciso e gerenciável que possa simular a patologia da DU. Mesmo as opções de tratamento para DU não melhoraram significativamente durante os últimos 20 anos. Coletivamente, há uma grande necessidade de descrever um protocolo padrão para estabelecer um modelo animal de DU.
Assim, neste artigo, descrevemos um método para estabelecer com sucesso um modelo de DU em ratos por transecção do cone medular. A transecção foi realizada no nível L4\u2012L5 para separar o cone medular. A capacidade cistométrica máxima (CCM), a pressão de abertura do detrusor (POD) e a complacência da bexiga foram registradas e analisadas para validação do protocolo. O protocolo a seguir combinado viabilidade e confiabilidade de forma padronizada para estabelecer o modelo animal de DU, simulando a ocorrência e o processamento de DU. O protocolo pode ser utilizado como técnica para posterior estudo da UD.
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Protocol
Todos os ratos foram utilizados de acordo com protocolos aprovados pelo Comitê Experimental Animal do Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University.
1. Preparação cirúrgica, anestesia e técnicas cirúrgicas
NOTA: Um total de 40 ratas Wistar, pesando 200–220 g, foram obtidas comercialmente para o presente estudo. Dos 40 ratos, 10 foram selecionados aleatoriamente como o grupo controle, e o restante foi tratado como o grupo teste. Todos os animais foram alojados em um ambiente estéril nas instalações de animais do Hospital da Amizade de Pequim, da Universidade Médica da Capital.
- Realizar anestesia geral administrando pentobarbital sódico por via intraperitoneal (40 mg/kg). Alternativamente, induza a anestesia usando isoflurano a 3%-4% e mantenha-o em 1%-3% (inalado). Aplique pomada oftálmica nos olhos para evitar o ressecamento. Em seguida, coloque o rato na plataforma cirúrgica e forneça suporte térmico.
NOTA: Administrar analgésicos como buprenorfina, 0,05 mg/kg, SC, 0,1-0,2 mL no início do procedimento. - Verifique a profundidade da anestesia pela falta de resposta à pinça do dedo do pé. Raspe a pele de toda a área das costas com uma navalha.
- Esterilizar o local cirúrgico com pelo menos 3 ciclos de um esfoliante de dois estágios, como clorexidina ou iodopovidona, seguido de álcool isopropílico. Prenda os membros com fita cirúrgica e faça uma incisão mediana de cerca de 3 cm nas costas com tesoura cirúrgica.
- Aprofunde a incisão através dos tecidos subcutâneos usando tesoura cirúrgica e corte os músculos ligados à coluna vertebral.
- Identifique e exponha visualmente a13ª costela (o espaço intervertebral conectado a essa costela é o intervalo T13\u2012L1). Marque a13ª costela usando uma sutura.
- Após a identificação, ressecte cuidadosamente os músculos ligados à coluna vertebral e exponha a coluna vertebral. Ressecção o ligamento supraespinhoso e o ligamento interespinhoso para uma identificação precisa da coluna vertebral. Exponha o nível de L4\u2012L5 com tesoura cirúrgica e pinça.
NOTA: O ligamento supraespinhoso pode ser facilmente identificado devido à presença de tecido subcutâneo fino. Após a ressecção do ligamento supraespinhoso, o ligamento entre o processo espinhoso é o ligamento interespinhoso. - Dissecar cuidadosamente o processo espinhoso vertebral L4\u2012L5 e partes do processo transversal usando pinça de Kelly para expor a medula espinhal (Figura 1).
- Expor completamente o cone medular ao nível de L4\u2012L5 e transecto o cone medular totalmente com tesoura de iridectomia. Insira um pouco de embalagem de tecido para bloquear a recuperação da medula espinhal.
- Feche o músculo e a pele sobrejacentes na camada externa da pele usando sutura não absorvível 4-0.
- Para o grupo controle, execute as etapas 1.1 a u20121.7 e deixe o cone medular intacto. Feche a incisão de acordo com o passo 1.9.
2. Recuperação de animais
- Manter os ratos numa incubadora com temperatura controlada (37 °C) durante a primeira hora após a operação e monitorizá-los até que estejam esternais ou em movimento ativo.
NOTA: Demora cerca de meia hora para a recuperação total. - Transfira o animal para uma gaiola limpa com comida e água suficientes. Mantenha os ratos em gaiolas separadas.
NOTA: O sucesso da transecção é indicado quando os ratos do grupo de teste se movem apenas com a ajuda das patas dianteiras, enquanto os ratos do grupo controle podem andar normalmente.
3. Gestão pós-operação
- Injete Penicilina G, um antibiótico (50.000 U/mL por animal) por via intraperitoneal. Administrar analgésicos como buprenorfina, 0,05 mg/kg, SC, 0,1-0,2 mL a cada 6-12 h por 48 horas após a operação.
