Summary
Farmaceutisk tørpulverudvikling kræver pålidelig in vivo-testning , ofte ved hjælp af en murinmodel. Enhedsteknologi til nøjagtig og reproducerbar levering af tørpulveraerosoler til mus er begrænset. Denne undersøgelse præsenterer engangsdosatorer til levering af lungemedicin ved muserelevante doser, hvilket hjælper indledende proof-of-concept-forskning.
Abstract
Tørpulverinhalatorer tilbyder adskillige fordele ved levering af lægemidler til lungerne, herunder stabile faststofformuleringer, enhedsportabilitet, bolusmåling og dosering og en drivmiddelfri spredningsmekanisme. For at udvikle farmaceutiske tørpulveraerosolprodukter er robust in vivo-test afgørende. Typisk involverer indledende undersøgelser anvendelse af en murinmodel til foreløbig evaluering, inden der udføres formelle undersøgelser i større dyrearter. En væsentlig begrænsning i denne tilgang er imidlertid manglen på passende udstyrsteknologi til nøjagtigt og reproducerbart at levere tørt pulver til små dyr, hvilket hindrer sådanne modellers anvendelighed. For at løse disse udfordringer blev engangssprøjtedosatorer udviklet specielt til intrapulmonal indgivelse af tørt pulver i doser, der passer til mus. Disse doatorer indlæser og leverer en forudbestemt mængde pulver opnået fra en pulverseng med ensartet bulkdensitet. Denne diskrete kontrol opnås ved at indsætte en stump nål til en fast dybde (stampning) i pulverlejet og fjerne en fast mængde hver gang. Især har dette doseringsmønster vist sig effektivt til en række spraytørrede pulvere. I eksperimenter med fire forskellige modeller spraytørrede pulvere viste dosatorerne evnen til at opnå doser inden for området 30 til 1100 μg. Den opnåede dosis blev påvirket af faktorer såsom antallet af stempler, dosatornålens størrelse og den anvendte specifikke formulering. En af de vigtigste fordele ved disse doatorer er deres lette fremstilling, hvilket gør dem tilgængelige og omkostningseffektive til levering af tørt pulver til mus under indledende proof-of-concept-undersøgelser. Dolatatorernes engangskarakter letter brugen i dyreforsøgsrum, hvor rengøring og genopfyldning af genanvendelige systemer og vejematerialer er ubelejligt. Således har udviklingen af engangssprøjtedosatorer adresseret en betydelig hindring i levering af murin tørpulver til proof-of-concept-undersøgelser, hvilket gør det muligt for forskere at gennemføre mere nøjagtige og reproducerbare foreløbige undersøgelser i små dyremodeller til levering af lungemedicin.
Introduction
Brugen af tørpulverinhalatorer (DPI'er) til levering af lungemedicin har fået betydelig interesse i løbet af de sidste tre årtier på grund af den globale udfasning af chlorfluorcarbondrivmidler 1,2. DPI'er tilbyder adskillige fordele i forhold til andre lungeleveringssystemer, såsom dosisinhalatorer og forstøvere, herunder formuleringsstabilitet, bærbarhed, brugervenlighed og drivmiddelfri spredningsmekanismer2. Før DPI-produkter flyttes mod klinisk oversættelse, skal der dog udføres flere prækliniske undersøgelser, hvoraf mange oprindeligt afsluttes ved hjælp af en murinmodel. Ikke desto mindre er de tilgængelige teknologier til at levere tørt pulver nøjagtigt og reproducerbart til små dyr begrænsede.
Almindelige metoder til at levere tørt pulver til små dyr, såsom mus, omfatter passiv indånding 3,4,5,6,7 og direkte administration 8,9,10,11,12,13. Passiv indånding kræver typisk et brugerdefineret kammer, der bruger store doser spraytørret pulver til at forberede en tilstrækkelig aerosolsky. Da mus er obligatoriske næsepustere14, kræver indgivelse ved passiv indånding, at pulveret bevæger sig gennem næsen og halsen for at nå lungerne, hvilket nødvendiggør vedligeholdelse af en aerosolsky med tilstrækkelige partikelaerodynamiske egenskaber 7,8. Selvom det er en nyttig teknik, der er mere fysiologisk relevant end direkte levering på grund af indånding som følge af normal vejrtrækning14, er den muligvis ikke egnet til indledende undersøgelser, hvor pulvermassen er begrænset.
