Summary
El desarrollo de polvos secos farmacéuticos requiere pruebas in vivo fiables, a menudo utilizando un modelo murino. La tecnología de dispositivos para administrar aerosoles de polvo seco a ratones de forma precisa y reproducible está restringida. Este estudio presenta dosificadores desechables para la administración de fármacos pulmonares en dosis relevantes para ratones, lo que ayuda a la investigación inicial de prueba de concepto.
Abstract
Los inhaladores de polvo seco ofrecen numerosas ventajas para la administración de fármacos a los pulmones, incluidas formulaciones estables de fármacos de estado sólido, portabilidad del dispositivo, medición y dosificación en bolo y un mecanismo de dispersión sin propulsor. Para desarrollar productos farmacéuticos en aerosol de polvo seco, es esencial realizar pruebas sólidas in vivo . Por lo general, los estudios iniciales implican el uso de un modelo murino para la evaluación preliminar antes de realizar estudios formales en especies animales más grandes. Sin embargo, una limitación importante en este enfoque es la falta de tecnología de dispositivos adecuada para administrar polvos secos de manera precisa y reproducible a animales pequeños, lo que dificulta la utilidad de dichos modelos. Para hacer frente a estos desafíos, se desarrollaron dosificadores de jeringas desechables específicamente para la administración intrapulmonar de polvos secos en dosis apropiadas para ratones. Estos dosificadores cargan y entregan una cantidad predeterminada de polvo obtenido a partir de un lecho de polvo de densidad aparente uniforme. Este control discreto se logra insertando una aguja roma a una profundidad fija (apisonamiento) en el lecho de polvo, eliminando una cantidad fija cada vez. En particular, este patrón de dosificación ha demostrado ser eficaz para una gama de polvos secados por pulverización. En experimentos con cuatro modelos diferentes de polvos secados por pulverización, los dosificadores demostraron la capacidad de alcanzar dosis dentro del rango de 30 a 1100 μg. La dosis alcanzada estuvo influenciada por factores como el número de apisonamientos, el tamaño de la aguja dosificadora y la formulación específica utilizada. Una de las principales ventajas de estos dosificadores es su facilidad de fabricación, lo que los hace accesibles y rentables para la administración de polvos secos a ratones durante los estudios iniciales de prueba de concepto. La naturaleza desechable de los dosificadores facilita su uso en salas de tratamiento con animales, donde la limpieza y el rellenado de sistemas reutilizables y materiales de pesaje son inconvenientes. Por lo tanto, el desarrollo de dosificadores de jeringas desechables ha abordado un obstáculo importante en la administración de polvo seco murino para estudios de prueba de concepto, lo que permite a los investigadores realizar estudios preliminares más precisos y reproducibles en modelos de animales pequeños para la administración pulmonar de fármacos.
Introduction
El uso de inhaladores de polvo seco (DPI) para la administración pulmonar de fármacos ha despertado un gran interés en las últimas tres décadas debido a la eliminación global de los propulsores de clorofluorocarbonos 1,2. Los DPI ofrecen numerosas ventajas sobre otros sistemas de administración pulmonar, como los inhaladores y nebulizadores de dosis medida, como la estabilidad de la formulación, la portabilidad, la facilidad de uso y los mecanismos de dispersión sin propelente2. Sin embargo, antes de que los productos DPI avancen hacia la traslación clínica, se deben realizar varios estudios preclínicos, muchos de los cuales se completan inicialmente utilizando un modelo murino. Sin embargo, las tecnologías disponibles para administrar polvos secos de forma precisa y reproducible a animales pequeños son limitadas.
Los métodos comunes para administrar polvos secos a animales pequeños, como ratones, incluyen la inhalación pasiva 3,4,5,6,7 y la administración directa 8,9,10,11,12,13. La inhalación pasiva generalmente requiere una cámara personalizada que utiliza grandes dosis de polvo secado por aspersión para preparar una nube de aerosol suficiente. Como los ratones son respiradores nasales obligados14, la administración por inhalación pasiva requiere que el polvo viaje a través de la nariz y la garganta para llegar a los pulmones, lo que requiere el mantenimiento de una nube de aerosol con suficientes propiedades aerodinámicas de partículas 7,8. Si bien es una técnica útil que es fisiológicamente más relevante que la administración directa debido a la inhalación como resultado de la respiración normal14, puede no ser adecuada para estudios iniciales en los que la masa de polvo es limitada.
