Summary
Athleten absorbieren mehrere hundert milde traumatische Hirnverletzungen (mTBI) / Gehirnerschütterungen jedes Jahr; Die Konsequenz dieser auf das Gehirn ist jedoch schlecht verstanden. Daher bietet ein Tiermodell von Einzel- und Wiederholungs-MTBI, das konsequent repliziert klinisch relevante Symptome bietet die Mittel, um die Studie von MTBI und Gehirnerschütterung voranzutreiben.
Abstract
Mildtraumatische Hirnverletzung (mTBI) kann zu einem akuten Verlust der Hirnfunktion führen, einschließlich einer Periode der Verwirrung, eines Verlustes des Bewusstseins (LOC), der fokalen neurologischen Defizite und sogar der Amnesie. Athleten, die an Kontaktsportarten teilnehmen, haben ein hohes Risiko der Exposition gegenüber einer großen Anzahl von MTBIs. In Bezug auf die Verletzungsstufe in einem sportlichen Athleten ist ein mTBI definiert als eine leichte Verletzung, die keine groben pathologischen Veränderungen verursacht, aber kurzfristige neurologische Defizite verursacht, die spontan gelöst werden. Trotz früherer Versuche, mTBI bei Mäusen und Ratten zu modellieren, haben viele grobe Nebenwirkungen wie Schädelfrakturen, intrazerebrale Blutungen, axonale Verletzungen und neuronalen Zelltod gemeldet. Hier beschreiben wir unser hoch reproduzierbares Tiermodell von mTBI, das klinisch relevante Symptome wiedergibt. Dieses Modell verwendet eine maßgeschneiderte pneumatische Impaktor-Vorrichtung, um ein geschlossenes Kopftrauma zu liefern. Dieser Aufprall erfolgt unter präzisen Geschwindigkeits- und Verformungsparametern,Die Schaffung eines zuverlässigen und reproduzierbaren Modells, um die Mechanismen zu untersuchen, die zu Wirkungen einzelner oder repetitiver concussiver mTBI beitragen.
Introduction
Traumatische Hirnverletzung (TBI) ist definiert als eine Kopfverletzung, die von einer äußeren physischen Kraft, die zu einer Störung der normalen Gehirnfunktion führt. Es stellt eine bedeutende sozio-ökonomische und öffentliche Gesundheit Belastung dar, mit dem Zentrum für Krankheit-Steuerung und Verhinderung 2015 Bericht zum Kongress schätzt, daß 2.5 Million Amerikaner ein TBI jedes Jahr erhalten. Dies wirkt sich nicht nur auf die Lebensqualität des Patienten aus, sondern stellt auch eine äußerst hohe ökonomische Kosten für die Gemeinschaft dar, die derzeit auf 76,5 Milliarden Dollar jährlich geschätzt wird. Die Menge der tatsächlichen Hirnschäden vermittelt und die akute Phase Symptomologien ist, was definiert leichte, mäßige und schwere TBI.
Mildtraumatische Hirnverletzung (mTBI), die auch als Gehirnerschütterung bezeichnet wird, macht über 70% der TBIs aus, die jedes Jahr gemeldet werden 1 . Es ist am häufigsten bei Athleten, die in High-Risk-Kontakt Sport einschließlich Boxen und Fußball teilnehmen 2 . Im Gegensatz zu moderatenOder schwere Formen von TBI, die unmittelbaren Schäden und Symptome im Zusammenhang mit mTBI sind manchmal nicht so ausgeprägt 3 . Im Gegensatz dazu können die Langzeitwirkungen von mTBI genauso schwächen sein wie die, die in den gemäßigten und schweren Formen gesehen werden. Diejenigen, die unter repetitiven mTBI leiden, haben gezeigt, dass sie eine chronische traumatische Enzephalopathie (CTE) entwickeln, sowie andere kognitive und degenerative Erkrankungen 4 . Daher ist es wichtig, ein besseres Verständnis der Mechanismen zu gewinnen, die zu den kurzfristigen Symptomen beitragen und insgesamt langfristige Schäden, die nach mTBI entstehen.
