Summary
医薬品の乾燥粉末の開発には、信頼性の高い in vivo 試験が必要であり、多くの場合、マウスモデルを使用します。乾燥粉末エアロゾルを正確かつ再現性よくマウスに送達するデバイス技術には限界があります。この研究は、マウスに関連する用量での肺薬物送達用の使い捨て投与剤を提示し、初期の概念実証研究を支援します。
Abstract
乾燥粉末吸入器は、安定した固体薬物製剤、デバイスの携帯性、ボーラスの計量と投与、推進剤を含まない分散メカニズムなど、薬物を肺に送達するための多くの利点を提供します。医薬品の乾燥粉末エアゾール製品の開発には、堅牢な in vivo 試験が不可欠です。通常、最初の研究では、より大きな動物種で正式な研究を行う前に、予備評価のためにマウスモデルを使用します。しかし、このアプローチの大きな限界は、乾燥粉末を小動物に正確かつ再現性よく送達するための適切なデバイス技術が不足しており、そのようなモデルの有用性を妨げていることです。これらの課題に対処するために、マウスに適した用量の乾燥粉末を肺内に送達するために特別に開発されたディスポーザブルシリンジ投与器。これらのドーセータは、均一な嵩密度の粉床から得られた所定量の粉体を装填して送達する。この離散的な制御は、鈍い針を一定の深さまでパウダーベッドに挿入し(タンピング)、毎回一定量を除去することによって実現されます。特に、この投与パターンは、さまざまな噴霧乾燥粉末に効果的であることが証明されています。4つの異なるモデルの噴霧乾燥粉末を用いた実験では、投与量は30〜1100μgの範囲の投与量を達成する能力を示しました。達成された用量は、タンプの数、投与針のサイズ、および使用される特定の製剤などの要因によって影響を受けました。これらの投与器の主な利点の1つは、製造が容易で、最初の概念実証研究中に乾燥粉末をマウスに送達するための入手しやすく、費用対効果が高いことです。ドーセーターは使い捨てであるため、再利用可能なシステムや計量材料の洗浄や補充が不便な動物処置室での使用が容易です。このように、使い捨てシリンジ投与器の開発は、概念実証研究のためのマウス乾燥粉末送達における大きなハードルに対処し、研究者が肺薬物送達のための小動物モデルでより正確で再現性の高い予備研究を行うことを可能にしました。
Introduction
肺薬物送達のための乾燥粉末吸入器(DPI)の使用は、クロロフルオロカーボン噴射剤の世界的な段階的廃止により、過去30年間で大きな関心を集めてきました1,2。DPIは、定量吸入器やネブライザーなどの他の肺送達システムに比べて、製剤の安定性、携帯性、使いやすさ、推進剤を含まない分散メカニズムなど、多くの利点を提供します2。しかし、DPI製品を臨床翻訳に移行する前に、いくつかの前臨床試験を実施する必要があり、その多くは最初にマウスモデルを使用して完了します。しかし、乾燥粉末を小動物に正確かつ再現性よく送達するための技術は限られています。
マウスなどの小動物に乾燥粉末を送達する一般的な方法には、受動吸入3,4,5,6,7および直接投与8,9,10,11,12,13が含まれる。受動吸入では、通常、十分なエアロゾル雲を準備するために、大量の噴霧乾燥粉末を利用するカスタムチャンバーが必要です。マウスは義務的な鼻呼吸14であるため、受動的吸入による送達は、粉末が肺に到達するために鼻と喉を通過する必要があり、十分な粒子の空気力学的特性を備えたエアロゾル雲の維持を必要とする7,8。正常な呼吸の結果としての吸入による直接送達よりも生理学的に関連する有用な技術であるが14、粉末の質量が限られている初期の研究には適していない可能性がある。
あるいは、直接乾燥粉末送達のための多くの気管内送達装置が報告されている8,9,10,11,12,13。気管内装置は鼻と喉をバイパスし、粉末を肺に直接送達し、送達された用量をより細かく制御できるようにします14。さらに、いくつかのデバイス、特にタンピングローディング手順9を使用して調製されたデバイスは、より少量で調製することができ、これは、最初の概念実証研究のための重要な考慮事項である。普遍的に利用可能な気管内送達装置の欠如は、それらの使用の可能性を妨げ、利用可能性を制限し、検査室間の違いにつながっています14。本研究では、乾燥粉末エアロゾル開発におけるマウス実験の概念実証研究に活用できる、簡便で安価な使い捨て気管内投与用ドセーターを提案する。
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Protocol
すべての動物実験は、動物福祉法および実験動物の人道的な管理と使用に関する公衆衛生サービス方針に従って実施されました。研究プロトコルは、テネシー大学健康科学センターの施設動物管理および使用委員会によって承認されました。生後6~8週齢の健康な雌のBALB/cマウスに、スペクチンアミド1599乾燥粉末を用いた薬物動態研究のために、肺内エアロゾル送達により1剤の乾燥粉末含有量を投与した9。動物は市販の供給源から入手した( 資料表参照)。
