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Chemistry

位置選択的開環反応のための連続ビサジリジンの調製

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

非活性化および活性化アジリジンを含む連続したビサジリジンを不斉有機触媒アジリジン化によって合成し、次いで酸性または塩基性条件下で化学選択的開環反応を行った。非活性化アジリジン環は酸性条件下では反応性の低い求核剤で開環しますが、活性化されたアジリジン環は塩基性条件下でより反応性の高い求核剤で開きます。

Abstract

アジリジンは、三員環を含む反応性有機分子の一種であり、C-置換アジリジンの位置制御開環を介して多種多様な官能化された窒素含有標的化合物を合成するための重要な合成物です。過去10年間のアジリジン合成の驚異的な進歩にもかかわらず、連続したビサジリジンに効率的にアクセスすることは依然として困難です。そのため、多様な求核剤との位置選択的開環反応のために、単一のアジリジン骨格を超えて電子的に多様なN-置換基のセットを持つ連続したビサジリジンを合成することに興味を持っていました。本研究では、キラル有機触媒として(2S)-[ジフェニル(トリメチルシリルオキシ)メチル]ピロリジン存在下、窒素源としてN-Ts-O-トシルまたはN-Boc-O-トシルヒドロキシルアミンを用いてキラル(E)-3-((S)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒドを有機触媒的不斉アジリジン化することにより、キラル連続ビサジリジンを調製した。また、連続したビサジリジンと硫黄、窒素、炭素、酸素などの様々な求核剤との位置選択的開環反応の代表例、およびPd触媒水素化による多置換キラルピロリジンの合成への連続ビサジリジンの適用も示します。

Introduction

生成物の選択性を正確に制御する多様な反応部位を持つ低分子有機分子の合理的な設計は、現代の有機合成およびグリーンケミストリーにおける重要な目標です1,2,3,4,5,6,7,8。この目標を達成するために、我々はアジリジンのモジュラー合成に興味を持っていました。アジリジンは、複数の求核剤10,11,12,13,14,15,16,17,18との位置選択的開環反応を引き起こす可能性のある電子的に多様なN-置換基のセットを有する構造的に重要なフレームワーク9のために、ほとんどの有機化学者にとって興味深いものです10,11,12,13,14,15,16,17,18、19、および抗腫瘍、抗菌、抗菌特性などのさまざまな薬理学的活性。アジリジン化学の進歩にもかかわらず、非活性化アジリジンおよび活性化アジリジンは、文献20において独立した合成および開環反応を有する。

そこで、非活性化アジリジンと活性化アジリジンの両方からなる連続したビサジリジンの合成を目指しました。これらの連続したビサジリジンは、2つの異なるアジリジンの以下の電子的性質および求核剤に対するそれらの反応性に基づいて化学選択的開環パターンを体系的に合理化するために使用することができる20,21,22,23,24:a)活性化アジリジンは、電子吸引性置換基が窒素上の負電荷を共役的に安定化させ、複数の求核剤と容易に反応して リングオープン製品を許可する。b)窒素が電子供与性置換基に結合している非活性化アジリジンは、求核剤に対してかなり不活性である。したがって、適切な活性化剤(主にブレンステッド酸またはルイス酸)による事前活性化ステップは、高収率で開環生成物を得るのに必要とされる20、21、25、26。

本研究では、遷移金属フリーの有機触媒 作用による キラルビルディングブロックとしての連続ビサジリジンの合理的設計と、ビサジリジンの開環反応の予測モデリングツールを利用した多様な窒素リッチ分子の合成について説明します。この研究は、窒素富化生理活性化合物および天然物の構築およびアジリジンの重合のための実用的な方法の進歩を刺激することを目的としています。