Bei den Menschen heißt es in der Definition der Gehirnerschütterung, wie sie in der vierten Internationalen Konferenz zur Erschütterung im Sport (Zürich 2012) definiert ist, dass die Verletzungsgefahr für die Sportvergänglichkeit mild ist, keine groben pathologischen Veränderungen verursacht, sondern kurzfristige neurologische Defizite verursacht Die spontan gelöst sind. In der Tat, ein receDie Studie untersuchte die Wirkung von mTBI auf die kognitive Beeinträchtigung bei den High School-Fußballspielern mit Hilfe von Kopfschlag-Telemetriesystemen. Diese Studie zeigte, wie lange Spieler Sturzhelme beeinflusst haben> 20 g in einer einzigen Saison reichen von einem Tiefstand von 226 (durchschnittlich 4,7 pro Sitzung) bis zu einem Höchststand von 1855 (durchschnittlich 38,6 pro Sitzung) 6 . Die meisten dieser Auswirkungen führten nicht zur klinischen Diagnose einer Gehirnerschütterung. Aber der Hinweis auf funktionelle Veränderungen der Hirnfunktion konnte mit fMRI 6 beobachtet werden. Die Hirnveränderungen, die diese funktionalen Veränderungen verursachen, sind unbekannt, und daher besteht ein dringender Bedarf, ein zuverlässiges und reproduzierbares Modell zu haben, um die Erforschung der Auswirkungen von konkurrenzfähigem und subkonkurrierendem mTBI zu erleichtern.
Trotz früherer Versuche, mTBI bei Mäusen und Ratten 7 zu modellieren, berichten viele nachteilige Effekte. Insbesondere sind die meisten Nagetiermodelle in ihrer sich wiederholenden Natur mit weniger th begrenztEin Fünf-MTBI-Einfluss, sowie mit nachteiligen pathologischen Ereignissen, einschließlich intrazerebraler Blutungen, Schädelfrakturen, schwerer axonaler Verletzung, neuronaler Zelltod und erhöhter Mortalität 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . Hier beschreiben wir ein Mausmodell von mTBI, das näher an der wahren Definition der Gehirnerschütterung beim Menschen liegt. Dieses Modell rekapituliert viele der Symptome, die im menschlichen mTBI beobachtet werden, wie die mechanische Kraft, die zu dem vorübergehenden Verlust des Bewusstseins führt, ohne eine offene grobe Hirnpathologie. Weiterhin ist es vorteilhaft in der Tatsache, dass es sowohl für Einzelaufprall- als auch für wiederholte Aufprallparadigmen über lange Zeiträume genutzt werden kann.
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Protocol
Diese Studien wurden in strikter Übereinstimmung mit den Empfehlungen in der Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labor-Tiere der National Institutes Gesundheit durchgeführt. Das Protokoll wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee an der Georgetown University genehmigt. Mäuse wurden in einer temperaturgesteuerten Tieranlage untergebracht und wurden auf einem 12 h Licht / 12 h dunklen Zyklus gehalten. Nahrung und Wasser waren ad libitum vorhanden .
1. Vorbereitung des mTBI-Gerätes
HINWEIS: Das mTBI-Gerät enthält eine Datenerfassungs-Box (DAQ) zur Steuerung der Aufprallparameter, eines pneumatischen Impaktors mit hoher Geschwindigkeit, um die Impaktion durchzuführen, und eine geformte Gel-gefüllte Basis, um den Kopf nach dem Aufprall abzubremsen.
- Druckluft einschalten und den Hochdruck-Pneumatik-Impaktor auf eine Druckeinstellung von 861,85 kPa initialisieren.
- Kalibrieren Sie das DAQ-Kontrollsystem auf folgende Parameter - Kolbengeschwindigkeit von 2,35 m / s, OberflächenverweilzeitE von 31,5 ms.
- Legen Sie die geformte Gel-gefüllte Basis (Kompressibilität 64 kPa / mm) so, dass die Mittellinie senkrecht mit der Trajektorie der Impaktor Spitze ist.