Alternativt er der rapporteret et antal intratrakeale doseringsanordninger til direkte tørpulverafgivelse 8,9,10,11,12,13. Intratrakeale enheder omgår næse og hals, leverer pulveret direkte til lungerne og giver mulighed for finere kontrol over den leverede dosis14. Derudover kan nogle enheder, især dem, der er fremstillet ved hjælp af en tampningsbelastningsprocedure9, fremstilles med mindre mængder, hvilket er en vigtig overvejelse for indledende proof-of-concept-undersøgelser. Manglen på universelt tilgængeligt intratrakealt doseringsudstyr har hæmmet deres anvendelsespotentiale, begrænset tilgængeligheden og ført til forskelle mellem laboratorierne14. I denne undersøgelse foreslår vi en enkel, billig, engangsdosator til intratrakeal levering, der kan bruges til proof-of-concept murine undersøgelser i udviklingen af tørpulveraerosoler.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle dyreforsøg blev udført i overensstemmelse med dyrevelfærdsloven og folkesundhedsvæsenets politik for human pleje og brug af forsøgsdyr. Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af Institutional Animal Care and Use Committee ved University of Tennessee Health Science Center. Raske kvindelige BALB/c-mus, ~6-8 uger gamle, fik det tørre pulverindhold i én dosator ved intrapulmonal aerosolafgivelse til et farmakokinetisk studie med spectinamid 1599 tørpulver9. Dyrene blev hentet fra en kommerciel kilde (se materialetabel).
1. Klargøring af doatoren og påfyldningskomponenterne
- Trim plastglansdelen af en 2,54 cm (1 tomme) stump kanyle i rustfrit stål (21-25 G) ved hjælp af enten en præcisionssnitsav (se materialetabellen) eller en båndsliber, indtil der er 2-3 mm af plastglansen tilbage (figur 1A og figur 2A).
BEMÆRK: Hvis der anvendes en båndsliber, skal nålen i rustfrit stål muligvis rengøres med en mindre nål eller ledning for at fjerne de mulige forhindringer, der opstår. - Afskær spidsen (1-1,5 cm) af et 0,6 ml konisk centrifugerør. Fyld spidsen af røret med 30-35 mg pulver.
BEMÆRK: Se repræsentative resultater for detaljer om de eksempler på pulvere, der er anvendt til denne undersøgelse. Pulveraerosolens ydeevne bør evalueres før brug i denne applikation ved at følge standardmetoden som beskrevet i USP General Chapter <601> (se Materialetabel). - Hvis pulveret opbevares og/eller transporteres, skal du bruge slangehætten (afskåret) til at lukke hætteglasset. Forsegl med paraffinfilm for at minimere pulvereksponering for omgivende fugt ved opbevaring og/eller transport.
2. Ilægning og montering af domere
- Tamp den trimmede kanyle i rustfrit stål ind i pulverlejet i den 0,6 ml koniske centrifugerørspids så mange gange som nødvendigt for at opnå den ønskede dosis (figur 2B). Tør forsigtigt siderne af kanylen i rustfrit stål af med en visker med lavt fnugindhold for at fjerne overskydende pulver (figur 3).
- Indsæt forsigtigt den ilagte kanyle i rustfrit stål i en 3,81 cm (1,5 tommer) polypropylennål eller 5,08 cm (2 tommer) polytetrafluorethylen (PTFE) nål (16-20 G) (se materialetabel) for at undgå at løsne pulver (figur 1B, C og figur 2C).
3. Aktivering af domere
- Træk en engangssprøjte tilbage til den ønskede mængde, som kan variere afhængigt af påføringen.
