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Chemistry

Préparation de bisaziridines contiguës pour les réactions régiosélectives d’ouverture de cycle

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Des bisaziridines contiguës contenant des aziridines non activées et activées ont été synthétisées par aziridinations organocatalytiques asymétriques, puis soumises à des réactions chimiosélectives d’ouverture de cycle dans des conditions acides ou basiques. Le cycle aziridine non activé s’ouvre avec des nucléophiles moins réactifs dans des conditions acides, tandis que le cycle aziridine activé s’ouvre avec des nucléophiles plus réactifs dans des conditions de base.

Abstract

Les aziridines, une classe de molécules organiques réactives contenant un cycle à trois chaînons, sont des synthons importants pour la synthèse d’une grande variété de composés cibles fonctionnalisés contenant de l’azote par l’ouverture de cycle régiocontrôlée d’aziridines C-substituées. Malgré les énormes progrès réalisés dans la synthèse de l’aziridine au cours de la dernière décennie, l’accès efficace aux bisaziridines contiguës reste difficile. Par conséquent, nous étions intéressés par la synthèse de bisaziridines contiguës portant un ensemble électroniquement diversifié de substituants N au-delà du squelette unique de l’aziridine pour des réactions régiosélectives d’ouverture de cycle avec divers nucléophiles. Dans cette étude, des bisaziridines chirales contiguës ont été préparées par aziridination organocatalytique asymétrique de (E)-3-((S)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)acrylaldéhyde chiral avec du N-Ts-O-tosyl ou de la N-Boc-O-tosylhydroxylamine comme source d’azote en présence de (2S)-[diphényl(triméthylsilyloxy)méthyl]pyrrolidine comme organocatalyseur chiral. Sont également démontrés ici des exemples représentatifs de réactions régiosélectives d’ouverture de cycle de bisaziridines contiguës avec une variété de nucléophiles tels que le soufre, l’azote, le carbone et l’oxygène, et l’application de bisaziridines contiguës à la synthèse de pyrrolidines chirales multi-substituées par hydrogénation catalysée par.

Introduction

La conception rationnelle de petites molécules organiques avec divers sites réactifs qui contrôlent avec précision la sélectivité du produit est un objectif clé de la synthèse organique moderne et de la chimie verte 1,2,3,4,5,6,7,8. Pour atteindre cet objectif, nous nous sommes intéressés à la synthèse modulaire des aziridines. Les aziridines intéressent la plupart des chimistes organiques, en raison de leur cadre structurellement important9 avec un ensemble électroniquement diversifié de N-substituants qui peuvent conduire à des réactions régiosélectives d’ouverture de cycle avec plusieurs nucléophiles 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, et diverses activités pharmacologiques telles que les propriétés antitumorales, antimicrobiennes et antibactériennes. Malgré les progrès de la chimie de l’aziridine, l’aziridine non activée et l’aziridine activée ont des synthèses indépendantes et des réactions d’ouverture de cycle dans la littérature20.

Par conséquent, nous avons cherché à synthétiser des bisaziridines contiguës comprenant à la fois les aziridines non activées et activées. Ces bisaziridines contiguës peuvent être utilisées pour rationaliser systématiquement un motif chimiosélectif d’ouverture de cycle basé sur les propriétés électroniques suivantes des deux aziridines différentes et leur réactivité aux nucléophiles 20,21,22,23,24: a) aziridines activées, dans lesquelles les substituants retirant des électrons stabilisent conjugativement la charge négative sur l’azote, réagissent facilement avec plusieurs nucléophiles pour autoriser les produits à ouverture annulaire; b) les aziridines non activées, dans lesquelles l’azote est lié aux substituants donneurs d’électrons, sont considérablement inertes envers les nucléophiles; par conséquent, une étape de pré-activation avec un activateur approprié (principalement des acides Brønsted ou Lewis) est nécessaire pour offrir les produits à anneau ouvert à haut rendement20,21,25,26.