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Protocol

合成したすべての生成物(1-5)の構造、全NMRスペクトル、光学純度、HRMS-MALDIデータなどの詳細は、 補足ファイル1に記載されています。

1. 3-(アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒド(1a)の合成

  1. 攪拌機バーとセプタムを備えた50 mL丸底フラスコを真空条件下でフレームドライします。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 無水トルエン(19 mL)と(R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルブアルデヒド(1.00 g、5.71 mmol)(材料の表を参照)をフラスコに加えます。次に、溶液を1分間攪拌します。
  3. 撹拌液に(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(2.08 g, 6.85 mmol)( 材料の表を参照)を加える。
  4. 反応混合物を60°Cで18時間加熱する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で反応混合物から揮発性溶媒を除去する。
  5. 酢酸エチル:ヘキサン(1:6 v/v、Rf = 0.25)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニタリングします。
  6. 粗生成物を酢酸エチル:ヘキサン(1:6 v/v)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物 1a ( 補足ファイル1を参照)を黄色の液体として分離します。
  7. NMR測定と偏光計測定で製品を確認します(測定方法については手順8と9を参照してください)。

2. 連続したビサジリジンの合成(2a)

  1. 50 mLの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 無水酢酸エチル(3 mL)および 1a (ステップ1.6、201 mg、1.0 mmol)をフラスコに加え、溶液を1分間攪拌します。
  3. 混合物に触媒(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(BS、材料表参照)(0.02 mL、7 mol%)を加え、室温で30分間攪拌します。
  4. 反応混合物に316 mg、1.10 mmolの tert-ブチルトシルオキシカルバメート(BocNHOT、 材料表を参照)および123 mg、1.50 mmolの酢酸ナトリウムを加え、24時間攪拌します。
  5. ジエチルエーテル:ヘキサン(1:4 v/v、Rf = 0.27)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニタリングします。
  6. 反応混合物を分液漏斗中の酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出します。
  7. 合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
  8. 得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル:ヘキサン(1:4 v/v)を溶離液として精製し、純粋な生成物 2a ( 補足ファイル1を参照)を黄色液体として分離します。
  9. NMRと偏光計の測定で製品を確認します(手順8および9を参照)。

3. 化合物3の合成

  1. 50 mLの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 無水メタノール(11 mL)とアルデヒド 2a (ステップ2.8、1.00 g、3.16 mmol)[または 2b (1.17 g、3.16 mmol、 補足ファイル1を参照)]をフラスコに加え、溶液を1分間攪拌します。
  3. NaBH4 (95 mg, 2.53 ミリモル) を撹拌液に加える。
  4. 反応混合物を0°Cで1時間撹拌する。
  5. 酢酸エチル:ヘキサン(1:4 v/v、Rf = 0.27)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニタリングします。
  6. 1時間後、反応混合物を蒸留水でクエンチし、分液漏斗で酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出します。
  7. 合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
  8. 粗残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:4 v/v)を溶離液として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物 3a [または 3b]( 補足ファイル1を参照)を黄色の液体として分離します。
  9. NMRと偏光計の測定で製品を確認します(手順8および9を参照)。

4. 化合物4の合成

  1. 50 mLの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 無水ジクロロメタン(11 mL)とアルコール 3a (ステップ3.8、1.00 g、3.14 mmol)[または 3b (1.17 g、3.14 mmol)]をフラスコに加え、溶液を1分間攪拌します。
  3. tert-ブチルジメチルシリルクロリド (TBSCl, 520 mg, 3.45 ミリモル) とイミダゾール (427 mg, 6.28 ミリモル) (材料表参照) を撹拌液に加えます。
  4. 反応混合物を0°Cで18時間撹拌する。
  5. 酢酸エチル:ヘキサン(1:4 v/v、Rf = 0.26)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニタリングします。
  6. 18時間後、反応混合物を脱イオン水でクエンチし、分液漏斗で塩化メチレン(3 x 50 mL)で抽出します。
  7. 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから減圧濃縮します。
  8. 粗残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:4 v/v)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物 4a [または 4b]( 補足ファイル1を参照)を黄色の液体として分離します。
  9. NMRと偏光計の測定で製品を確認します。