BEMÆRK: Til intrapulmonal administration hos mus er 0,15-0,6 ml typisk passende 8,9. - Sæt sprøjten på luerlåsen på polypropylen- eller PTFE-nålen (figur 2D).
- Indsæt kanylenden af dosatoren i det ønskede mål. Til analyse af pulverindhold og reproducerbarhed stikkes kanylen gennem en perforeret gummiskillevæg eller paraffinfilm ind i et hætteglas, der indeholder en lille mængde (f.eks. 1-5 ml) vand og/eller organisk solvens (f.eks. ethanol), med opløsningsmiddelidentitet og volumen afhængig af aktive farmaceutiske ingrediens (API) fysiske egenskaber og kvantificeringsmetoden.
- Ved levering til mus indsættes nålen op til den første bronchiale bifurcation af luftrøret hos bedøvede mus efter etablerede protokoller 9,15.
- Tryk sprøjten kraftigt ned, og skub pulveret ud af apparatet og ned i hætteglasset med opsamlingsglas (figur 2E).
BEMÆRK: Den samme teknik skal følges for at levere pulveret til murine lunger. - Til analyse af indhold og reproducerbarhed fra opsamlingshætteglasset anvendes en passende analysemetode til den specifikke API, f.eks. UV-synlig (UV-Vis) spektrofotometri eller højtydende væskekromatografi (HPLC).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Aerosolydelsen af forskellige spraytørrede pulvere blev fastslået før brug i denne undersøgelse. Den aerodynamiske partikelstørrelsesfordeling (APSD) blev beskrevet ved massemedianen aerodynamisk diameter (MMAD), der repræsenterer størrelsen, der deler fordelingen i to ved50-percentilen (d50), og den geometriske standardafvigelse (GSD), der afspejler fordelingens bredde. GSD defineres ved kvadratroden af den aerodynamiske diameter ved 80 th percentilen divideret med kvadratroden ved 16th percentilen (d84/d16)1/2, hvor percentilerne repræsenterer en standardafvigelse på hver side af gennemsnittet for en log-normal fordeling af masse med hensyn til partikelstørrelse.
Fire repræsentative spraytørrede pulvere blev overvejet til levering ved hjælp af dosatorerne beskrevet heri. De spraytørrede (SD) pulvere, herunder tigecyclin (SD-1)3, capreomycinsulfat (SD-2)16, spectinamid 1599 (SD-3)9 og albuterolsulfat (SD-4) API'er med hjælpestoffer, repræsenterer en række antibakterielle og bronkodilatatorformuleringer, der er udviklet til en række forskellige anvendelser. Før brug i dosatorerne blev den aerodynamiske partikelstørrelsesfordeling bestemt for de fire pulvere ved hjælp af en tørpulverinhalator med lav modstand og en højtydende kaskadepåvirkning i henhold til USP General Chapter <601> (se materialetabel). MMAD'erne for SD-1, SD-2, SD-3 og SD-4 var henholdsvis 2,6 ± 0,1 μm (GSD = 2,1 ± 0,1), 1,7 ± 0,1 μm (GSD = 2,4 ± 0,1), 1,7 ± 0,4 μm (GSD = 2,7 ± 0,5) og 2,2 ± 0,2 μm (GSD = 2,1 ± 0,3). De fire pulvere udviste fine partikelfraktioner (<4,46 μm) med hensyn til den udsendte dosis på 68% ± 1%, 82% ± 1%, 77% ± 1% og 68% ± 2% for henholdsvis SD-1, SD-2, SD-3 og SD-4. De fire pulvere visualiseres ved hjælp af scanningelektronmikroskopi i figur 4.