La présente étude décrit la conception rationnelle de bisaziridines contiguës en tant que blocs de construction chiraux via l’organocatalyse sans métaux de transition et la synthèse de diverses molécules riches en azote à l’aide d’outils de modélisation prédictive pour les réactions d’ouverture de cycle des bisaziridines. Cette étude vise à stimuler l’avancement de méthodes pratiques pour la construction de composés bioactifs enrichis en azote et de produits naturels et la polymérisation des aziridines.

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Protocol

Les détails de tous les produits synthétisés (1-5), y compris la structure, les spectres RMN complets, la pureté optique et les données HRMS-MALDI, sont fournis dans le dossier supplémentaire 1.

1. Synthèse du 3-(aziridine-2-yl)acryl aldéhyde (1a)

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter le toluène anhydre (19 mL) et le (R)-1-(R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carbaldéhyde (1,00 g, 5,71 mmoles) (voir le tableau des matières) dans la fiole. Ensuite, remuez la solution pendant 1 min.
  3. Ajouter le (triphénylphosphoranylidène)acétaldéhyde (2,08 g, 6,85 mmoles) (voir le tableau des matières) à la solution agitée.
  4. Chauffer le mélange réactionnel à 60 °C pendant 18 h. Ensuite, refroidissez le mélange réactionnel à température ambiante et éliminez le solvant volatil du mélange réactionnel sous pression réduite.
  5. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’acétate d’éthyle:hexanes (1:6 v/v, Rf = 0,25) comme éluant.
  6. Purifier le produit brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle:hexanes (1:6 v/v) comme éluant pour isoler le produit pur 1a (voir le dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide jaune.
  7. Confirmer le produit par RMN et par des mesures polarimétriques (voir les étapes 8 et 9 pour les méthodes de mesure).

2. Synthèse de bisaziridine contiguë (2a)

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter l’acétate d’éthyle anhydre (3 mL) et le 1a (étape 1.6, 201 mg, 1,0 mmole) dans la fiole, puis agiter la solution pendant 1 min.
  3. Ajouter le catalyseur (S)-2-(diphényl((triméthylsilyl)oxy)méthyl)pyrrolidine (B S, voir le tableau des matières) (0,02 mL, 7 mol%) au mélange et agiter à température ambiante pendant 30 min.
  4. Ajouter 316 mg, 1,10 mmol de tert-butyl tosyloxycarbamate (BocNHOTs, voir tableau des matières) et 123 mg, 1,50 mmol d’acétate de sodium au mélange réactionnel et agiter pendant 24 h.
  5. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’éther diéthylique:hexanes (1:4 v/v, Rf = 0,27) comme éluant.
  6. Extraire le mélange réactionnel avec de l’acétate d’éthyle (3 x 50 mL) dans un entonnoir de séparation.
  7. Sécher la couche organique combinée sur Na2SO4 anhydre, filtrer et concentrer sous vide.
  8. Purifier le produit brut obtenu par chromatographie flash sur gel de silice avec éther diéthylique:hexanes (1:4 v/v) comme éluant pour isoler le produit pur 2a (voir le dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide jaune.
  9. Confirmez le produit par RMN et mesures polarimétriques (voir étapes 8 et 9).

3. Synthèse du composé 3

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter du méthanol anhydre (11 mL) et de l’aldéhyde 2a (étape 2.8, 1,00 g, 3,16 mmoles) [ou 2b (1,17 g, 3,16 mmoles, voir dossier supplémentaire 1)] dans la fiole, puis agiter la solution pendant une minute.
  3. Ajouter NaBH4 (95 mg, 2,53 mmoles) à la solution agitée.
  4. Remuer le mélange réactionnel à 0 °C pendant 1 h.
  5. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’acétate d’éthyle:hexanes (1:4 v/v, Rf = 0,27) comme éluant.
  6. Après 1 h, tremper le mélange réactionnel avec de l’eau distillée et extraire avec de l’acétate d’éthyle (3 x 50 mL) dans une ampoule séparatoire.
  7. Sécher la couche organique combinée sur Na2SO4 anhydre, filtrer et concentrer sous vide.
  8. Purifier le résidu brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle:hexanes (1:4 v/v) comme éluant pour isoler les produits purs 3a [ou 3b] (voir dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide jaune.
  9. Confirmez le produit par RMN et mesures polarimétriques (voir étapes 8 et 9).