1. 投与剤と充填成分の調製
- 2.54 cm(1インチ)の鈍いステンレス鋼針(21〜25 G)のプラスチックルアー部分を、精密切断鋸(材料表を参照)またはベルトサンダーを使用して、プラスチックルアーの2〜3 mmが残るまでトリミングします(図1Aおよび図2A)。
注意: ベルトサンダーを使用する場合は、細い針またはワイヤーを使用してステンレス鋼の針をクリーニングし、作成された可能性のある障害物を取り除く必要がある場合があります。 - 0.6mLのコニカル遠心チューブの先端(1〜1.5 cm)を切り取ります。チューブの先端に30〜35mgの粉末を入れます。
注:本研究に用いた粉末例の詳細については、代表的な結果を参照してください。粉末エアロゾルの性能は、USP一般章<601>に記載されている標準的な方法論に従って、このアプリケーションで使用する前に評価する必要があります( 材料表を参照)。 - 粉末を保管および/または輸送する場合は、チューブキャップ(切断)を使用してバイアルを閉じます。保管および/または輸送時に周囲の湿気への粉末の暴露を最小限に抑えるために、パラフィンフィルムで密封します。
2. 投薬器の装填と組み立て
- トリミングしたステンレス製ニードルを 0.6 mL コニカル遠心チューブチップの粉末床に、必要な回数だけタンピングして、目的の用量を達成します(図 2B)。ステンレス製の針の側面を糸くずの少ないワイパーでそっと拭き、余分な粉を取り除きます(図3)。
- 装填したステンレス鋼針を3.81 cm(1.5インチ)のポリプロピレンまたは5.08 cm(2インチ)のポリテトラフルオロエチレン(PTFE)針(16〜20 G)(材料表を参照)にそっと挿入して、粉末が抜けないようにします(図1B、Cおよび図2C)。
3. 作動剤
- 使い捨てシリンジを希望の量まで引き戻しますが、これは用途によって異なる場合があります。
注:マウスの肺内投与の場合、0.15〜0.6 mLが通常適切です8,9。 - シリンジをポリプロピレンまたはPTFEニードルのルアーロックに取り付けます(図2D)。
- 投与剤の針先を目的のターゲットに挿入します。粉体の含有量と再現性を分析するには、医薬品有効成分(API)の物理的特性と定量方法に応じて、溶媒の同一性と容量が異なる少量(例:1〜5 mL)の水および/または有機溶媒(エタノールなど)を含むバイアルに、穴あきゴムセプタムまたはパラフィンフィルムを通して針を挿入します。
- マウスへの送達のために、確立されたプロトコルに従って麻酔をかけられたマウスの気管の最初の気管支の分岐部まで針を挿入しなさい9,15。
- シリンジを強く押し下げ、粉末をデバイスから回収バイアルに排出します(図2E)。
注:粉末をマウスの肺に送達する場合も同じ手法に従う必要があります。 - 回収バイアルの含有量と再現性を分析するには、紫外可視(UV-Vis)分光光度法や高速液体クロマトグラフィー(HPLC)など、特定のAPIに適した分析方法を利用します。
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Representative Results
さまざまな噴霧乾燥粉末のエアロゾル性能は、この研究で使用する前に確立されました。空力粒子径分布(APSD)は、50パーセンタイル(d50)で分布を2つに分割するサイズを表す質量中央空力直径(MMAD)と、分布の幅を反映する幾何学的標準偏差(GSD)によって表されました。GSD は、80パーセンタイルの空力直径の平方根を 16 パーセンタイルの平方根 (d84/d16)1/2 で割った値で定義され、パーセンタイルは、粒子サイズに対する質量の対数正規分布の平均の両側にある 1 つの標準偏差を表します。
4つの代表的な噴霧乾燥粉末を、本明細書に記載の投与剤を用いて送達することを検討した。チゲサイクリン(SD-1)3、硫酸カプレオマイシン(SD-2)16、スペクチンアミド1599(SD-3)9、硫酸アルブテロール(SD-4)原薬と賦形剤を含む噴霧乾燥(SD)粉末は、さまざまな用途向けに開発された抗菌剤および気管支拡張剤のさまざまな製剤です。投与剤に使用する前に、USP一般章<601>に従って、低抵抗の乾燥粉末吸入器と高性能カスケードインパクターを使用して、4つの粉末の空力粒子径分布を測定しました(材料表を参照)。SD-1、SD-2、SD-3、SD-4のMMADは、それぞれ2.6±0.1μm(GSD=2.1±0.1)、1.7±0.1μm(GSD=2.4±0.1)、1.7±0.4μm(GSD=2.7±0.5)、2.2±0.2μm(GSD=2.1±0.3)であった。4つの粉末は、放出量に対して、SD-1、SD-2、SD-3、およびSD-4で、それぞれ68%±1%、82%±1%、77%±1%、および68%±2%の微粒子画分(<4.46μm)を示しました。図4の4つの粉末は、走査型電子顕微鏡を用いて可視化されています。