- Comprima a bexiga urinária no hipogástrio para ajudar com a micção. Realize isso duas vezes ao dia no mesmo horário (8h e 20h) por seis semanas.
NOTA: A perda de constrição normal do detrusor é o símbolo de DU. - Coloque todos os ratos em gaiolas metabólicas, cada uma contendo um funil de coleta de urina colocado sobre um papel absorvente previamente pesado para monitorar a micção e a incontinência.
- Coletar e observar a mudança de peso do papel absorvente, que indica o volume anulado (VV) e o volume residual de urina separadamente.
4. Teste urodinâmico
- Às seis semanas de pós-operatório, realizar um cistometrograma, utilizando o equipamento de medição urodinâmica da seguinte forma.
- Anestesiar ratos injetando 10% de hidrato de cloral na cavidade peritoneal (3 mL/kg).
- Comprima a bexiga para micção e, em seguida, fixe o rato à plataforma cirúrgica usando uma fita.
- Insira o cateter peridural (3F) na bexiga e conecte o equipamento de medição urodinâmica, o cateter peridural e a bomba de infusão pelo tubo de três membros.
- Bombear solução salina fisiológica a uma velocidade de 0,2 mL/min para medição urodinâmica (ver Tabela de Materiais). Registre o CCM e o DOP, e a complacência da bexiga (calculada dividindo δ volume da bexiga com δ pressão do detrusor).
5. Análise estatística
- Realizar análises estatísticas utilizando software comercialmente disponível.
- Use o teste de Kolmogorov-Smirnov para testar a normalidade dos dados.
- Expresse as variáveis normalmente distribuídas como valores médios com desvios-padrão. Use os testes t de Student pareados bicaudais para comparar os parâmetros do cistometrograma em ambos os grupos.
NOTA: p < 0,05 indica que a diferença teve significância estatística.
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Representative Results
Todo o procedimento da transecção do cone medular pode ser concluído dentro de 45 minutos por cirurgiões experientes. Nosso laboratório já realizou mais de 100 casos de cirurgias de transecção do cone medular. A taxa de sucesso é superior a 95%, conforme definido pela sobrevivência dos ratos e pela indução bem-sucedida de DU. O teste urodinâmico confirmou a indução de DU.
Com base em nossa experiência, a indução de DU pode ser avaliada preliminarmente pelo volume residual de urina. A retenção de urina foi observada imediatamente após a cirurgia. No grupo de teste, o ponto de pico de volume apareceu no segundo dia de pós-operatório, e a diminuição do volume gradualmente se manteve por cerca de dez dias. Dez dias após a cirurgia, o volume atingiu um nível estável (Figura 2). Observou-se que durante os primeiros dez dias de pós-operatório, o volume urinário residual médio foi de 2,09 ± 1,05 mL, que foi reduzido para 0,67 ± 0,21 mL no10º dia de pós-operatório. No entanto, nenhuma anormalidade foi observada no grupo controle.
Para confirmar a indução da UD, o teste urodinâmico precisa ser realizado. O perfil representativo pressão-volume do grupo de ensaio e do grupo de controlo é apresentado nas Figuras 3 e 4. Quando comparado com o grupo controle, o CCM e a complacência da bexiga no grupo teste foram significativamente maiores no grupo teste (1,04 ± 0,571 mL vs. 3,24 ± 2,261 mL, p < 0,001 e 0,032 ± 0,016 mL/cmH 2 O vs. 0,43 ± 0,578 mL/cmH 2 O, p < 0,05, respectivamente), enquanto o DOP no grupo teste diminuiu significativamente (35 ± 13,258 cmH 2 O vs 20,28 ± 14,022 cmH 2O; p < 0,01). Ver Tabela 1.