4. Synthèse du composé 4

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter le dichlorométhane anhydre (11 mL) et l’alcool 3a (étape 3.8, 1,00 g, 3,14 mmoles) [ou 3b (1,17 g, 3,14 mmole)] dans la fiole, puis agiter la solution pendant une minute.
  3. Ajouter le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmoles) et l’imidazole (427 mg, 6,28 mmoles) (voir le tableau des matières) à la solution agitée.
  4. Remuer le mélange réactionnel à 0 °C pendant 18 h.
  5. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’acétate d’éthyle:hexanes (1:4 v/v, Rf = 0,26) comme éluant.
  6. Après 18 h, tremper le mélange réactionnel avec de l’eau désionisée et extraire avec du chlorure de méthylène (3 x 50 mL) dans un entonnoir séparatoire.
  7. Sécher la couche organique combinée sur le sulfate de sodium anhydre, filtrer, puis concentrer sous pression réduite.
  8. Purifier le résidu brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle:hexanes (1:4 v/v) comme éluant pour isoler les produits purs 4a [ou 4b] (voir dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide jaune.
  9. Confirmez le produit par des mesures RMN et polarimétriques.

5. Ouverture sélective du cycle d’aziridines non activées : synthèse de 5d

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter 3b (étape 4.2, 100 mg, 0,27 mmole) et l’acide acétique (0,12 mL, 2,14 mmoles) dans la fiole, puis agiter le mélange à température ambiante pendant 5 h.
  3. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’acétate d’éthyle:hexanes (2:3 v/v, Rf = 0,28) comme éluant.
  4. Après 5 h, retirer l’acide acétique sous vide.
  5. Purifier le résidu brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle:hexanes (2:3 v/v) comme éluant pour isoler le produit pur 5d (voir dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide jaune.
  6. Confirmez le produit par des mesures RMN et polarimétriques.

6. Ouverture sélective du cycle des aziridines activées : Synthèse de 5f

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter du méthanol anhydre (8 mL) et 4b (étape 4.8, 100 mg, 0,21 mmole) dans la fiole, puis agiter la solution pendant 1 min.
  3. AjouterNaN3 (39 mg, 0,6 mmole) etNH4Cl(21 mg, 0,41 mmole) dansH2O(1 mL) à la solution ci-dessus.
  4. Agiter le mélange réactionnel à 0 °C pendant 4 h.
  5. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’acétate d’éthyle:hexanes (1:4 v/v, Rf = 0,30) comme éluant.
  6. Après 4 h, tremper le mélange réactionnel avecH2Oet extraire avec de l’acétate d’éthyle (3 x 50 mL) dans une ampoule séparatoire.
  7. Sécher la couche organique combinée sur Na2SO4 anhydre, filtrer et concentrer sous vide.
  8. Purifier le résidu brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle:hexanes (1:4 v/v) comme éluant pour isoler le produit pur 5f (voir dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide jaune.
  9. Confirmez le produit par des mesures RMN et polarimétriques.

7. Hydrogénation catalysée par d’aziridines contiguës : Synthèse de 5h

  1. Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon.
  2. Ajouter du méthanol anhydre (5 mL), 2b (étape 3.2, 100 mg, 0,27 mmole), Boc 2 O (70 mg, 0,32 mmole) et 20 %(OH)2/C (37 mg) dans la fiole.
  3. Remuer le mélange sous atmosphère H2 (ballon, 1 atm) à température ambiante pendant12 h.
  4. Surveiller la progression de la réaction par CCM en utilisant l’acétate d’éthyle:hexanes (2:3 v/v, Rf = 0,29) comme éluant.
  5. Filtrer le mélange réactionnel à travers un tampon de célite disponible dans le commerce (voir le tableau des matériaux) et laver au méthanol.
  6. Évaporer sous vide le filtrat et purifier le résidu par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle:hexanes (2:3 v/v) comme éluant pour isoler le produit pur 5h (voir dossier supplémentaire 1) sous forme de liquide incolore.
  7. Confirmez le produit par des mesures RMN et polarimétriques.