各粉末を別々に30〜35mgのアリコートに調製し、投与剤のステンレス鋼針(21G)を粉末床に1〜4回突き固めた。投与量(21 gのステンレス鋼製内針および16 gのポリプロピレン製外針)を、5 mLの水を含む密封バイアルに作動させた。穏やかに混合した後、溶液を紫外可視分光光度法(λ = 351 nm、SD-2、SD-3、SD-4 でそれぞれ 268 nm、271 nm、230 nm)で分析し、投与器から放出される粉末の投与量をモニターしました。粉末床内のタンプ数の関数としての送達線量を図 5 に示します。注目すべきは、すべての噴霧乾燥粉末が、これらのドセーターで1〜4タンプの線形線量反応(R2 > 0.97)を示したことです。SD-1 では、1 回のタンプで 209 μg ± 99 μg の粉末が送達され、その後の各タンプでは ~130 μg が追加されました(図 5A)。他の粉末も同様の傾向を示し、最初のタンプはその後のタンプよりも大量の粉末を発生させました。SD-2(図5B)、SD-3(図5C)、およびSD-4(図5D)では、1回のタンプで268 ± 88 μg、332 ± 95 μg、412 ± 72 μgが送達され、その後の各タンプでは170〜230 μgの少量のタンプが添加されました。SD-1、SD-2、SD-3、SD-4の4つの粉末は、それぞれ210-570 μg、270-780 μg、330-870 μg、410-1120 μgの達成可能な範囲を示しており、各粉末の線形応答により薬物負荷の制御が可能です。すべて直線的で再現性がありますが、噴霧乾燥粉末ごとに見られる違いは、目的の特定の乾燥粉末の投与剤から放出される用量を特徴付ける必要性を強調しています。
より小さい直径のドーセーターも、より小さい/より若いマウスでの使用を評価するために調製されました。前の段落で説明した最初の設計は、16 Gのポリプロピレン製外針(外径= 1.7 mm)を使用して作成されました。これらの投与器に使用されている21 Gのステンレス鋼針は、Stewartらによって報告されているように、20 G PTFE外針(外径 = 1.2 mm)とも互換性があります.9 図6A は、粉末製剤SD-1を使用した21 Gステンレス鋼/20 G PTFE投与器の使用を示しています。21 G のステンレス製/16 G ポリプロピレン製ドセーターと比較して、達成可能な用量のわずかな減少が観察され、最初のタンプでは 111 ± 62 μg の用量が得られ、その後の各タンプでは ~96 μg が追加されます(図 6A)。ポリプロピレン針(3.81 cm)と比較してPTFE針の長さ(5.08 cm)が長く、針の柔軟性が高いため、粉末の損失につながる可能性があります。小径のポリプロピレン製外針も評価されましたが、直径の小さいステンレス製内針が必要でした。18 G (外径 = 1.3 mm) と 20 G (外径 = 1.0 mm) のポリプロピレン針には、それぞれ 22 G と 25 G のステンレス鋼の内針が必要でした。予想通り、針の内径を小さくすると、達成可能な用量が減少しました。図 6B に示した 22 G ステンレス製/18 G ポリプロピレン製ドセーターは、1 回のタンプで 82 ± 31 μg の SD-1 用量を示し、その後のタンプごとに用量が ~41 μg ずつ増加しました。 図 6C に示した 25 G ステンレス製/20 G ポリプロピレン製ドセーターは、29 μg ± 17 μg のより小さな SD-1 用量を示し、追加のタンプは送達用量を最小限に増加させました(~4 μg/タンプ)。 図6D は、粉末製剤SD-1の4つのタンプを使用する場合に本明細書で評価された4つの投与システムの比較を示し、投与システムが投与量のニーズおよび動物の年齢/サイズを満たすようにカスタマイズされ得ることを強調している。
図1:修正針調製。 (A)プラスチック製のルアーロック部を2〜3mmにトリミングした改質ステンレス鋼針。 (B-C)ポリプロピレン針への改質ステンレス鋼針の挿入。この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図2:粉体の充填と作動の概略図。 (A-E)粉体の装填、ドセーターの組み立て、組み立てられたドッセーターからの作動の概略図。内側のステンレス製ニードルに空気を送り込み、粉体をドセーターから排出します。この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図3:インナーニードルの外側から粉体残渣を除去する様子 。 (A)粉末床にタンピングした後、針の外側に粉末が保持されたステンレス鋼針を改質したもの。