5. 非活性化アジリジンの選択的開環:5dの合成

  1. 50 mLの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 3b(ステップ4.2、100 mg、0.27 mmol)および酢酸(0.12 mL、2.14 mmol)をフラスコに加え、室温で5時間攪拌します。
  3. 酢酸エチル:ヘキサン(2:3 v/v、Rf = 0.28)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニタリングします。
  4. 5時間後、 真空中で酢酸を除去する。
  5. 粗残渣を酢酸エチル:ヘキサン(2:3 v/v)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物 5d ( 補足ファイル1を参照)を黄色の液体として分離します。
  6. NMRと偏光計の測定で製品を確認します。

6. 活性化アジリジンの選択的開環:5fの合成

  1. 50 mLの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 無水メタノール(8 mL)と 4b (ステップ4.8、100 mg、0.21 mmol)をフラスコに加え、溶液を1分間攪拌します。
  3. 上記の溶液にH2O(1mL)中のNaN3(39mg, 0.6ミリモル)およびNH 4Cl(21mg,0.41ミリモル)を加える。
  4. 反応混合物を0°Cで4時間撹拌する。
  5. 酢酸エチル:ヘキサン(1:4 v/v、Rf = 0.30)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニタリングします。
  6. 4時間後、反応混合物をH2Oでクエンチし、分液漏斗中で酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出します。
  7. 合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
  8. 粗残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:4 v/v)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物 5f ( 補足ファイル1を参照)を黄色の液体として分離します。
  9. NMRと偏光計の測定で製品を確認します。

7. 連続アジリジンのPd触媒水素化:5hの合成

  1. 50 mLの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。
  2. 無水メタノール(5 mL)、2b(ステップ3.2、100 mg、0.27 mmol)、Boc 2 O(70 mg、0.32 mmol)、および20%Pd(OH)2 / C(37 mg)をフラスコに加えます。
  3. 混合物をH2 雰囲気下(バルーン、1気圧)下で室温で12時間撹拌する。
  4. 酢酸エチル:ヘキサン(2:3 v/v、Rf = 0.29)を溶離液としてTLCにより反応の進行をモニターします。
  5. 反応混合物を市販のセライトパッド( 材料表を参照)でろ過し、メタノールで洗浄します。
  6. ろ液を 真空中で 蒸発させ、酢酸エチル:ヘキサン(2:3 v/v)を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋な生成物 を5時間 ( 補足ファイル1を参照)を無色の液体として分離します。
  7. NMRと偏光計の測定で製品を確認します。

8.偏光計分析

  1. 測定する試料(~100mg)を適量用意してください。
  2. 調製したサンプルをCHCl3 (c 0.05-1.00)に溶解する。
  3. サンプル溶液をサンプルチャンバーに移し、気泡がないことを確認します
    [ø = 1.8 mm, l = 10-1 m]。
  4. サンプルチャンバーを偏光計装置( 材料表を参照)にロードし、チャンバーの向きを確認します。
  5. 「コントロール」セクションでクリックゼロクリアとして0を設定します。
  6. ブランクのCHCl3 の比回転を測定します。
    注:光源:Na;λ = 589 nm;D.I.T: 5 秒;サイクルタイム:5;サイクル間隔:5秒;温度:20°C。
  7. 一定温度で試料溶液の比旋回を測定します。
    注:光源:Na;λ = 589 nm;D.I.T: 5 秒;サイクルタイム:5;サイクル間隔:5秒;温度:20°C。
  8. 同様の方法で試料溶液の比旋回を3回測定し、平均値を求めた。
  9. 次の式27を使用して比回転を計算します。
    Equation 1
    α = 観測された回転 (度), c = 濃度 (g/mL), l = 経路長 (10-1 m).