Hvert pulver blev fremstillet i separate 30-35 mg alikvoter, og dosatorens kanyle i rustfrit stål (21 G) blev stampet ind i pulverlejet 1 til 4 gange. Dosatoren (21 G indre nål i rustfrit stål og 16 G ydre nål af polypropylen) blev aktiveret i et forseglet hætteglas indeholdende 5 ml vand. Efter forsigtig blanding blev opløsningen analyseret via UV-synlig spektrofotometri (λ = 351 nm, 268 nm, 271 nm og 230 nm for henholdsvis SD-1, SD-2, SD-3 og SD-4) for at overvåge dosis pulver frigivet fra doatoren. Den afgivne dosis som funktion af antallet af stempler i pulverlejet er vist i figur 5. Især viste alle spraytørrede pulvere en lineær dosisrespons (R2 > 0,97) fra 1 til 4 tampere med disse doatorer. For SD-1 førte en tamp til en pulvertilførsel på 209 ± 99 μg, hvor hver efterfølgende tamp tilføjede ~ 130 μg (figur 5A). De andre pulvere udviste lignende tendenser, hvor den første tamp pådrog sig en større dosis pulver end efterfølgende tamps. For SD-2 (figur 5B), SD-3 (figur 5C) og SD-4 (figur 5D) førte en tamp til en levering på 268 ± 88 μg, 332 ± 95 μg og 412 ± 72 μg, hvor hver efterfølgende tamp tilføjede en mindre mængde på 170-230 μg. Det lineære respons for hvert pulver tillader kontrol ved lægemiddelbelastning, hvor de fire pulvere, SD-1, SD-2, SD-3 og SD-4, demonstrerer opnåelige intervaller på henholdsvis 210-570 μg, 270-780 μg, 330-870 μg og 410-1120 μg. Selvom de alle er lineære og reproducerbare, fremhæver forskellene set fra et spraytørret pulver til et andet nødvendigheden af at karakterisere den dosis, der frigives fra dosatorerne for det specifikke tørre pulver af interesse.
Dosatorer med mindre diameter var også forberedt på at evaluere deres anvendelse i mindre/yngre mus. Det oprindelige design beskrevet i det foregående afsnit blev udarbejdet ved anvendelse af en 16 G polypropylen ydre nål (ydre diameter = 1,7 mm). Den 21 G kanyle i rustfrit stål, der anvendes i disse doatorer, er også kompatibel med en 20 G PTFE ydre nål (ydre diameter = 1,2 mm) som rapporteret af Stewart et al.9 Figur 6A viser brugen af 21 G rustfrit stål/20 G PTFE dotorer med pulverformulering SD-1. Et lille fald i opnåelig dosis observeres sammenlignet med 21 G rustfrit stål/16 G polypropylendosatorer, hvor den indledende tamp resulterer i en dosis på 111 ± 62 μg, og hver efterfølgende tampning tilføjer ~ 96 μg (figur 6A). Den øgede længde af PTFE-nålen (5,08 cm) sammenlignet med polypropylennålen (3,81 cm) og nålefleksibiliteten kan føre til pulvertab. Ydre nåle af polypropylen med mindre diameter blev også evalueret, men krævede indre nåle i rustfrit stål med mindre diameter. 18 G (udvendig diameter = 1,3 mm) og 20 G (udvendig diameter = 1,0 mm) polypropylennåle krævede henholdsvis 22 G og 25 G indre nåle i rustfrit stål. Som forventet reducerede reduktionen af den indre nålediameter den opnåelige dosis. 22 G rustfri stål/18 G polypropylendomatorer, vist i figur 6B, viste en SD-1-dosis på 82 ± 31 μg med en tamp, hvor hver efterfølgende tampning øgede dosis med ~41 μg. 25 G rustfrit stål/20 G polypropylendoatorer, vist i figur 6C, viste en mindre SD-1-dosis på 29 ± 17 μg, med yderligere sampere, der minimalt øgede den leverede dosis (~4 μg/tamp). Figur 6D viser en sammenligning af de fire doratsystemer, der er evalueret heri, når der anvendes 4 stempler pulverformulering SD-1 og fremhæver, at dosatorsystemet kan tilpasses til at imødekomme doseringsbehovet og dyrets alder / størrelse.
