Summary
מתודולוגיה חדשנית המועסקת לטיפול בglioblastomas החוזר מתוארת. גישה טיפולית זו מעסיקה יישום לסירוגין גידול חשמלי טיפול בשדות (TTFields), הידוע בשם TTF טיפול בשילוב עם bevacizumab, סוכן ממוקד שכיום ה- FDA אישר כטיפול יחיד.
Abstract
לאחרונה מכשיר חדש שמעסיק טיפול TTF פותח ונמצא כעת בשימוש לטיפול בגליובלסטומה החוזרת (RGBM). זה היה ה- FDA אישר בחודש אפריל 2011 לטיפול בחולים 22 שנים ומעלה עם RGBM. המכשיר מספק לסירוגין שדות חשמליים ומתוכן כדי להבטיח להרוג תאים סרטניים מקסימאלי 1.
גליובלסטומה היא הסוג הנפוץ ביותר של גליומה ויש שכיחות משוערת של כ 10,000 מקרים חדשים בשנה בארצות הברית לבדה 2. גידול זה הוא עמיד במיוחד לטיפול, והוא אחיד קטלני במיוחד בחוזר הגדרת 3-5. טרם אישורה של מערכת TTF, ה- FDA שאושרו לטיפול בRGBM היה bevacizumab 6. Bevacizumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי הממוקד נגד חלבון גורם גדילה של אנדותל כלי דם (VEGF) שמניע את צמיחת כלי דם של גידול 7. על ידי חסימת מסלול VEGF, bevacizumaב עלול לגרום לתגובה משמעותית צילום חזה (pseudoresponse), לשפר את ההישרדות ללא התקדמות מחלה ולהפחית את דרישות טיפול בסטרואידים בחולי RGBM 8,9. Bevacizumab זאת הצליח להאריך את ההישרדות הכוללת בשלב שלישי בניסוי האחרון 26. שלב שלישי בניסוי מרכזי (EF-11) הראה הישרדות כוללת דומה בין כימותרפיה רופאי הבחירה וTTF טיפול אבל איכות חיים טובה יותר נצפו בזרוע TTF 10.
אין כרגע צורך מסופק לפיתוח גישות חדשות שנועדו להאריך את ההישרדות כללית ו / או לשפר את איכות החיים באוכלוסייה חולים אומללה הזאת. גישה מושכת אחת תהיה לשלב את שתי שיטות טיפול המאושר כיום כלומר bevacizumab וTTF טיפול. שני טיפולים אלה כיום מאושרים כטיפול יחיד 11,12, אבל השילוב שלהם מעולם לא נבדק בניסוי קליני. פיתחנו גישה לשילוב של שני אלהשיטות וטיפול טופלו 2 חולי RGBM. כאן אנו מתארים מתודולוגיה מפורטת המתארת את פרוטוקול זה רומן טיפול ונתונים נציג מתנה מאחד מהחולים שטופלו.
Introduction
מערכת TTF הרומן הזה היא מכשיר מאושר FDA, המספק תדר ביניים, בעצימות נמוכות לסירוגין שדה חשמלי ישירות למוח לטיפול בglioblastomas החוזר 1. זה נחשב שיטת הטיפול רביעית לטיפול בסרטן, בנוסף לניתוח, הקרנות וכימותרפיה. במהלך ניסויים פרה-קליניים, שהראה כי החשיפה של תאים סרטניים לגידול טיפול בשדות או TTFields הביאה שיבוש של חלוקת תא ולאחר מכן אפופטוזיס 20.