9. 1H および 13C NMR 分析

  1. 約0.6〜1.0 mLのNMR溶媒(CDCl3)を準備します。
  2. ~50 mgのサンプルを、 1H NMR測定の場合は0.02 M、 13C NMR測定の場合は0.05 Mの濃度で溶媒に溶解します。
  3. パスツールピペットを使用してサンプル溶液をNMRチューブに移します。
  4. チューブをNMR装置にロードします( 材料表を参照)。
    注:NMR測定は、400MHzまたは500MHzの分光計を使用して実行しました。スピン数:16(1HNMR)、256または512(13CNMR);測定時間:10分(1HNMR)、20または30分(13CNMR)]。
  5. NMRスペクトルを記録し、データを解析します。
    注:スペクトルの化学シフトをCDCl3シグナル[δ(1H NMRスペクトル)= 7.26 ppm; δ(13C NMRスペクトル)= 77.0 ppm)]に参照してください。

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Representative Results

連続したビサジリジンの調製の達成可能性を調べるために、(E)-3-((S)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒド(1a)を、ステップ1(図1)28で述べた手順に従ってモデル基質として合成しました。

Figure 1
図1:モデル基板としての1aの合成。 生成物 1a は、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒドを試薬として用いて、(R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルブアルデヒドから合成した。この図は、Mao et al.28 および Rhee et al.52 から改作されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

その後、1aのアジリジン化を行い、以下の至適反応条件下で連続したビサジリジン(2aおよび2b)を得た29,30,31,32,33,34,35(ステップ2および図2):a)2aの合成の場合:1a(1.0mmol)、触媒BS (7モル%)、窒素源としてBocNHOTs(1.1当量)、塩基としてNaOAc(1.5当量)、室温で24時間EtOAc(0.3M)。b)2bの合成の場合:1a(1.0ミリモル)、触媒BS(7モル%)、窒素源としてのTsNHOT(1.1当量)、塩基としてのNaOAc(1.5当量)、THF(0.3M)を室温で7時間。

Figure 2
図2:連続したビサジリジン(2aおよび2b)の合成。 生成物2aおよび2bは、第1工程の触媒としてBSを使用し、第2工程の試薬としてBocNHOTまたはTsNHOTsを使用して、1aから2段階で合成した。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

非活性化および活性化アジリジン部分を有するエナンチオエンリッチドビサジリジンの構築後、多様な求核剤との位置選択的開環反応により、様々な窒素富化分子(5a-g)を調製した。ビサジリジン類の開環反応の代表例を表1にまとめた。

表1:多様な求核剤を有するビサジリジンの位置選択的開環。この表はRheeら52から適応されています。 この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

ルイス酸ZnCl2、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾールの硫黄原子および酸性媒体NH4Clの存在下で、アニリンのアミンは、アジリジン3bおよび4bのヒンダードの低いC3原子を攻撃して、対応する生成物5aおよび5bをそれぞれ36、37、38、39、40、41、42(表1、エントリ 1 および 2)。生成物5cは、ZnBr2を触媒として1,3,5-トリエチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンから生成したN-メチレンアミン当量43の窒素原子が、未反応の活性化アジリジン3b上で非活性化アジリジンを攻撃し、続いて閉環反応を行ったときに合成された(表1、エントリ3)。驚くべきことに、非活性化アジリジンの開環における位置化学的制御は、活性化アジリジン上のTsまたはBoc基などの適切なN保護基の選択によって達成することができる(表1、項目4および5)。おそらく、差動開環パターンは、プロトン化(すなわち、二次相互作用)時の活性化モードの形状に起因する可能性があります(図3)。活性化されていないアジリジンの窒素原子とC2'位のスルホンアミドの隣接する窒素原子との間の二次相互作用が起こり、立体的に混雑したキラル環境を作り出した可能性があります。結果として生じる、あまり妨げられていないC3原子44,45,46に対する酢酸塩の求核攻撃は、運動積5dの形成をもたらしたであろう(表1、エントリ4)。一方、アジリジニウムイオンのプロトンとカルボニル酸素との間の二次相互作用は、より柔軟で立体的に混雑の少ない状況の構築を含み、求核攻撃を介して熱力学的生成物5eの形成をもたらす可能性があります20,21,22,23,24,25,26 より置換されたC2原子上の酢酸塩の(表1、エントリ5)。特に、S、N、C、Oなどの様々な求核剤は、弱酸性条件下で非活性化アジリジンを好意的に攻撃した(表1、エントリ1〜5)。 