Alternativamente, se han reportado varios dispositivos de administración intratraqueal para la administración directa de polvo seco 8,9,10,11,12,13. Los dispositivos intratraqueales evitan la nariz y la garganta, administrando el polvo directamente a los pulmones y permitiendo un control más preciso sobre la dosis administrada14. Además, algunos dispositivos, especialmente los preparados mediante un procedimiento de carga de bateo9, pueden prepararse con cantidades más pequeñas, lo que es una consideración importante para los estudios iniciales de prueba de concepto. La falta de dispositivos de administración intratraqueal universalmente disponibles ha obstaculizado su potencial de uso, limitando la disponibilidad y dando lugar a diferencias entre laboratorios14. En este estudio, proponemos un dosificador simple, económico y desechable para la administración intratraqueal que se puede utilizar para estudios murinos de prueba de concepto en el desarrollo de aerosoles de polvo seco.
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Protocol
Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con la Ley de Bienestar Animal y la Política del Servicio de Salud Pública sobre el Cuidado Humanitario y el Uso de Animales de Laboratorio. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee. A ratones hembra sanos BALB/c, ~6-8 semanas de edad, se les administró el contenido de polvo seco de un dosificador mediante administración intrapulmonar de aerosoles para un estudio farmacocinético utilizando polvos secos de espectronamida 15999. Los animales se obtuvieron de una fuente comercial (ver Tabla de Materiales).
1. Preparación del dosificador y de los componentes de llenado
- Recorte la parte de luer de plástico de una aguja de acero inoxidable roma de 2,54 cm (1 pulgada) (21-25 G) con una sierra seccionadora de precisión (consulte la Tabla de materiales) o una lijadora de banda hasta que queden 2-3 mm del luer de plástico (Figura 1A y Figura 2A).
NOTA: Si se utiliza una lijadora de banda, es posible que sea necesario limpiar la aguja de acero inoxidable con una aguja o alambre más pequeño para eliminar las posibles obstrucciones creadas. - Corte la punta (1-1,5 cm) de un tubo de centrífuga cónico de 0,6 ml. Llene la punta del tubo con 30-35 mg de polvo.
NOTA: Consulte los resultados representativos para obtener los detalles de los polvos de ejemplo utilizados para el presente estudio. El rendimiento del aerosol en polvo debe evaluarse antes de su uso en esta aplicación siguiendo la metodología estándar descrita en el Capítulo General <601> de la USP (consulte la Tabla de materiales). - Si almacena y/o transporta el polvo, utilice la tapa del tubo (cortada) para cerrar el vial. Selle con una película de parafina para minimizar la exposición del polvo a la humedad ambiental si lo almacena y/o transporta.
2. Carga y montaje de dosificadores
- Apisonar la aguja de acero inoxidable recortada en el lecho de polvo en la punta del tubo de centrífuga cónico de 0,6 ml tantas veces como sea necesario para lograr la dosis deseada (Figura 2B). Limpie suavemente los lados de la aguja de acero inoxidable con un limpiador de poca pelusa para eliminar el exceso de polvo (Figura 3).
- Inserte suavemente la aguja de acero inoxidable cargada en una aguja de polipropileno de 3,81 cm (1,5 pulgadas) o de politetrafluoroetileno (PTFE) de 5,08 cm (2 pulgadas) (16-20 G) (consulte la Tabla de materiales) para evitar que se desprenda el polvo (Figura 1B, C y Figura 2C).
3. Accionamiento de los dosificadores
- Retire una jeringa desechable hasta el volumen deseado, que puede variar según la aplicación.