Figur 1: Modificeret nåleforberedelse. (A) Modificeret kanyle af rustfrit stål med plastisk luer lock-del trimmet til 2-3 mm. (B-C) Isætning af modificeret kanyle af rustfrit stål i polypropylennål. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: Pulverpåfyldnings- og aktiveringsskema. (A-E) Skematisk over pulverbelastning, doratsamling og aktivering fra samlet dorat. Luft tvinges gennem den indre kanyle i rustfrit stål og dispenserer pulver ud af doatoren. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 3: Fjernelse af pulverrester fra ydersiden af den indre nål . (A) Modificeret kanyle af rustfrit stål med pulver tilbageholdt på ydersiden af nålen efter stampning i pulverlejet. (B) Modificeret kanyle af rustfrit stål med ren overflade efter forsigtig aftørring med lavfnuget visker. (C) Visualisering af indersiden af nåleholdigt pulver. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 4: Spraytørret pulver. Repræsentative scanningelektronmikroskopibilleder af spraytørret pulver fremstillet ud fra fire forskellige API'er. Tørre pulvere omfatter (A) SD-1, (B) SD-2, (C) SD-3 og (D) SD-4. Al billeddannelse blev udført ved en 10.000x forstørrelse, hvor skalabjælken svarede til 5 μm. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 5: Kvantificering af det leverede pulver. Masse af pulver leveret fra domere (21 G indre nål i rustfrit stål og 16 G polypropylen ydre nål) som funktion af tamper i et pulverleje af fire spraytørrede pulvere, herunder (A) SD-1, (B) SD-2, (C) SD-3 og (D) SD-4 (n ≥ 3, gennemsnit ± standardafvigelse). Hældningen, der viser massen af pulverdispergeret pr. belastningstamp, og goodness-of-fit (R2) til en lineær kurve er inkluderet. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 6: Kvantificering af pulver leveret med nåle med mindre diameter. Masse af SD-1 pulver leveret fra doatorer fremstillet ved hjælp af nåle med mindre diameter, herunder (A) 21 G indre nål i rustfrit stål med 20 G PTFE ydre nål, (B) 22 G indre nål i rustfrit stål med 18 G polypropylen ydre nål og (C) 25 G indre nål i rustfrit stål med 20 G polypropylen ydre nål (n ≥ 3, gennemsnitlig ± standardafvigelse). Hældningen, der viser massen af pulverdispergeret pr. belastningstamp, og goodness-of-fit (R2) til en lineær kurve er inkluderet. Y-aksen skaleres, så den passer til dataene i hver figur. En sammenligning af dosis SD-1 leveret fra alle dosatstyper efter 4 tamps i pulverlejet er vist i (D). Forkortelser omfatter: SS, rustfrit stål; PP, polypropylen; PTFE, polytetrafluorethylen. Klik her for at se en større version af denne figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Da mus er obligatoriske næsepustere, gør levering via passiv inhalation til indledende proof-of-concept-undersøgelser effektivitet og dosisestimering udfordrende, da pulveret skal passere næse og hals på en måde, der afhænger af partikelegenskaber og pulverdispersionseffektivitet 7,8,14. Brugen af de dosatorer, der er udviklet heri, omgår næse og hals, med dosatoren indsat i den første bronchiale bifurcation9, og leverer den fulde dosis direkte til lungerne hos mus, hvilket giver mulighed for mere præcis dosiskontrol til indledende undersøgelser. Disse doatorer repræsenterer en reproducerbar og tilpasselig leveringsmetode til intratrakeal administration til mus og in vitro evaluering af pulverets ydeevne.