Glioblastomas הוא הסוג הנפוץ ביותר של גליומה וגם האגרסיבי ביותר. בהגדרה שאובחנה לאחרונה, גישה טיפולית סטנדרטית מורכבת מקרינה במקביל וtemozolomide אחרי temozolomide אדג'ובנטי 6 חודשים 13. שלישי בניסוי קליני בשלב שהושלם לאחרונה הראה הארכה משמעותית של חציון הישרדות כוללת של חולים שטופלו בדלקת מפרקים שגרוני במקביל ואדג'ובנטdiation עם temozolomide בניגוד להקרנות בלבד. משפט זה הוביל לאימוץ של פרוטוקול זה כסטנדרט חדש של טיפול לניהול של גליובלסטומה שאובחנה לאחרונה 13. למרבה הצער, חולים אלה תמיד להרע ואפשרויות טיפול להיות מוגבלות בשלב זה. אין גישה סטנדרטית לטיפול בגליובלסטומה החוזרת; עם זאת, יש שני FDA אישר שיטות טיפול, כלומר מערכת TTF הרומן bevacizumab ו. Bevacizumab, נוגדן חד-שבט המכוון נגד תוצאות חלבון VEGF בחסימה של האינטראקציה החלבון / רצפטור VEGF. התוצאה היא עיכוב של התפשטות של כלי דם שהוא חלק מכלי הדם של הגידול. מערכת TTF עובדת באמצעות מנגנון שונה לחלוטין, שבאמצעות משלוח של שדות חשמלי משתנה רציפים חשמליים שגורמים לעיכוב של חלוקת התא ואפופטוזיס 1,6,7,20. למרות כל שיטות הטיפול הזמינות, הפרוגנוזה של גליובלסטומה החוזרת נשארת ד4 ismal.
כאן אנו מתארים גישה חדשנית לטיפול בגליובלסטומה החוזרת באמצעות המשלוח של שני TTFields כמו גם עירוי bevacizumab בו זמנית. התקווה היא שגישת שילוב תוכיח מעולה לטיפול יחיד, אבל זה עדיין לא אומת בניסוי קליני בקנה מידה גדולה.
הבסיס אלקטרומגנטית למערכת TTF
על מנת להבין את השפעות antimitotic של טיפול המבוסס על שדה החשמלי לGBM (גידול טיפול טיפול שדות או טיפול TTF), יש לבחון כמה מושגים הקשורים לתורה האלקטרומגנטית. תאוריה זו גובשה על ידי מייקל פאראדיי בשינה 1800 וקובע כי תשלום מקור מוקף בשדה אלקטרומגנטי 18. זה יכול להפעיל כוח על מטען בוחן, כי הוא ממוקם בתוך השדה ש. השדה החשמלי יכול להיות אחיד או לא אחיד. בשדה חשמלי אחיד, עוצמת השדה תישארמדים של לאורך כל הדרך. זה יכול להיות מיוצג על ידי קווים מקבילים של כוח. בשדה חשמלי לא אחיד, עוצמת השדה היא לא אחידה ומשתנה מקצה אחד של השדה לצד השני. זה בתורו יכול להיות מיוצג על ידי מתכנס או לסטות קווי כוח, שבו קווים מתכנסים בכוח מייצגים את האזור של עוצמת שדה גבוהה יותר ולהיפך. מטען בוחן יהיה לנוע לכיוון האזור של עוצמת שדה גבוהה יותר בתחום זה. מצד השני, שדה חשמלי יכול להיות קבוע או משתנה בזמן (לסירוגין). תשלום המקור בשדה חשמלי קבוע יישאר זהה בעוד שאותו החיוב להתנדנד / חלופי בין חיובי ושלילי בשדה המשתנה עם זמן כפונקציה של זמן 19.
כיוון התנועה של מטען בוחן בשדה חשמלי תלוי במספר פרמטרים. ראשית, מטען בוחן יכול להיות מטען חשמלי או דיפול. מטען חשמלי הוא חיובי או שלילי ואילו אני דיפולזה חיובי בצד אחד ושלילי מצד השני. מטען חשמלי ינוע לכיוון המטען המנוגד בעוד דיפול לסובב אותם. מערכת TTF מספקת שדה חשמלי משתנה ולכן גם חיובים והדיפולים להזיז או לסובב לכיוון המטען המנוגד ועוצמת שדה גבוהה יותר. במהלך ההיווצרות של תאי הבת בtelophase, המורפולוגיה של תאי התוצאות בשדה חשמלי לא אחיד ושיפוע שדה מוביל לdielectrophoresis 19. Dielectrophoresis מוגדר כהגירה של חלקיקים בלתי טעונים לעבר העמדה של עוצמת שדה מקסימלי בשדה לא אחיד.