NOTA: Para la administración intrapulmonar en ratones, 0,15-0,6 mL suele ser apropiado 8,9. - Coloque la jeringa en el cierre luer de la aguja de polipropileno o PTFE (Figura 2D).
- Inserte el extremo de la aguja del dosificador en el objetivo deseado. Para analizar el contenido de polvo y la reproducibilidad, inserte la aguja a través de un tabique de goma perforado o una película de parafina en un vial que contenga una pequeña cantidad (por ejemplo, 1-5 ml) de agua y/o disolvente orgánico (por ejemplo, etanol), con la identidad y el volumen del disolvente dependiendo de las características físicas del ingrediente farmacéutico activo (API) y del método de cuantificación.
- Para la administración a ratones, insertar la aguja hasta la primera bifurcación bronquial de la tráquea de ratones anestesiados siguiendo los protocolos establecidos 9,15.
- Presione la jeringa con fuerza, expulsando el polvo del dispositivo hacia el vial de recolección (Figura 2E).
NOTA: Se debe seguir la misma técnica para administrar el polvo a los pulmones murinos. - Para analizar el contenido y la reproducibilidad del vial de recolección, utilice un método analítico adecuado para el API específico, como la espectrofotometría UV-Visible (UV-Vis) o la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
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Representative Results
El rendimiento en aerosol de varios polvos secados por pulverización se estableció antes de su uso en este estudio. La distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD) se describió mediante la mediana de la masa del diámetro aerodinámico (MMAD), que representa el tamaño que divide la distribución en dos enel percentil 50 (d50), y la desviación estándar geométrica (GSD), que refleja la amplitud de la distribución. La GSD se define por la raíz cuadrada del diámetro aerodinámico en el percentil 80 dividido por el del percentil 16 (d84/d16)1/2, conlos percentiles que representan una desviación estándar a cada lado de la media para una distribución logarítmica normal de la masa con respecto al tamaño de partícula.
Se consideraron cuatro polvos representativos secados por aspersión para su entrega utilizando los dosificadores descritos en este documento. Los polvos secados por aspersión (SD), incluidos los API de tigeciclina (SD-1)3, sulfato de capreomicina (SD-2)16, espectinamida 1599 (SD-3)9 y sulfato de albuterol (SD-4) con excipientes, representan una gama de formulaciones antibacterianas y broncodilatadoras que se han desarrollado para una variedad de aplicaciones. Antes de su uso en los dosificadores, se determinó la distribución aerodinámica del tamaño de partícula para los cuatro polvos utilizando un inhalador de polvo seco de baja resistencia y un impactador en cascada de alto rendimiento siguiendo el Capítulo General de la USP <601> (ver Tabla de Materiales). Los MMAD de SD-1, SD-2, SD-3 y SD-4 fueron de 2,6 ± 0,1 μm (GSD = 2,1 ± 0,1), 1,7 ± 0,1 μm (GSD = 2,4 ± 0,1), 1,7 ± 0,4 μm (GSD = 2,7 ± 0,5) y 2,2 ± 0,2 μm (GSD = 2,1 ± 0,3), respectivamente. Los cuatro polvos presentaron fracciones de partículas finas (<4.46 μm), con respecto a la dosis emitida, de 68% ± 1%, 82% ± 1%, 77% ± 1% y 68% ± 2% para SD-1, SD-2, SD-3 y SD-4, respectivamente. Los cuatro polvos se visualizan mediante microscopía electrónica de barrido en la Figura 4.