2. mTBI Impaction
- Notieren Sie die Gewichte aller Mäuse, die verwendet werden sollen.
- Anästhesieren von Mäusen mit 3% Isofluran in Sauerstoff für 120 s in einer Induktionskammer.
- Mäuse auf MTBI-Apparatur übertragen, Anästhesie über einen biegsamen, nicht fixierten Nasenkonus fortsetzen.
- Während im Nasenkonus den Mauskopf auf die Gelauflage stellen, so dass die flache Oberfläche des Schädels senkrecht zur Impaktorspitze dargestellt wird.
- Legen Sie das Band über den Mauskopf, um eine flache Oberfläche zu schaffen und die Ohren von der Aufprallstelle abzuhalten.
- Senken Sie die Polytetrafluorethylen-Impaktor-Spitze, um mit der sagittalen Mittellinie in der Mitte des Kopfes auszurichten. Die verwendete Impaktor Spitze ist 10 mm im Durchmesser und deckt den Bereich der Kopfhaut von gerade hinter den Augen bis zur Mittellinie der Ohren. Den Impaktor so einstellen, dass es ju istEr berührt die Oberfläche des Mauskopfes.
- Ziehen Sie die Impaktorspitze zurück und wählen Sie die gewünschte Umlenkungstiefe (7,5 mm) manuell ein.
- Arm das DAQ-Kontrollsystem und drücken Sie die Trigger-Taste, um den Mauskopf zu beeinflussen, entweder eine singuläre oder sich wiederholende Auswirkungen. Repetitive Auswirkungen werden nacheinander ohne Verzögerung zwischen jedem Aufprall geliefert.
- Unmittelbar nach dem letzten Aufprall entfernen Sie die Maus aus der Anästhesie und dem mTBI-Apparat und legen Sie sie in die Rückenlage.
- Mit einer Stoppuhr messen Sie die Latenz der Rückkehr des rechten Reflexes (Rückenlage anfällig), um den Verlust der Bewusstseinszeit zu bestimmen, sowie Zeit zum Ambulieren (ungehindertes Gehen).
- Maus überwachen und bei Erholung auf normales Verhalten zurückkehren, kehren Sie zu seinem Hauskäfig zurück.
- Sham Mäuse erhalten identische Handhabung und Anästhesie, aber erhalten keine Auswirkungen.
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Representative Results
Die Verwendung dieses neuartigen MTBI-Gerätes ermöglicht einheitliche und wiederholte milde Kopfverletzungen ohne Gefahr von Schädelfrakturen oder strukturellen Hirnschäden. Das Modell verwendet eine maßgeschneiderte pneumatische Teflon-Impaktor-Vorrichtung, um einen geschlossenen Kopf mechanischen Energieaufprall zu liefern. Die Auswirkungen werden unter präzisen Geschwindigkeits- und Verformungsparametern durchgeführt, wodurch ein zuverlässiges und reproduzierbares Modell geschaffen wird, um die Mechanismen zu untersuchen, die zu Wirkungen einzelner oder repetitiver aufblasender mTBI beitragen ( Abbildung 1 ).