Figura 1: Método de transecção do cone medular. (a) Expondo a 13ª costela (seta preta). b) Exposição dos arcos vertebrais L4 e L5. A placa vertebral foi destruída por rongeur para desmascarar a medula espinhal (seta preta). Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Curso temporal das mudanças nos parâmetros de comportamento de micção no grupo de teste. Os valores são representados como média ± SD. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Traços cistométricos representativos no grupo de teste. (a) Traçados representativos de um rato que apresentam volume vesical significativamente elevado e baixa pressão de detrusor. (b) Traçado representativo de um segundo rato que apresenta volume vesical elevado e pressão de detrusor ligeiramente mais baixa do que o habitual. Com a velocidade de infusão fixa, o tempo de infusão no grupo de teste é bastante diferente. No entanto, o tempo de infusão de todos os ratos no grupo de teste aumentou significativamente, o que significa uma bexiga aumentada. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Traços cistométricos representativos no grupo controle. a) Um rato com volume vesical normal e que aumente gradualmente a pressão da bexiga com a perfusão. b) Um rato com volume vesical normal e que aumente gradualmente a pressão da bexiga com a perfusão. Com uma velocidade de perfusão fixa, o tempo de perfusão no grupo de controlo durante quase 6 minutos indica o mesmo volume da bexiga em todo o grupo de controlo. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Grupo | Caso | Capacidade cistométrica máxima (ml) | Pressão de abertura do detrusor (cmH2O) | Complacência da bexiga (ml/H2O) |
| Grupo de Teste | 26 | 3,24±2,261 | 20.28±14.022 | 0,43±0,578 |
| Grupo Controle | 10 | 1,04±0,571 | 35±13.258 | 0,032±0,016 |
| Valor T | 4.517 | -2.847 | 3.435 | |
| (p=0,000) | (p=0,008) | (p=0,002) | ||
| A análise estatística foi empregada pelo teste t. Os dados apresentados como DP médio ±. | ||||
| A p<0,05 foi considerada estatisticamente significativa. | ||||
Tabela 1: Os perfis representativos pressão-volume de dois grupos.
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Discussion
O DU é uma causa comum de sintomas do trato urinário inferior em homens e mulheres. É uma constelação complexa de sintomas com poucas opções de tratamento que podem diminuir significativamente a qualidade de vida (QV) dos acometidos18. Embora se acredite que o DU seja multifatorial, a compreensão de sua patogênese permanece rudimentar. Estudos têm demonstrado que a patogênese do DU pode estar relacionada a fatores miogênicos e neurogênicos.
Nas hipóteses miogênicas, observou-se que indivíduos com DU podem experimentar um declínio mais significativo na contratilidade do detrusor do que aqueles com envelhecimento saudável. Verificou-se que a contratilidade do detrusor diminui com a idade e provavelmente é afetada por outros fatores, como doenças metabólicas ou neurogênicas. Dados da avaliação urodinâmica mostraram que o DU e os resíduos pós-miccionais estiveram associados ao envelhecimento19. Estudo mostrou que 22,1% dos homens e 10,8% das mulheres (todos com > 60 anos) relataram dificuldades com o esvaziamento vesical3. Além disso, a principal causa por trás disso foi a diminuição da contratilidade do detrusor. Estudos em bexigas diabéticas têm apresentado alterações semelhantes às encontradas no DU20. A diminuição da relação músculo/colágeno levando a espaços alargados entre as células musculares pode causar a diminuição da contratilidade do detrusor. O aumento da norepinefrina circulante relacionado à idade também foi encontrado na maioria das bexigas neurogênicas21,22. Portanto, tem havido tentativas de induzir o DU através do estabelecimento do diabetes mellitus no modelo animal. Mas estes falharam por causa da falta de controle preciso dos níveis de açúcar no sangue e outras complicações do diabetes mellitus. Entretanto, nas hipóteses neurogênicas, o DU foi classificado em três grupos: obstáculo nos sinais eferentes do reflexo miccional, obstáculo dos sinais aferentes iniciando o reflexo e controle integrativo defeituoso23. Assim, muitos pesquisadores prestaram atenção ao estabelecimento do modelo animal por uma lesão precisa dos componentes do sistema neurogênico. Devido à função complicada do sistema neurogênico, é difícil identificar a posição que induz a DU. Infelizmente, inúmeras tentativas de usar a lesão do sistema neurogênico para induzir a DU falharam.
Nosso protocolo é o primeiro relato do estabelecimento do modelo animal de DU por transecção do cone medular. No presente estudo, a medula espinhal foi transectada ao nível de L4\u2012L5 para induzir danos dos nervos sacrais inferiores.
A etapa mais crítica da cirurgia é identificar a medula espinhal no nível de L4\u2012L5 porque o cone medular do rato é longo e fino, e varia do lado superior de L1 ao lado inferior do L4. Se a medula espinhal é transected acima do L4, é possível induzir danos aos nervos sacrais superiores. Pelo contrário, se a transecção ocorrer abaixo de L5, pode não erradicar o centro de micção. Assim, a realização de cirurgia de transecção ao nível de L4\u2012L5 pode garantir que as vias aferentes e eferentes do centro de micção sejam destruídas, o que torna este método único.
No grupo teste, a retenção de urina emergiu imediatamente após a cirurgia, e o perfil de variação do volume residual de urina correspondeu à alteração na função miccional durante ou após o estágio de choque da lesão medular. Simultaneamente, o estágio clássico de tremor secundário da incontinência reflexa não foi observado, o que indicou que o nervo eferente à bexiga havia sido danificado.