8. Analyse du polarimètre

  1. Préparer une quantité appropriée de l’échantillon (~100 mg) à mesurer.
  2. Dissoudre l’échantillon préparé dans CHCl3 (c 0,05-1,00).
  3. Transférer la solution d’échantillon dans la chambre d’échantillonnage, en veillant à ce qu’il n’y ait pas de bulles d’air
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Chargez la chambre d’échantillonnage dans l’instrument polarimétrique (voir Tableau des matériaux) et vérifiez l’orientation de la chambre.
  5. Définissez 0 comme cliquez sur zéro effacer dans la section 'contrôle'.
  6. Mesurer la rotation spécifique de CHCl3 pour l’ébauche.
    NOTE: Source lumineuse: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; temps de cycle: 5; intervalle de cycle: 5 s; température: 20 °C.
  7. Mesurer la rotation spécifique de la solution échantillon à une température constante.
    NOTE: Source lumineuse: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; temps de cycle: 5; intervalle de cycle: 5 s; température: 20 °C.
  8. Mesurer la rotation spécifique de la solution échantillon trois fois de la même manière pour obtenir la valeur moyenne.
  9. Calculez la rotation spécifique à l’aide de l’équation27 suivante :
    Equation 1
    α = rotation observée (degrés), c = concentration (g/mL), l = longueur du trajet (10-1 m).

9. Analyse RMN 1H et 13C

  1. Préparer environ 0,6 à 1,0 mL du solvant RMN (CDCl3).
  2. Dissoudre ~50 mg d’échantillon dans le solvant à une concentration de 0,02 M pour 1 H RMN et 0,05 M pour desmesures RMN 13C.
  3. Transférer la solution échantillon dans un tube RMN à l’aide d’une pipette Pasteur.
  4. Chargez le tube dans l’instrument RMN (voir le tableau des matériaux).
    REMARQUE : Les mesures RMN ont été effectuées à l’aide de spectromètres de 400 MHz ou 500 MHz. Nombre de spin: 16 (RMN 1H), 256 ou 512 (RMN 13C); temps de mesure : 10 min (RMN 1H), 20 ou 30 min (RMN 13C)].
  5. Enregistrez les spectres RMN et analysez les données.
    NOTE: Référencer le déplacement chimique du spectre au signal CDCl3 [δ (spectre RMN 1H) = 7,26 ppm; δ (spectre RMN 13C) = 77,0 ppm)].

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Representative Results

Pour étudier la faisabilité de la préparation d’une bisaziridine contiguë, le (E)-3-((S)-1-(R)-1-phényléthyl)aziridin-2-yl)acrylaldéhyde (1a) a d’abord été synthétisé comme substrat modèle selon la procédure mentionnée à l’étape 1 (figure 1)28.

Figure 1
Figure 1 : Synthèse de 1a comme substrat modèle. Le produit 1a a été synthétisé à partir de (R)-1-(R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carbaldéhyde en utilisant le (triphénylphosphoranylidène)acétaldéhyde comme réactif. Cette figure est adaptée de Mao et al.28 et Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Par la suite, une aziridination de 1a a été réalisée pour obtenir des bisaziridines contiguës (2a et 2b) dans les conditions de réaction optimales suivantes 29,30,31,32,33,34,35 (étape 2 et figure 2) : a) Pour la synthèse de 2a : 1a (1,0 mmole), catalyseur B S (7 mol%), BocNHOTs comme source d’azote (équivalent 1,1), NaOAc comme base (équivalent 1,5), EtOAc (0,3 M) pendant 24 h à température ambiante; b) Pour la synthèse de 2b : 1a (1,0 mmole), catalyseur BS (7 mol%), TsNHOTs comme source d’azote (équivalent 1,1), NaOAc comme base (équivalent 1,5), THF (0,3 M) pendant 7 h à température ambiante.