Cada polvo se preparó en alícuotas separadas de 30-35 mg, y la aguja de acero inoxidable (21 G) del dosificador se apisonó en el lecho de polvo de 1 a 4 veces. El dosificador (aguja interior de acero inoxidable de 21 G y aguja exterior de polipropileno de 16 G) se accionó en un vial sellado que contenía 5 ml de agua. Después de una mezcla suave, la solución se analizó mediante espectrofotometría UV-Visible (λ = 351 nm, 268 nm, 271 nm y 230 nm para SD-1, SD-2, SD-3 y SD-4, respectivamente) para monitorear la dosis de polvo liberada por el dosificador. La dosis administrada en función del número de apisonamientos en el lecho de polvo se muestra en la Figura 5. En particular, todos los polvos secados por pulverización demostraron una dosis-respuesta lineal (R2 > 0,97) de 1 a 4 apisonadores con estos dosificadores. Para SD-1, un apisonamiento condujo a una entrega de polvo de 209 ± 99 μg, y cada apisonamiento posterior agregó ~130 μg (Figura 5A). Los otros polvos mostraron tendencias similares, con el primer apisonamiento incurriendo en una mayor dosis de polvo que los apisonadores posteriores. Para SD-2 (Figura 5B), SD-3 (Figura 5C) y SD-4 (Figura 5D), un apisonamiento condujo a una entrega de 268 ± 88 μg, 332 ± 95 μg y 412 ± 72 μg, y cada apisonamiento posterior agregó una cantidad menor de 170-230 μg. La respuesta lineal para cada polvo permite el control en la carga del fármaco, con los cuatro polvos, SD-1, SD-2, SD-3 y SD-4, demostrando rangos alcanzables de 210-570 μg, 270-780 μg, 330-870 μg y 410-1120 μg, respectivamente. Si bien todas son lineales y reproducibles, las diferencias observadas de un polvo secado por pulverización a otro resaltan la necesidad de caracterizar la dosis liberada por los dosificadores para el polvo seco específico de interés.
También se prepararon dosificadores de menor diámetro para evaluar su uso en ratones más pequeños/jóvenes. El diseño inicial descrito en el párrafo anterior se preparó utilizando una aguja exterior de polipropileno 16 G (diámetro exterior = 1,7 mm). La aguja de acero inoxidable de 21 G utilizada en estos dosificadores también es compatible con una aguja exterior de PTFE de 20 G (diámetro exterior = 1,2 mm), según lo informado por Stewart et al.9 La Figura 6A muestra el uso de dosificadores de acero inoxidable de 21 G/PTFE de 20 G con formulación en polvo SD-1. Se observa una ligera disminución en la dosis alcanzable en comparación con los dosificadores de acero inoxidable de 21 G/16 G de polipropileno, con el apisonamiento inicial dando como resultado una dosis de 111 ± 62 μg y cada apisonamiento posterior agregando ~ 96 μg (Figura 6A). El aumento de la longitud de la aguja de PTFE (5,08 cm) en comparación con la aguja de polipropileno (3,81 cm) y la flexibilidad de la aguja pueden provocar pérdidas de polvo. También se evaluaron agujas exteriores de polipropileno de menor diámetro, pero se requirieron agujas interiores de acero inoxidable de menor diámetro. Las agujas de polipropileno de 18 G (diámetro exterior = 1,3 mm) y 20 G (diámetro exterior = 1,0 mm) requerían agujas interiores de acero inoxidable de 22 G y 25 G, respectivamente. Como era de esperar, la disminución del diámetro interno de la aguja disminuyó la dosis alcanzable. Los dosificadores de acero inoxidable de 22 G/polipropileno de 18 G, que se muestran en la Figura 6B, demostraron una dosis de SD-1 de 82 ± 31 μg con un apisonamiento, y cada apisonamiento subsiguiente aumentó la dosis en ~41 μg. Los dosificadores de acero inoxidable de 25 G y polipropileno de 20 G, que se muestran en la Figura 6C, demostraron una dosis SD-1 más pequeña de 29 ± 17 μg, con apisonadores adicionales que aumentaron mínimamente la dosis administrada (~4 μg/apisonamiento). La Figura 6D muestra una comparación de los cuatro sistemas dosificadores evaluados en este documento cuando se utilizan 4 apisonadores de formulación en polvo SD-1 y destaca que el sistema dosificador se puede personalizar para satisfacer las necesidades de dosificación y la edad/tamaño del animal.