(B)糸くずの少ないワイパーでやさしく拭いた後、表面がきれいになったステンレス針を改良しました。(C)粉体を含む針内部の可視化。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図4:噴霧乾燥粉末。 4つの異なるAPIから調製した噴霧乾燥粉末の代表的な走査型電子顕微鏡画像。乾燥粉末には、(A)SD-1、(B)SD-2、(C)SD-3、および(D)SD-4が含まれます。すべてのイメージングは、スケールバーを5 μmにして、10,000倍の倍率で行いました。 この 図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図5:供給された粉体の定量化。 (A)SD-1、(B)SD-2、(C)SD-3、および(D)SD-4を含む4つの噴霧乾燥粉末の粉末床にタンプの関数として投与剤(21 Gのステンレス鋼内針および16 Gのポリプロピレン外針)から送達された粉末の質量(n ≥ 3、標準偏差±平均)。傾きは、ローディングタンプ当たりに分散する粉体の質量を示し、線形曲線への適合度(R2)が含まれている。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図6:小径の針で送達された粉末の定量。 (A)21 G のステンレス鋼製内針と 20 G の PTFE 外針、(B)22 G のステンレス鋼製内針と 18 G のポリプロピレン製外針、(C)25 G のステンレス鋼製内針と 20 G のポリプロピレン製外針を含む、より小径の針を使用して調製された SD-1 粉末の質量(n ≥ 3、標準偏差±平均)。傾きは、ローディングタンプ当たりに分散する粉体の質量を示し、線形曲線への適合度(R2)が含まれている。Y 軸は、各図のデータに合わせてスケーリングされます。粉末床に4回タンプした後、すべてのドーセータータイプから送達されたSD-1の用量の比較を(D)に示します。略語には、SS、ステンレス鋼が含まれます。PP、ポリプロピレン;PTFE、ポリテトラフルオロエチレン。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
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Discussion
マウスは必須の鼻呼吸者であるため、最初の概念実証研究のための受動的吸入による送達は、粒子特性と粉末分散効率に依存する方法で粉末が鼻と喉を通過する必要があるため、効率と用量の推定を困難にします7,8,14。本明細書で開発された投薬器の使用は、鼻および喉を迂回し、投与器を第1気管支分岐部に挿入し9、マウスの肺に直接全用量を送達し、初期研究のためのより正確な線量制御を可能にする。これらの投与剤は、マウスへの気管内投与および粉末性能のin vitro評価のための再現性とカスタマイズ性のある送達方法を表しています。
21 Gのステンレス鋼針と16 Gのポリプロピレン針を使用した投与器は、製剤とタンプの数に応じて200〜1100 μgを装填および送達することができ、これは通常、マウスに適した用量である。SD-1 や SD-2 など、少なくとも 5 タンプまで粉体分散を保持する特定の製剤では、4 タンプを超える充填が可能でしたが、SD-3 や SD-4 などの製剤では、4 タンプを超える充填が困難になりました。さらにタンピングした後、粉末が内側の針に詰まりすぎた場合、0.15〜0.6 mLの空気のボーラスでは、粉末を除去して分散させるには不十分でした。1〜2 mLの大容量はこれらの負荷された粉末を分散させることができるかもしれませんが、これらの容量はマウスに外傷を引き起こす可能性があり、避けるべきです8,15。いずれの場合も、この影響を最小限に抑えるために、タンピングを穏やかに実行する必要があります。その結果、この効果は、製剤に応じて、600〜1100mgを超える負荷を制限する。マウスには適しているが、より大きな用量を必要とする動物には、より大きなリザーバー型ドセーターを使用すべきである10。より小径のドーセーター(外径1.0〜1.3mm)も開発され、SD-1で評価されました。21 G のステンレス鋼製内針と 20 G PTFE 外針を組み合わせたときに、サイズを縮小したドーセーターの最大用量が観察されました。マウスの薬物動態研究は、この投与システムを使用してStewartらによって以前に行われており、その成功した使用が強調されています9。ポリプロピレン製の外針を使用してより小さな投与することも可能でしたが、達成可能な投与量が少なくなり、システムの限界が浮き彫りになりました。用量は針の直径に強く影響され、21 Gステンレス鋼/ 16 Gポリプロピレン投与剤で報告されたより大きな用量は、小さすぎる/若すぎるマウスでは使用できない場合があります。.