Também encontramos um aumento na urina residual na primeira semana após a cirurgia e uma diminuição significativa após a primeira semana. A alteração da urina residual é provavelmente causada pela coordenação prejudicada da função de saída/esfíncter/assoalho pélvico. Assim, na primeira semana após a cirurgia, a ruptura súbita leva a um aumento na urina residual, e quando o comprometimento da função de saída / esfíncter / assoalho pélvico é reconstruído até certo ponto, a urina residual diminuiu para um nível estável.
De acordo com o significado do DU concebido pelo ICS: (1) poder de contração do detrusor muito fraco e (2) enxugamento muito curto do detrusor, ele está ligado ao esvaziamento deficiente da bexiga (diminuição da eficácia miccional), diminuição da sensação e sintomas do trato urinário inferior. Ao comparar os dados urodinâmicos dos dois grupos, verificou-se que a capacidade cistométrica máxima e a complacência da bexiga do grupo teste aumentaram drasticamente em seis semanas após a operação, enquanto a pressão de abertura do detrusor diminuiu. Com a ajuda desses dados, fica claro que a contratilidade do detrusor diminuiu após seis semanas, causando a incapacidade da bexiga de se contrair para induzir a micção.
Como mostra o perfil pressão-volume vesical, com o aumento da capacidade cistométrica máxima, a micção não emergiu, embora a pressão do detrusor também tenha sido exagerada. A ausência de micção indicou que a cirurgia bloqueou os sinais aferentes, que induzem a micção, causando disúria do nervo aferente vesical. Além disso, esses perfis correspondem à alteração fisiopatológica da UD.
Há também limitações para esta pesquisa. Por exemplo, cuidados intensivos devem ser tomados para prevenir a infecção após a cirurgia. Pela nossa experiência, a transecção do cone medular pode levar a uma motivação prejudicada dos membros posteriores inferiores. Além disso, o vazamento de urina retida (devido à incontinência) pode ser um desafio para ser encontrado rapidamente, resultando no contato constante entre um leito de gaiola úmido molhado pela urina e a parte inferior do corpo do animal. Isso pode levar a uma infecção cutânea ou do trato urinário grave, que pode ser fatal. Este protocolo exige que cirurgiões com experiência microcirúrgica limitada passem por treinamento cirúrgico extensivo para dominar a técnica, especialmente a identificação precisa do cone medular.
Como os destaques clínicos do esvaziamento da bexiga impedida (por exemplo, diminuição da taxa de fluxo urinário, residual pós-miccional elevado [RVP]) podem surgir devido ao DU, mas também podem acontecer devido à obstrução do fluxo de saída da bexiga (BOO) (por exemplo, hiperplasia prostática benigna, estenose uretral). Como tal, são necessários testes regulares para reconhecer DU e BOO sem estudos invasivos de pressão-fluxo24 . Entretanto, em nosso modelo, não se observa micção no teste urodinâmico causada pela capacidade de constrição do detrusor prejudicada. É desafiador analisar o fator BOO simultaneamente, o que também é uma limitação do modelo.
Em conclusão, a criação do modelo animal de DU por transectação do cone medular fornece um modelo animal desejável para uma maior compreensão da DU. Com treinamento e prática adequados, esta cirurgia pode ser realizada com uma taxa de sucesso superior a 95%.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Nenhum.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.9% saline | Wuhan Prosai Company | EY-C1178 | pump for urodynamic measurement |
| 10% chloral hydrate | Shandong Yulong Co., Ltd | H37022673 | 3mL/kg, administered intraperitoneally |
| Buprenorphine Hydrochloride Injection | Tianjin Pharmaceutical Research Institute Pharmaceutical Co. LTD | H12020275 | 0.05mg/kg subcutaneously 24h and 48h postoperation |
| Epidural Catheter | Shandong Xinghua Co, Ltd | VABR3L | for urodynamic measurement |
| Penicillin G | Alta Technology Co., Ltd | 1ST5637 | 50,000 unit/ml per animal |
| pentobarbital | Beijing solabo Technology Co., Ltd | NK-WF0001 | 40 mg/kg, administered intraperitoneally |
| Suture line(4-0) | ETHICON | VCP422H | suture the injury |
| Three-limb tube | Shandong Xinghua Co, Ltd | VAB3T | for urodynamic measurement |
| Trace infusion pump | Zhejiang Smith Medical Instrument Co., Ltd | 20162540335 | Pump the saline at a speed of 0.2ml/min for urodynamic measurement |
| Urodynamic measurement equipment | Medical Measurement SystemsB.V. | 08-0467 | urodynamic measurement equipment can not only help the diagnosis of dysuria, but also provide objective materials for treatment and therapeutic effect. It is the most commonly used examination method in clinical diagnosis and treatment of lower urinary tract functional diseases |
| Wistar Rats | HFK Biotechnology Co.Ltd,Beijing ,China | SCXK2012-0023 | 200-220g |
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