Figura 1: Preparación modificada de la aguja. (A) Aguja de acero inoxidable modificada con porción de plástico luer lock recortada a 2-3 mm. (B-C) Inserción de una aguja de acero inoxidable modificada en una aguja de polipropileno. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Esquema de carga y accionamiento del polvo. (A-E) Esquema de la carga de polvo, el conjunto del dosificador y el accionamiento del dosificador ensamblado. El aire es forzado a través de la aguja interna de acero inoxidable, dispensando el polvo fuera del dosificador. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Eliminación de residuos de polvo del exterior de la aguja interior. (A) Aguja de acero inoxidable modificada con polvo retenido en el exterior de la aguja después de apisonarla en el lecho de polvo. (B) Aguja de acero inoxidable modificada con superficie limpia después de un limpiador suave con un limpiador con poca pelusa. (C) Visualización del interior de la aguja que contiene polvo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Polvos secados por pulverización. Imágenes representativas de microscopía electrónica de barrido de polvos secados por pulverización preparados a partir de cuatro API distintos. Los polvos secos incluyen (A) SD-1, (B) SD-2, (C) SD-3 y (D) SD-4. Todas las imágenes se realizaron con un aumento de 10.000x, con una barra de escala igual a 5 μm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Cuantificación del polvo entregado. Masa de polvo suministrada por los dosificadores (aguja interior de acero inoxidable de 21 G y aguja exterior de polipropileno de 16 G) en función de los apisonadores en un lecho de polvo de cuatro polvos secados por pulverización, incluidos (A) SD-1, (B) SD-2, (C) SD-3 y (D) SD-4 (n ≥ 3, media ± desviación estándar). Se incluye la pendiente, que demuestra la masa de polvo dispersa por apisonamiento de carga, y la bondad de ajuste (R2) a una curva lineal. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Cuantificación del polvo suministrado con agujas de menor diámetro. Masa de polvo SD-1 suministrada por dosificadores preparados con agujas de menor diámetro, que incluyen (A) aguja interior de acero inoxidable de 21 G con aguja exterior de PTFE de 20 G, (B) aguja interior de acero inoxidable de 22 G con aguja exterior de polipropileno 18 G y (C) aguja interior de acero inoxidable de 25 G con aguja exterior de polipropileno 20 G (n ≥ 3, media ± desviación estándar). Se incluye la pendiente, que demuestra la masa de polvo dispersa por apisonamiento de carga, y la bondad de ajuste (R2) a una curva lineal. El eje Y se escala para ajustarse a los datos de cada figura. En (D) se muestra una comparación de la dosis de SD-1 administrada por todos los tipos de dosificadores después de 4 apisonamientos en el lecho de polvo. Las abreviaturas incluyen: SS, acero inoxidable; PP, polipropileno; PTFE, politetrafluoroetileno. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Dado que los ratones son respiradores nasales obligatorios, la administración a través de la inhalación pasiva para los estudios iniciales de prueba de concepto dificulta la eficiencia y la estimación de la dosis, ya que el polvo debe pasar por la nariz y la garganta de una manera que depende de las propiedades de las partículas y la eficiencia de dispersión del polvo 7,8,14. El uso de los dosificadores desarrollados en este documento evita la nariz y la garganta, con el dosificador insertado en la primera bifurcación bronquial9, y administra la dosis completa directamente a los pulmones de los ratones, lo que permite un control más preciso de la dosis para los estudios iniciales. Estos dosificadores representan un método de administración reproducible y personalizable para la administración intratraqueal a ratones y la evaluación in vitro del rendimiento del polvo.