Figure 2
Figure 2 : Synthèse de bisaziridines contiguës (2a et 2b). Les produits 2a et 2b ont été synthétisés à partir de 1a en deux étapes, en utilisant BS comme catalyseur dans la première étape et BocNHOTs ou TsNHOTs comme réactif dans la deuxième étape. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Après la construction de bisaziridines énantioenrichies portant des fractions aziridine non activées et activées, diverses molécules enrichies en azote (5a-g) ont été préparées par des réactions régiosélectives d’ouverture de cycle avec divers nucléophiles. Des exemples représentatifs des réactions d’ouverture du cycle des bisaziridines sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ouverture régiosélective du cycle des bisaziridines avec divers nucléophiles. Ce tableau est adapté de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

En présence de l’acide de Lewis ZnCl2, de l’atome de soufre du 1-phényl-5-mercaptotétrazole et en milieu acideNH4Cl, l’amine de l’aniline s’attaque à l’atome C3 moins gêné des aziridines 3b et 4b pour donner les produits correspondants 5a et 5b, respectivement 36,37,38,39,40,41,42 (Tableau 1 , entrées 1 et 2). Le produit 5c a été synthétisé lorsque l’atome d’azote de N-méthylèneamine équivalente43, produit à partir de la 1,3,5-triéthylhexahydro-1,3,5-triazine en présence de ZnBr2 comme catalyseur, attaque l’aziridine non activée sur l’aziridine activée 3b n’ayant pas réagi, suivie d’une réaction de fermeture du cycle (tableau 1 , entrée 3). Étonnamment, le contrôle régiochimique de l’ouverture du cycle des aziridines non activées peut être obtenu par la sélection d’un groupe protecteur de l’azote approprié tel que le groupe Ts ou Boc sur les aziridines activées (tableau 1, entrées 4 et 5). On peut supposer que le modèle différentiel d’ouverture de l’anneau peut être attribué à la géométrie des modes d’activation lors de la protonation (c’est-à-dire les interactions secondaires) (Figure 3). L’interaction secondaire entre l’atome d’azote de l’aziridine non activée et l’atome d’azote adjacent du sulfamide en position C2' peut s’être produite, créant un environnement chiral stériquement encombré; l’attaque nucléophile consécutive de l’acétate sur l’atome C3 44,45,46 moins gêné aurait conduit à la formation du produit cinétique 5d (Tableau 1, entrée 4). D’autre part, l’interaction secondaire entre le proton de l’ion aziridinium et l’oxygène carbonyle peut impliquer la construction d’une circonstance plus souple et moins stériquement encombrée, conduisant à la formation du produit thermodynamique 5evia l’attaque nucléophile 20,21,22,23,24,25,26 d’acétate sur l’atome C2 le plus substitué (tableau 1, entrée 5). Notamment, divers nucléophiles, tels que S, N, C et O, ont attaqué favorablement l’aziridine non activée dans des conditions légèrement acides (tableau 1, entrées 1-5). 

Figure 3
Figure 3 : Interactions secondaires plausibles pour les réactions sélectives d’ouverture de cycle de bisaziridines contiguës. (A) L’attaque nucléophile de l’acétate sur l’atome C3 moins gêné aurait entraîné la formation de produits cinétiques 5d. (B) L’attaque nucléophile de l’acétate sur l’atome C2 plus substitué aurait entraîné la formation du produit thermodynamique 5e. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

La réaction sélective d’ouverture du cycle de l’aziridine protégée par N-Ts peut être accomplie avec de l’azoture (N3ˉ) pour obtenir le produit souhaité 5f, puisque l’azoture donne accès à l’atomeC3' 47,48,49 moins gêné (Tableau 1, entrée 6). En outre, l’isoxazoline N-oxyde 5g a été synthétisée par la formation d’un ester β-hydroxy-α-nitro et l’attaque nucléophile successive de l’atome d’oxygène nitronate sur l’atome C3' du cycle aziridine activé, tandis que l’aldéhyde bisaziridinyl contigu a été mis à réagir avec du nitroacétate d’éthyle et de l’imidazole 50 (tableau 1, entrée 7). Notamment, des réactions préférentielles d’ouverture du cycle des fractions aziridine activées se sont produites dans des conditions de base (tableau 1, entrées 6 et 7).