Figure 3
図3:連続したビサジリジンの選択的開環反応に対するもっともらしい二次相互作用 。 (A)あまり妨げられていないC3原子に対する酢酸塩の求核攻撃は、速度論的生成物 5dの形成をもたらしたであろう。(B)より置換されたC2原子に対する酢酸塩の求核攻撃は、熱力学的生成物 5eの形成をもたらしたであろう。この図は、Rheeら52から適応されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

N-Ts保護アジリジンの選択的開環反応は、アジド(N3ˉ)を用いて達成することができ、アジドは妨げの少ないC3'原子47,48,49へのアクセスを提供するので、所望の生成物5fを得ることができる(表1、エントリ6)。さらに、イソオキサゾリンN-オキシド5gは、β-ヒドロキシ-α-ニトロエステルの形成と、活性化アジリジン環のC3'原子上のニトロ酸酸素原子の連続的な求核攻撃を介して合成され、隣接するビスアジリジニルアルデヒドはニトロ酢酸エチルおよびイミダゾール50と反応した(表1、エントリ7)。特に、活性化されたアジリジン部分の優先開環反応は、塩基性条件下で起こった(表1、エントリ6および7)。

Pd(OH)2/C、H2(1気圧)およびBoc2Oの存在下で、連続したビスアジリジニルアルデヒドは、以下の連続反応51を介して5h多置換キラルピロリジン化合物に容易に変換された(表1、エントリー8および図4)。 

Figure 4
図4:キラルピロリジンの合成の模式図。 この図はRheeら52から修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

製品の特性評価データ
化合物の1HNMRスペクトルデータ(図5、図6、図7、図8、図9、図10、および図11)におけるいくつかの重要なピークは以下の通りである。アルデヒド水素のピークは≥9.00ppmに現れる。アルケン水素のピークは5.00〜7.00ppmの範囲で現れる。アジリジン水素のピークは≤3.50ppmで現れる。ビスアジリジンの場合、水素は個々に現れる。一般に、他のアルキル基の水素のピークは≤3.00ppmに現れる。BocとTBSの場合、水素ピークは一般的に定常であり、≤2.00ppmでシングレットとして現れます。なお、ビスアジリジン開環化合物の場合、アルキル基の水素ピークは個々に現れる。製品のすべての詳細は、補足ファイル1(フルNMRスペクトル、光学純度、およびHRMS-MALDIデータ)に記載されています。

表1に示す生成物の残りのNMRスペクトルデータは、補足ファイル1(5a-c、5e、および5g)に含まれています。

Figure 5
図5:1aのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:6.56および6.38ppmのピークは、アジリジンとアルデヒドの間のアルケン水素に対応しています。また、9.47ppmのピークはアルデヒド水素に相当する。この図はMaoら28から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 6
図6:2aのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:9.16ppmのピークは、アルデヒドが無傷のままであることを示しています。1.48ppmのピークはBoc水素に対応する。1aのスペクトルデータと比較して、アルケン水素のピークは消失しています。しかしながら、生成されたアジリジン水素のピークは1.25〜1.72ppmの範囲で検出される。この図は、Rheeら52から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 7
図7:3aのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:1.42 ppmのピークは、アジリジンに隣接するエチルアルコール中のアルコール水素に対応し、2a中のアルデヒドがエチルアルコールに還元されたことを示しています。さらに、4.00および3.54ppmのピークは、エチルアルコール中のメチレン水素を表す。この図は、Rheeら52から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 8
図8:4aのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:0.90および0.07ppmのピークはTBS水素に対応する。この図は、Rheeら52から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 9
図9:5dのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:2.13ppmのピークは酢酸塩のメチル水素に対応します。4.43および4.15ppmのピークは、酢酸によるアジリジン開環後に形成される酢酸に隣接するメチレン水素に対応する。したがって、2.13、3.11、4.15、および4.43 ppmのピークは、開環反応の直接的な証拠です。この図は、Rheeら52から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 10
図10:5fのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:4.95ppmのピークはアミンプロトンに対応します。3.72ppmのピークは、アジ化物に結合した炭素に結合した水素に対応する。これらのピークは、N3求核剤による-Ts基を有するアジリジンの開環の直接的な証拠である。この図は、Rheeら52から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 11
図11:5hのスペクトルデータ:(A)1HNMRスペクトル。(b)13CNMRスペクトル。1HNMRスペクトルの注目すべきピーク:1.70、1.99、3.32、3.45、および3.65ppmのピークはピロリジンの水素に対応しています。-Ts基に隣接するアミンプロトンのピークは、7.30ppmで他のフェニル基と重なります。これらのピークは、ビサジリジンの開環および水素化、ならびにそれに続く新しい環状化合物の形成を示す。この図は、Rheeら52から適応されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