Los dosificadores que utilizaban agujas de acero inoxidable de 21 G y de polipropileno de 16 G eran capaces de cargar y administrar entre 200 y 1100 μg, dependiendo de la formulación y del número de apisonamientos, que suele ser una dosis adecuada para ratones. La carga más allá de 4 tampones era posible para ciertas formulaciones, como SD-1 y SD-2, que retenían la dispersión del polvo hasta al menos 5 tampones, pero la carga más allá de 4 tampones se convirtió en un desafío para formulaciones como SD-3 y SD-4. Si el polvo se acumulaba demasiado en la aguja interior después de apisonar más, un bolo de 0,15-0,6 ml de aire era insuficiente para desalojar y dispersar el polvo. Si bien un volumen mayor de 1-2 mL puede ser capaz de dispersar estos polvos cargados, estos volúmenes pueden causar trauma a los ratones y deben evitarse 8,15. En todos los casos, el apisonamiento debe realizarse con suavidad para minimizar este efecto. Como resultado, este efecto limita la carga por encima de 600-1100 mg, dependiendo de la formulación. Si bien es adecuado para ratones, se debe usar un dosificador tipo reservorio más grande para animales que requieran una dosis mayor10. También se desarrollaron dosificadores de menor diámetro (1,0-1,3 mm de diámetro exterior) y se evaluaron con SD-1. La dosis más alta para un dosificador de tamaño reducido se observó cuando se combinó una aguja interior de acero inoxidable de 21 G con una aguja exterior de PTFE de 20 G. Los estudios farmacocinéticos en ratones han sido realizados previamente por Stewart et al. con este sistema dosificador, destacando su uso exitoso9. También fue posible utilizar dosificadores más pequeños utilizando agujas exteriores de polipropileno, pero dieron lugar a dosis más bajas alcanzables, lo que pone de manifiesto una limitación del sistema. La dosis está fuertemente influenciada por el diámetro de la aguja, y las dosis más altas informadas para los dosificadores de 21 G de acero inoxidable/16 G de polipropileno pueden no ser posibles para su uso en ratones que son demasiado pequeños/jóvenes.
Se ha confirmado que los sistemas dosificadores funcionan en los cuatro polvos secados por pulverización que se analizan en este documento. Sin embargo, todos los sistemas de partículas en este estudio son partículas de ingeniería de baja densidad que tienen una densidad aparente uniforme. Todavía no se ha evaluado la eficacia en otros sistemas de partículas en los que no se puede garantizar la uniformidad del lecho de polvo y es posible que no dé lugar a una administración reproducible. Será necesaria una evaluación adicional caso por caso antes de usar el sistema de dosificación.
Describimos el uso de una sierra seccionadora de precisión para preparar las agujas dosificadoras internas, pero se puede usar una lijadora de banda en su lugar. Si se utiliza una lijadora de banda, es importante deslizar una aguja o alambre más pequeño a través de la aguja interior de acero inoxidable para asegurarse de que la aguja esté abierta y no se haya ocluido en el proceso. Esto no se ha notado como un problema cuando se utiliza la sierra seccionadora de precisión.
El bajo coste y la facilidad de preparación de los dosificadores facilitan su uso como dispositivos dispensadores desechables de un solo uso, en los que no es necesario volver a cargar el dispositivo y limpiar/esterilizar entre usos. Los lechos del polvo seco se pueden prellenar y almacenar en función de los requisitos de almacenamiento de API y formulación, lo que requiere que el usuario solo apisonara la aguja en el polvo antes del ensamblaje y la actuación. El llenado del tubo de lecho de polvo se puede realizar en un entorno de laboratorio donde se dispone de una balanza y una campana, lo que requiere un equipo mínimo para estar presente en el laboratorio de procedimientos con animales10. Los dosificadores están diseñados para estudios preliminares de prueba de concepto en ratones y demuestran una carga precisa y reproducible.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Acknowledgments
Los autores desean agradecer la financiación de los Institutos Nacionales de Salud (R01AI155922). La microscopía se realizó en el Laboratorio Analítico y de Nanofabricación de Chapel Hill (CHANL), miembro de la Red de Nanotecnología del Triángulo de Investigación de Carolina del Norte, RTNN, que cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias, Grant ECCS-1542015, como parte de la Infraestructura Nacional Coordinada de Nanotecnología, NNCI.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.6 mL microcentrifuge tubes | Fisher Scientific | 05-408-120 | |