En présence de(OH)2/C,H2 (1 atm) et Boc2O,l’aldéhyde bisaziridinylique contigu a été facilement converti en composé chirolidine multisubstitué 5hpar les réactions consécutives suivantes51 (tableau 1, entrée 8 et figure 4). 

Figure 4
Figure 4 : Illustration schématique de la synthèse de la pyrrolidine chirale. Ce chiffre a été modifié à partir de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Données de caractérisation des produits
Certains pics importants dans les données spectrales RMN 1H (Figure 5, Figure 6, Figure 7, Figure 8, Figure 9, Figure 10 et Figure 11) des composés sont les suivants. Le pic d’hydrogène aldéhyde apparaît à ≥9,00 ppm. Les pics des hydrogènes d’alcène apparaissent dans la plage de 5,00 à 7,00 ppm. Les pics des hydrogènes aziridiniques apparaissent à ≤3,50 ppm. Dans le cas de la bisaziridine, les hydrogènes apparaissent individuellement. Généralement, les pics des hydrogènes des autres groupes alkyles apparaissent à ≤3,00 ppm. Dans le cas du Boc et du TBS, les pics d’hydrogène sont généralement stationnaires et apparaissent sous forme de singulettes à ≤2,00 ppm. Dans le cas du composé à ouverture de cycle bisaziridine, les pics d’hydrogène du groupe alkyle apparaissent individuellement. Tous les détails des produits sont fournis dans le fichier supplémentaire 1 (spectres RMN complets, pureté optique et données HRMS-MALDI).

Les données spectrales RMN restantes des produits présentés dans le tableau 1 sont incluses dans le fichier supplémentaire 1 (5a-c, 5e et 5g).

Figure 5
Figure 5 : Données spectrales pour 1a : (A) spectre RMN 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1H : Les pics à 6,56 et 6,38 ppm correspondent aux hydrogènes alcènes situés entre l’aziridine et l’aldéhyde. De plus, le pic à 9,47 ppm correspond à l’hydrogène aldéhyde. Cette figure est adaptée de Mao et al.28. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 6
Figure 6 : Données spectrales pour 2a : (A) spectre RMN 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1H : Le pic à 9,16 ppm indique que l’aldéhyde reste intact. Le pic à 1,48 ppm correspond aux hydrogènes Boc. Par rapport aux données spectrales de 1a, les pics d’hydrogènes d’alcène ont disparu; Cependant, les pics des hydrogènes aziridiniques générés sont détectés dans la plage de 1,25 à 1,72 ppm. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 7
Figure 7 : Données spectrales pour 3a : (A) spectre RMN 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1 H : Le pic à 1,42 ppm correspond à l’hydrogène de l’alcool dans l’alcool éthylique adjacent à l’aziridine, ce qui indique que l’aldéhyde dans 2a a été réduit en alcool éthylique. De plus, les pics à 4,00 et 3,54 ppm représentent les hydrogènes de méthylène dans l’alcool éthylique. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 8
Figure 8 : Données spectrales pour le spectre RMN 4a : (A) 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1H : Les pics à 0,90 et 0,07 ppm correspondent aux hydrogènes TBS. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 9
Figure 9 : Données spectrales pour 5d : (A) spectre RMN de 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1H : Le pic à 2,13 ppm correspond aux hydrogènes méthyliques de l’acétate. Les pics à 4,43 et 4,15 ppm correspondent aux hydrogènes de méthylène adjacents à l’acétate, formés après l’ouverture du cycle aziridine par l’acide acétique. Ainsi, les pics à 2,13, 3,11, 4,15 et 4,43 ppm sont une preuve directe de la réaction d’ouverture de l’anneau. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 10
Figure 10 : Données spectrales pour le spectre RMN 5f : (A) 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1H : Le pic à 4,95 ppm correspond au proton amine. Le pic à 3,72 ppm correspond à l’hydrogène attaché au carbone lié à l’azoture. Ces pics sont la preuve directe de l’ouverture cyclique de l’aziridine portant le groupe -Ts par le nucléophileN3ˉ. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 11
Figure 11 : Données spectrales pour 5h : (A) spectre RMN de 1H. (B) spectre RMN 13C. Pics notables dans le spectre RMN 1 H : Les pics à 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 et 3,65 ppm correspondent aux hydrogènes de la pyrrolidine. Le pic du proton amine adjacent au groupe -Ts chevauche les autres groupes phényle à 7,30 ppm. Ces pics démontrent l’ouverture du cycle et l’hydrogénation de la bisaziridine et la formation ultérieure de nouveaux composés cycliques. Cette figure est adaptée de Rhee et al.52. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Fichier supplémentaire 1 : La structure, les spectres RMN, la pureté optique et les données HRMS-MALDI des produits synthétisés. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