Die Anwesenheit oder Abwesenheit von LOC ist ein nützliches Werkzeug bei der Einstufung von Gehirnerschütterungsschwere in Tiermodellen. Die Rückkehr der rechtzeitigen Reflexzeit ist eine akute neurologische Bewertung der Verletzungsschwere, die wir für die Quantifizierung des LOC nach einer einzigen und wiederholten mTBIs (7,5 mm Tiefe, Abbildung 2 ) verwendet haben. Während des Verfahrens erhalten Mäuse insgesamt 3 min Isofluran In Sauerstoff, und so haben alle Mäuse einschließlich Shams eine LOC-Periode nach Anästhesie-Entzug. Einzelne mTBI führt zu einer signifikant erhöhten LOC im Vergleich zu Scheinmäusen (36,4 ± 1,6 sv 64,2 ± 7,7 s, n = 5, ** p <0,01, 2A ). Dies korrelierte auch mit erhöhten Ambulationszeiten nach einem einzigen mTBI (52,0 ± 4,5 sv 140,0 ± 21,1 s, n = 5, ** p <0,01, Abbildung 2B ). Bei wiederholten Verletzungsparadigmen (insgesamt 30 Stöße, 5 Stöße pro Tag für 6 Tage) gab es an allen Testtagen signifikant erhöhte LOC- und Ambulationszeiten (wiederholte Maßnahmen Zwei-Wege-Analyse der Varianzverletzung Wirkung F 1,14 = 22,92, P <0,0003). Während der gesamten Studie war der durchschnittliche LOC über die 6 Tage Sham: 35,5 ± 1,4 sv mTBI: 64,9 ± 1,7 s, n = 8, p <0,01, 2C und durchschnittliche Ambulationszeiten Sham: 64,3 ± 3,3 sv mTBI: 160,8 ± 5,3 s, n = 8, p <0,01,Lass = "xfig"> Abbildung 2D. Die Iba1-Färbung für Mikroglia / Makrophagen zeigte keine Veränderung zwischen Schein und einzelnen MTBI-Mäusen, sondern eine weitgehende Iba1-Immunreaktivität im Sehtrakt bei wiederholten mTBI-Mäusen ( Abbildung 3 ). Wiederholen von mTBI-Mäusen zeigten keine Hinweise auf eine graue Substanzentzündung im Kortex ( Abbildung 3 ) oder andere Hirnareale.
Abbildung 1 : Illustrative Darstellung des Mausmodells von mTBI. ( A ) Die Einrichtung aller Materialien, die zur Durchführung von mTBI erforderlich sind. ( B ) Maus in die Isofluran-Induktionskammer für 2 min gelegt. ( C ) Auf dem mTBI-Apparat wird die Maus in einen nicht fixierten Nasenkegel gelegt, um die Anästhesie fortzusetzen. ( D ) Legen Sie den Mauskopf leicht vor, um eine flache Oberfläche zu schaffen und die Ohren zurückzuhalten. ImpactoR Spitze gesenkt, um nur die Oberfläche des Kopfes zu berühren. ( E ) Impactor-Spitze zurückgezogen und erforderliche Ablenkungstiefe wird mit dem Zifferblatt (Insert) abgesenkt. MTBI durch Drücken der Trigger-Taste durchgeführt. ( F ) Verlust des Bewusstseins gemessen durch die Zeit, die für die Rückkehr des rechten Reflexes (Rückenlage anfällig) genommen wurde. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 2 : Einzelne und Wiederholen von mTBIs erhöht den transienten Verlust des Bewusstseins und kehrt in die Ambulationszeiten zurück. Mäuse, die ein einziges mTBI erhalten, haben signifikant erhöhte ( A ) Verlust des Bewusstseins (LOC) und ( B ) Ambulationszeiten im Vergleich zu Scheinkontrollmäusen (n = 5 pro Gruppe, ** p <0,01). ( C - D ) Repetitive mTBI (5 Stöße pro Tag für 6 Tage) erhöht die täglichen LOC - und Ambulationszeiten im Vergleich zu Scham - Mäusen (n = 8 pro Gruppe, * p <0,05, ** p <0,01, p < 0,001). Daten ausgedrückt als Mittelwert ± SEM, analysiert durch Zwei-Wege-wiederholte Maßnahmen ANOVA mit einem Bonferroni Post-hoc-Test. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 3 : Wiederholen von mTBI induziert Mikroglia / Makrophagen Aktivierung im Optiktrakt. ( A ) Iba1-Färbung in Scheinmäusen zeigt ruhige Mikroglia / Makrophagen im Kortex (a1 - a3) und begrenzte Färbung im Sehtrakt (a4-a6). ( B ) Mäuse, die ein einziges mTBI erhalten(7,5 mm) haben ähnliche Iba1-Färbeprofile wie Sham-Mäuse sowohl im Kortex (b1-b3) als auch im optischen Trakt (b4-b6), 24 h nach dem Aufprall. ( C ) Wiederholen von mTBI-Mäusen (5 Stöße pro Tag für 6 aufeinanderfolgende Tage) zeigen eine starke Entzündungsreaktion im Sehtrakt (c4-c6), aber nicht im Kortex (c1-c3), 24 h nach dem letzten Aufprall (Tag 7 ). Vergrößerte Bilder, die die Morphologie von Iba-1-positiven Mikroglia / Makrophagen im Kortex (a3, b3, c3) und dem optischen Trakt (a6, b6, c6) von Sham, einzelnen und repetitiven mTBI-Mäusen demonstrieren. Maßstäbe = 200 μm (A, B, C); 50 μm (a1-a5, b1-b5, c1-c5); 20 μm (a3, a6, b3, b6, c3, c6, vergrößerte Platten). Bilder repräsentativ für n = 6 pro Gruppe. Cortex (cx), optischer Trakt (opt), leichte traumatische Hirnverletzung (mTBI). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
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Discussion
Bei Menschen ist mTBI durch eine funktionelle Beeinträchtigung bei fehlender struktureller Verletzung gekennzeichnet. Dies kann mit oder ohne ein Verlust des Bewusstseins auftreten 1 . Die Exposition zur Wiederholung von Gehirnerschütterungen wird derzeit als die Entwicklung und / oder Progression von neurodegenerativen Erkrankungen wie CTE 4 zugrunde liegen . Es ist gut dokumentiert, dass CTE häufig in Boxern und Fußballspielern gefunden wird und obwohl die Exposition gegenüber wiederholten Gehirnerschütterungen (einschließlich derjenigen, die nicht zu einem Verlust des Bewusstseins führen) bekannt ist, um ein wesentliches Element bei der Entwicklung von CTE zu sein, wissen wir noch nicht, warum Die Mechanismen, durch die wiederholte Gehirnerschütterung verursacht die verschiedenen Veränderungen, die im Gehirn auftreten.
Eine große Hürde für das Verständnis dieser Mechanismen ist die Schwierigkeit bei der Entwicklung von Modellen, die die Schlüssel-Symptome, die bei Personen beobachtet werden, die eine MTBI-Wirkung aufrechterhalten, genau rekapitulieren. Das bedeutet die akute und chronische biologische PatImmer zugrunde gehen die konkurrierenden Auswirkungen sind schwer zu untersuchen und neue Behandlungen können nicht entwickelt werden. Insbesondere bestehende Tiermodelle der wiederholten Gehirnerschütterung sind sehr schwer, wobei nur 2-3 Wiederholungswirkungen auftreten, die einen ausgedehnten neuronalen Zellverlust, Schädelbruch und Verlust des Hirngewebes verursachen 8 , 10 , 11 , 12 . Dieses Ausmaß der Verletzung tritt nicht nach wiederholter Gehirnerschütterung beim Menschen auf und zeigt die Notwendigkeit eines neuen Modells einzelner und repetitiver leichter Kopfauswirkungen.
Hier beschreiben wir ein neuartiges Modell von mTBI, mit einem maßgeschneiderten diffusen Verletzungsgerät, das speziell entwickelt wurde, um Energie durch den Schädel und das Gehirn und weg von der Maus zu übertragen. Durch sowohl einzelne Auswirkungen und repetitive Auswirkungen Paradigmen, ermöglicht das Modell ein Mittel zu beginnen zu untersuchen, wie Gehirnerschütterung neurologische Beeinträchtigung später im Leben beiträgt. Die einzelnen hDas Paradigma rekapituliert die Merkmale des leichten traumatischen Hirnverletzens, die beim Menschen beobachtet werden, während das wiederholte Paradigma die Untersuchung ermöglicht, wie diese scheinbar leichten Verletzungen zu einer chronischen und anhaltenden Degeneration im Laufe der Zeit beitragen. Das Gerät ermöglicht wiederkehrende mTBI-Kopfauswirkungen ohne Gefahr von Schädelfrakturen oder strukturellen Hirnschäden.