投与剤システムは、本明細書で論じる4つの噴霧乾燥粉末にわたって機能することが確認されている。ただし、この研究のすべての粒子系は、均一なかさ密度の低密度エンジニアリング粒子です。粉床の均一性が保証できない他の粒子系での有効性はまだ評価されておらず、再現性のある送達が得られない可能性があります。投与器システムを使用する前に、ケースバイケースで追加の評価が必要になります。
内側の投与針を準備するための精密切片鋸の使用について説明しますが、ベルトサンダーを代わりに使用できます。ベルトサンダーを使用する場合は、内側のステンレス製ニードルに小さなニードルまたはワイヤーを通して、ニードルが開いていて、プロセス中に詰まっていないことを確認することが重要です。これは、精密切断鋸を使用する場合の問題として気づかれていません。
ドセーターは低コストで調製が容易なため、使い捨ての使い捨て送達装置としての使用が容易になり、使用の合間に装置を再装填したり、洗浄・滅菌したりする必要がありません。乾燥粉末のベッドは、APIおよび製剤の保管要件に基づいて事前に充填および保存できるため、ユーザーは組み立ておよび作動前にニードルを粉末に突き固めるだけで済みます。粉末床チューブの充填は、天びんおよびフードが利用可能な実験室環境で行うことができ、動物処置実験室10に存在する最小限の機器を必要とする。このドーセーターは、マウスの予備的な概念実証研究用に設計されており、正確で再現性のあるローディングを実証します。
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Disclosures
著者らは、利益相反がないことを宣言します。
Acknowledgments
著者らは、米国国立衛生研究所(R01AI155922)からの資金提供に感謝したい。顕微鏡検査は、National Nanotechnology Coordinated Infrastructure(NNCI)の一環として、全米科学財団の助成金ECCS-1542015の支援を受けているノースカロライナリサーチトライアングルナノテクノロジーネットワーク(RTNN)のメンバーであるチャペルヒル分析ナノファブリケーション研究所(CHANL)で実施されました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.6 mL microcentrifuge tubes | Fisher Scientific | 05-408-120 | |
| Analytical balance | Mettler Toledo | AR1140 | Any analytical balance with sufficient range can be used |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G | McMaster-Carr | 75165A681 | |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G | McMaster-Carr | 75165A683 | |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G | McMaster-Carr | 75165A687 | |
| Disposable syringe with luer lock (1 mL) | Fisher Scientific | 14-823-30 | 3-mL syringes can also be used |
| Female BALB/c mice | Charles River, Wilmington, MA, USA | ||
| High-performance cascade impactor | Next Generation Impactor | Apparatus 5 | |
| Lab film (e.g., Parafilm) | Fisher Scientific | S37440 | |
| Low-lint wiper (e.g., Kimwipes) | Kimberly-Clark Professional | 34133 | |
| Low-resistance dry powder inhaler | RS01 mod 7 | ||
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G | McMaster-Carr | 6934A111 | |
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G | McMaster-Carr | 6934A53 | |
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G | McMaster-Carr | 6934A55 | |
| Precision sectioning saw | TedPella | 812-300 | Belt sander can be used as an alternative |
| PTFE needle, 2 inch, 20 G | McMaster-Carr | 75175A694 | |
| USP General Chapter <601> | http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp |
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