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Discussion

La formation d’un mélange inséparable de diastéréoisomères a parfois été observée au cours de l’aziridination organocatalytique du 3-[1-(1-phényléthyl)aziridin-2-yl)]acrylaldéhyde chiral, lorsque le N-Boc-O-tosyl ou la N-Ts-O-tosyl hydroxylamine était utilisé comme source d’azote. De plus, le rendement en bisaziridine contigu a diminué lorsque la quantité de diaryl silyléther prolinol comme catalyseur est passée de 7 % mol à 20 % molaire47,48,49. De plus, nous avons remarqué les phénomènes de paires « appariées » et « incompatibles » entre la conformation chirale du substrat (en particulier la fraction N-(1-phényléthyl)aziridine) et l’organocatalyseur chiral. Cependant, les problèmes susmentionnés peuvent être résolus par une étude intensive des paramètres vitaux tels que la charge du catalyseur, le solvant, la source d’azote et la sélection d’une fraction N-(1-phényléthyl)aziridine configurée stéréochimiquement.

Dans ce contexte, une approche qui utilise l’ouverture sélective du cycle de bisaziridines contiguës portant des fractions aziridine non activées et activées avec divers nucléophiles pour accéder à des molécules chirales riches en azote dans des conditions acides ou basiques est l’étape critique.

À ce jour, la méthode courante d’ouverture régiosélective du cycle d’aziridine rapportée dans la littérature se concentre sur l’aziridine non activée ou activée 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. Cependant, dans cette étude, nous avons décrit pour la première fois la conception rationnelle d’une bisaziridine contiguë contenant à la fois des aziridines activées et non activées et l’avons soumise à une ouverture circulaire régiosélective et stéréosélective avec divers nucléophiles. Les principales caractéristiques de l’approche actuelle sont les suivantes : a) l’apparition d’aziridines contiguës en tant que petits blocs de construction chiraux qui présentent un grand intérêt en raison de la large applicabilité de leurs motifs structurels; b) le contrôle de la régiosélectivité pour la réaction d’ouverture du cycle et les transformations chimiques stéréosélectives susceptibles d’améliorer le rendement du produit et de créer un procédé plus écologique; et c) synthèse de diverses molécules riches en azote à l’aide d’outils de modélisation prédictive pour les ouvertures sélectives des cycles.

Le protocole actuel peut être utilisé pour développer des méthodes pratiques pour la synthèse de composés bioactifs enrichis en azote et de produits naturels.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgments

Cette recherche a été financée par la subvention de l’Institut coréen des sciences fondamentales (Centre national d’installations et d’équipements de recherche) financée par le ministère de l’Éducation (2022R1A6C101A751). Ce travail a également été soutenu par des subventions de la Fondation nationale de la recherche de Corée (NRF) (2020R1A2C1007102 et 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

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Chimie numéro 185 Biaziridine contiguë aziridine activée aziridine non activée réaction d’ouverture de cycle bloc de construction chiral aziridination organocatalyse
Préparation de bisaziridines contiguës pour les réactions régiosélectives d’ouverture de cycle
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

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