Wie bei vielen Techniken, sind bestimmte Aspekte dieses Protokolls wichtig für die Erzeugung von genauen, zuverlässigen Ergebnissen zu beachten. Während der Kammerinduktion und der MTBI-Verletzung ist es notwendig, eine konsistente Anästhesie für jede Maus zu erhalten. Aufgrund der Tatsache, dass die Richt- und Ambulationszeit eine zentrale Ergebnismessung dieses MTBI-Verfahrens ist, sollten die Forscher sicherstellen, dass sowohl die MTBI-Verletzung als auch die Schein-Tiere einem vergleichbaren Anästhetikum ausgesetzt sind. Speziell für die Dauer des gesamten Verfahrens sollten die Mäuse nur 3 Minuten lang unter Anästhesie stehen (2 min in der inDuktionskammer, 1 min mit dem MTBI Nasenkegelgerät). Dieses niedrige Niveau und die Dauer der Anästhesie ist ein großer Vorteil gegenüber vielen anderen mTBI-Modellen und liefert gleichbleibende reaktive Reflex-Reaktionszeiten (Schein-Mäuse 20-40 s, MTBI-Mäuse 50-100 s). Darüber hinaus ist es bei der Verwendung des Wiederholungs-MTBI-Paradigmas wichtig, für die Dauer der Studie jeden Tag eine Aufzeichnung von Mausgewichten aufrechtzuerhalten. Damit soll eine konsistente Überwachung von Stress und allgemeinem Tierschutz während des gesamten Zeitverlaufs der mTBI-Verfahren gewährleistet werden. Diese Vorgehensweise führt nicht dazu, dass Mäuse zurückgezogen oder isoliert werden. Normaler Grooming, Essen und Trinken sollten innerhalb der ersten Stunde nach der Behandlung beobachtet werden.
Nachverletzung gibt es keine grobe morphologische Pathologie des Hirngewebes, die sich aus einzelnen oder mehreren Stößen über einen 1-wöchigen Zeitverlauf ergibt . Nach einem einzigen mTBI ist die einzige zelluläre Antwort eine vorübergehende Reduktion der exzitatorischen Synapsen; ThEre ist keine Entzündung, Verlust der grauen oder weißen Materie, axonale Verletzung oder Zelltod. Mit 30 Wiederholungs-MTBI (5 pro Tag, über 6 Tage) gibt es eine chronische Entzündung des Sehtraktes, auf ähnlichem Niveau wie zuvor quantifiziert 1 . Chronische weiße Materie Entzündung wurde viele Jahre nach einem einzigen mTBI 14 beobachtet , und chronische Entzündungen können bei lebenden Athleten mit einer Geschichte der Wiederholung mTBI 15 nachgewiesen werden . Die Einschränkungen dieses Modells sind, dass es nicht verwendet werden kann, um axonale Verletzungen außerhalb des Optiktraktes oder Mechanismen des Zelltods zu studieren, da diese in unserem Modell fehlen. Auch auf der Grundlage unserer bisher veröffentlichten Daten induziert dieses Modell keine Veränderungen der Amyloid- oder Tau-Pathologie bei 1-Monats-post-mTBI in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit 13 . Wir glauben, dass dieser Mangel an Amyloid- und Tau-Pathologie mit dem Fehlen einer axonalen Pathologie in unserem Modell zusammenhängt. Unser Modell bietet eine Plattform zu investierenAßen diskrete Veränderungen in Neuronennetzen, synaptische Integrität und Komposition und Verhaltensänderungen nach wiederholten Blähungen. Basierend auf diesen Ergebnissen produziert dieses neuartige Modell eine klinisch relevante Symptomologie in einer kontrollierten, rigorosen und effizienten Weise. Eine weitere Verwendung dieses Modells ermöglicht die Untersuchung der Mechanismen, die der akuten und chronischen Pathophysiologie von MTBI und Gehirnerschütterung zugrunde liegen.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu offenbaren.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde von R01 NS067417 vom National Institute for Neurological Disorders and Stroke (MPB) unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
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