Dosatorer, der brugte 21 G rustfrit stål og 16 G polypropylennåle, var i stand til at indlæse og levere 200-1100 μg afhængigt af formuleringen og antallet af stempler, hvilket typisk er en passende dosis til mus. Indlæsning ud over 4 tamps var mulig for visse formuleringer, såsom SD-1 og SD-2, som bevarede pulverdispersion op til mindst 5 tampere, men belastning ud over 4 tamps blev udfordrende for formuleringer som SD-3 og SD-4. Hvis pulveret blev for pakket i den indre nål efter yderligere stampning, var en bolus på 0,15-0,6 ml luft utilstrækkelig til at løsne og sprede pulveret. Mens et større volumen på 1-2 ml kan være i stand til at sprede disse fyldte pulvere, kan disse volumener forårsage traumer for mus og bør undgås 8,15. I alle tilfælde skal stampning udføres forsigtigt for at minimere denne effekt. Som følge heraf begrænser denne effekt belastningen over 600-1100 mg afhængigt af formuleringen. Selvom det er egnet til mus, bør en større reservoir-type dosator anvendes til dyr, der kræver en større dosis10. Dosatorer med mindre diameter (1,0-1,3 mm ydre diameter) blev også udviklet og evalueret med SD-1. Den største dosis for en reduceret dosator blev observeret, når man kombinerede en 21 G indre nål i rustfrit stål med en 20 G PTFE ydre nål. Farmakokinetiske undersøgelser i mus er tidligere blevet udført af Stewart et al. med dette doatorsystem, hvilket fremhæver dets vellykkede anvendelse9. Mindre dosatorer var også mulige ved hjælp af polypropylen ydre nåle, men resulterede i lavere opnåelige doser, hvilket fremhæver en begrænsning i systemet. Dosis er stærkt påvirket af nålediameteren, og de større doser, der rapporteres for 21 G rustfrit stål/16 G polypropylendomatorer, er muligvis ikke mulige til brug hos mus, der er for små/unge.
Dosatsystemerne er bekræftet at fungere på tværs af de fire spraytørrede pulvere, der diskuteres heri. Imidlertid er alle partikelsystemer i denne undersøgelse konstruerede partikler med lav densitet, der har ensartet bulkdensitet. Effektiviteten i andre partikelsystemer, hvor pulverlejets ensartethed ikke kan garanteres, er endnu ikke blevet evalueret og resulterer muligvis ikke i reproducerbar levering. Yderligere evaluering vil være nødvendig fra sag til sag forud for brug af doratsystemet.
Vi beskriver brugen af en præcisionssnitsav til klargøring af de indre dosatornåle, men en båndsliber kan bruges på plads. Hvis der anvendes en båndsliber, er det vigtigt at skubbe en mindre nål eller ledning gennem den indre kanyle i rustfrit stål for at sikre, at nålen er åben og ikke blev tilstoppet i processen. Dette er ikke blevet bemærket som et problem ved brug af præcisionssnitsaven.
De lave omkostninger og lette forberedelse af dosatorerne letter deres anvendelse som engangsleveringsanordninger, hvor genindlæsning af enheden og rengøring / sterilisering mellem anvendelser ikke er påkrævet. Senge af det tørre pulver kan forfyldes og opbevares baseret på API- og formuleringsopbevaringskravene, hvilket kræver, at brugeren kun stamper nålen ind i pulveret før montering og aktivering. Påfyldning af pulverbedrøret kan udføres i laboratorieomgivelser, hvor en vægt og hætte er tilgængelige, hvilket kræver, at minimalt udstyr er til stede i dyreforsøgslaboratoriet10. Dosatorerne er designet til indledende proof-of-concept-undersøgelser i mus og demonstrerer nøjagtig og reproducerbar belastning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt.