補足ファイル1:合成製品の構造、NMRスペクトル、光学純度、およびHRMS-MALDIデータ。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

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Discussion

窒素源としてN-Boc-O-トシルまたはN-Ts-O-トシルヒドロキシルアミンを用いた場合、キラル3-[1-(1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)]アクリルアルデヒドの有機触媒アジリジン化の過程で、ジアステレオマーの不可分混合物の形成が観察されることがありました。また,触媒としてのジアリールシリルエーテルプロリノールの添加量を7mol%から20mol%に増加させると連続したビサジリジン生成物の収率は低下した47,48,49。さらに、基質のキラル立体配座(特にN-(1-フェニルエチル)アジリジン部分)とキラル有機触媒の間の「一致」および「不一致」の対の現象に気づきました。しかしながら、前述の問題は、触媒負荷、溶媒、窒素源、および立体化学的に構成されたN−(1−フェニルエチル)アジリジン部分の選択などの重要なパラメータの集中的な調査によって解決することができる。

これに関連して、酸性または塩基性条件下でキラル窒素リッチ分子にアクセスするために、様々な求核剤を有する非活性化および活性化アジリジン部分を有する連続したビサジリジンの選択的開環を利用するアプローチが重要なステップである。

現在までに、文献で報告されているアジリジンの位置選択的開環のための一般的な方法は、非活性化アジリジンまたは活性化アジリジンのいずれかに焦点を当てています14、17、19、20、21、25、26、27、28、29、30、31、32、 33,34,35,36,37,38,39,40,41。しかし、本研究では、活性化アジリジンと非活性化アジリジンの両方を含む連続したビサジリジンの合理的な設計を初めて説明し、多様な求核剤による位置選択的および立体選択的開環にかけました。現在のアプローチの顕著な特徴には、(a)構造モチーフの幅広い適用性のために非常に興味深い小さなキラルビルディングブロックとしての連続アジリジンの出現が含まれます。(b)生成物収率を改善し、より環境に優しいプロセスを作り出すことができる開環反応および立体選択的化学変換の位置選択性を制御すること。(c)選択的環開口のための予測モデリングツールを用いた多様な窒素リッチ分子の合成。

現在のプロトコルは、窒素富化生理活性化合物および天然物の合成のための実用的な方法を開発するために使用することができる。

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Disclosures

著者は開示するものは何もありません。

Acknowledgments

本研究は、教育部助成の韓国基礎科学研究院(国立研究施設設備センター)の助成(2022R1A6C101A751)の支援を受けて行われました。この研究は、韓国国立研究財団(NRF)の助成金(2020R1A2C1007102および2021R1A5A6002803)によっても支援されました。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

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化学、第185号、連続ビサジリジン、活性化アジリジン、非活性化アジリジン、開環反応、キラルビルディングブロック、アジリジン化、有機触媒
位置選択的開環反応のための連続ビサジリジンの調製
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

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