| Analytical balance | Mettler Toledo | AR1140 | Any analytical balance with sufficient range can be used |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G | McMaster-Carr | 75165A681 | |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G | McMaster-Carr | 75165A683 | |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G | McMaster-Carr | 75165A687 | |
| Disposable syringe with luer lock (1 mL) | Fisher Scientific | 14-823-30 | 3-mL syringes can also be used |
| Female BALB/c mice | Charles River, Wilmington, MA, USA | ||
| High-performance cascade impactor | Next Generation Impactor | Apparatus 5 | |
| Lab film (e.g., Parafilm) | Fisher Scientific | S37440 | |
| Low-lint wiper (e.g., Kimwipes) | Kimberly-Clark Professional | 34133 | |
| Low-resistance dry powder inhaler | RS01 mod 7 | ||
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G | McMaster-Carr | 6934A111 | |
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G | McMaster-Carr | 6934A53 | |
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G | McMaster-Carr | 6934A55 | |
| Precision sectioning saw | TedPella | 812-300 | Belt sander can be used as an alternative |
| PTFE needle, 2 inch, 20 G | McMaster-Carr | 75175A694 | |
| USP General Chapter <601> | http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp |
References
- Wu, X., Li, X., Mansour, H. M. Surface analytical techniques in solid-state particle characterization for predicting performance in dry powder inhalers. KONA Powder and Particle Journal. 28, 3-18 (2010).
- Maloney, S. E., Mecham, J. B., Hickey, A. J. Performance testing for dry powder inhaler products: towards clinical relevance. KONA Powder and Particle Journal. 40, 172-185 (2023).
- Maloney, S. E., et al. Spray dried tigecycline dry powder aerosols for the treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary infections. Tuberculosis. 139, 102306 (2023).
- Kaur, J., et al. A hand-held apparatus for "nose-only" exposure of mice to inhalable microparticles as a dry powder inhalation targeting lung and airway macrophages. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 34 (1), 56-65 (2008).
- Yi, J., et al. Whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposures. Journal of Visualized Experiments. (75), e50263 (2013).
- Chung, Y. H., Han, J. H., Lee, Y. -H. A study on subchronic inhalation toxicology of 1-chloropropane. Toxicological Research. 31 (4), 393-402 (2015).
- Kuehl, P. J., et al. Regional particle size dependent deposition of inhaled aerosols in rats and mice. Inhalation Toxicology. 24 (1), 27-35 (2012).
- Manser, M., et al. Design considerations for intratracheal delivery devices to achieve proof-of-concept dry powder biopharmaceutical delivery in mice. Pharmaceutical Research. 40, 1165-1176 (2023).
- Stewart, I. E., et al. Development and characterization of a dry powder formulation for anti-tuberculosis drug spectinamide 1599. Pharmaceutical Research. 36 (9), 136 (2019).
- Durham, P. G., et al. Disposable dosators for pulmonary insufflation of therapeutic agents to small animals. Journal of Visualized Experiments. (121), e55356 (2017).
- Miwata, K., et al. Intratracheal administration of siRNA dry powder targeting vascular endothelial growth factor inhibits lung tumor growth in mice. Molecular Therapy: Nucleic Acids. 12, 698-706 (2018).
- Duret, C., et al. Pharmacokinetic evaulation in mice of amorphous itraconazole-based dry powder formulations for inhalation with high bioavailability and extended lung retention. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 86 (1), 46-54 (2014).
- Maloney, S. E., et al. Preparation strategies of the anti-mycobacterial drug bedaquiline for intrapulmonary routes of administration. Pharmaceuticals. 16 (5), 729 (2023).
- Price, D. N., Kunda, N. K., Muttil, P. Challenges associated with the pulmonary delivery of therapeutic dry powders for preclinical testing. KONA Powder and Particle Journal. 36, 129-144 (2019).
- Qiu, Y., Liao, Q., Chow, M. Y. T., Lam, J. K. W. Intratracheal administration of dry powder formulation in mice. Journal of Visualized Experiments. (161), e61469 (2020).
- Fiegel, J., et al. Preparation and in vivo evaluation of a dry powder for inhalation of capreomycin. Pharmaceutical Research. 25 (4), 805-811 (2008).