Acknowledgments
Forfatterne ønsker at anerkende finansiering fra National Institutes of Health (R01AI155922). Mikroskopi blev udført på Chapel Hill Analytical and Nanofabrication Laboratory (CHANL), medlem af North Carolina Research Triangle Nanotechnology Network, RTNN, som støttes af National Science Foundation, Grant ECCS-1542015, som en del af National Nanotechnology Coordinated Infrastructure, NNCI.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.6 mL microcentrifuge tubes | Fisher Scientific | 05-408-120 | |
| Analytical balance | Mettler Toledo | AR1140 | Any analytical balance with sufficient range can be used |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G | McMaster-Carr | 75165A681 | |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G | McMaster-Carr | 75165A683 | |
| Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G | McMaster-Carr | 75165A687 | |
| Disposable syringe with luer lock (1 mL) | Fisher Scientific | 14-823-30 | 3-mL syringes can also be used |
| Female BALB/c mice | Charles River, Wilmington, MA, USA | ||
| High-performance cascade impactor | Next Generation Impactor | Apparatus 5 | |
| Lab film (e.g., Parafilm) | Fisher Scientific | S37440 | |
| Low-lint wiper (e.g., Kimwipes) | Kimberly-Clark Professional | 34133 | |
| Low-resistance dry powder inhaler | RS01 mod 7 | ||
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G | McMaster-Carr | 6934A111 | |
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G | McMaster-Carr | 6934A53 | |
| Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G | McMaster-Carr | 6934A55 | |
| Precision sectioning saw | TedPella | 812-300 | Belt sander can be used as an alternative |
| PTFE needle, 2 inch, 20 G | McMaster-Carr | 75175A694 | |
| USP General Chapter <601> | http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp |
References
- Wu, X., Li, X., Mansour, H. M. Surface analytical techniques in solid-state particle characterization for predicting performance in dry powder inhalers. KONA Powder and Particle Journal. 28, 3-18 (2010).
- Maloney, S. E., Mecham, J. B., Hickey, A. J. Performance testing for dry powder inhaler products: towards clinical relevance. KONA Powder and Particle Journal. 40, 172-185 (2023).
- Maloney, S. E., et al. Spray dried tigecycline dry powder aerosols for the treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary infections. Tuberculosis. 139, 102306 (2023).
- Kaur, J., et al. A hand-held apparatus for "nose-only" exposure of mice to inhalable microparticles as a dry powder inhalation targeting lung and airway macrophages. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 34 (1), 56-65 (2008).
- Yi, J., et al. Whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposures. Journal of Visualized Experiments. (75), e50263 (2013).
- Chung, Y. H., Han, J. H., Lee, Y. -H. A study on subchronic inhalation toxicology of 1-chloropropane. Toxicological Research. 31 (4), 393-402 (2015).
- Kuehl, P. J., et al. Regional particle size dependent deposition of inhaled aerosols in rats and mice. Inhalation Toxicology. 24 (1), 27-35 (2012).
- Manser, M., et al. Design considerations for intratracheal delivery devices to achieve proof-of-concept dry powder biopharmaceutical delivery in mice. Pharmaceutical Research. 40, 1165-1176 (2023).
- Stewart, I. E., et al. Development and characterization of a dry powder formulation for anti-tuberculosis drug spectinamide 1599. Pharmaceutical Research. 36 (9), 136 (2019).
- Durham, P. G., et al. Disposable dosators for pulmonary insufflation of therapeutic agents to small animals. Journal of Visualized Experiments. (121), e55356 (2017).
- Miwata, K., et al. Intratracheal administration of siRNA dry powder targeting vascular endothelial growth factor inhibits lung tumor growth in mice. Molecular Therapy: Nucleic Acids. 12, 698-706 (2018).
- Duret, C., et al. Pharmacokinetic evaulation in mice of amorphous itraconazole-based dry powder formulations for inhalation with high bioavailability and extended lung retention. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 86 (1), 46-54 (2014).
- Maloney, S. E., et al. Preparation strategies of the anti-mycobacterial drug bedaquiline for intrapulmonary routes of administration. Pharmaceuticals. 16 (5), 729 (2023).
- Price, D. N., Kunda, N. K., Muttil, P. Challenges associated with the pulmonary delivery of therapeutic dry powders for preclinical testing. KONA Powder and Particle Journal. 36, 129-144 (2019).
- Qiu, Y., Liao, Q., Chow, M. Y. T., Lam, J. K. W. Intratracheal administration of dry powder formulation in mice. Journal of Visualized Experiments. (161), e61469 (2020).
- Fiegel, J., et al. Preparation and in vivo evaluation of a dry powder for inhalation of capreomycin. Pharmaceutical Research. 25 (4), 805-811 (2008).