המנגנון של האפקטים אנטי mitotic של גידול טיפול-שדות
הרעיון של השימוש בTTFields (גידול טיפול בשדות) לטיפול בסרטן נתפס במקור על ידי פרופ 'יורם פלטי 20. פלטי שיערו כי פעילות המיטוטי של תאי הסרטן הייתה להיות מופרת על ידי Applיינג כיוון כראוי שדות חשמליים. ההשערה נבדקה לאחר מכן בתרביות תאי הסרטן שונות שבו הוא הראה ששדות חשמליים שייבשו את פילמור של תת-יחידות טובולין ולכן מנעו את היווצרות צירים המיטוטי הכרחיים לתא חטיבה 20. לדוגמא, במודל גליומה בדרגה גבוהה במבחנה, תדירות TTField האופטימלית מוצגת להפעיל להרוג תא המקסימאלי ללא גירוי רקמה מוגזם או חימום היה נחוש להיות 200 קילוהרץ 20. היישום של תדר נמוך (<1 kHz) שדות חשמליים ידוע לגרום לגירוי רקמות ביולוגי באמצעות שלילת קוטביות הממברנה. ככל שעולה התדירות הרבה מעל 1 kHz, האפקט של גירוי מאוד פוחת מאז מחזורי hyperpolarization קרומים ושלילת קוטביות משולבים והתוצאה הסופית הופכת קרובה יותר לאפס. בתדרים גבוהים יותר באופן משמעותי (בטווח MHz), השדות חשמליים לגרום לחימום רקמות כתוצאה מהפסדים דיאלקטריים. Tהרעיון שלו יושם בפרקטיקה קלינית ביישומים כגון אבלציה גידול דִיאַתֶרמִיָה וגלי הרדיו. האפקט האופטימלי גם היה תלוי בעוצמת השדה שבו שדות בזעם של 1-3 V סנטימטר / היו יעילים ביותר מבלי לגרום לחימום רקמות. בנוסף, מאז השדות מיושמים היו לתדירות ביניים (200 kHz במקרה של תאי גליומה) הם לא הביאו לגירוי קרום ביולוגי. היישום של עצימות נמוכות (1-3 V / סנטימטר), תדר ביניים גידול (200 kHz) טיפול בשדות לתאים העוברים מיטוזה לכן הביא את היישור של תת-יחידות טובולין הטעון בכיוון של עוצמת שדה גבוהה יותר, במקרה זה לקראת תאי מחשוף תלם. זה הביא לשיבוש מיטוזה, היווצרות blebs קרום פלזמה והמוות של תאים אפופטוטיים סופו של דבר (ראו חלק וידאו של כתב יד) 20. Kirson ועמיתים הראו גם כי ההשפעות מקסימליים נצפו כאשר השדה יושם בערך אלאונג אותו הכיוון כמו התאים העוברים מיטוזה. שדות המיושמים באופן ושעל בסיס מתמשך לפחות 24 שעות הוצגו לגרום למעצרו של שגשוג תאים והרס של תאים עוברים מיטוזה 20. השימוש בנתונים פרה-קליניים אלה, השיטה הנוכחית של יישום מערכי מערכת TTF היא כזה ששני כיווני שדה רציפים מוחלים על הגידול למטב קצב להרוג תאים. ככזה, פריסת המערכים מתוכננת תוך שימוש בנתוני MRI גידול כדי להשיג את המקסימום הרצוי פעילות ביולוגית.
מנגנון הפעולה של bevacizumab ורציונל לשילוב עם שדות חשמליים לטיפול בRGBM
Bevacizumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי שמכוון את מולקולת VEGF ומונע את האינטראקציה שלה עם קולטן VEGF. היא קיבלה המזון ותרופות אמריקניות אישור (FDA) בשנת 2009 לטיפול בגליובלסטומה החוזרת המבוססת על שני שלב השני, בתווית-פתוחה, רח 'שאינו השוואתיudies. במחקר המוח, שיעור התגובה האובייקטיבי עמד על 28% (24/85), עם חציון משך התגובה של 5.6 חודשים. שיעור PFS-6 עם bevacizumab חד הסוכן היה 42.6% (95% CI, 29.6% -55.5%), ומערכת ההפעלה החציוני הייתה 9.2 חודשים (95% CI, 8.2-10.7 חודשים) 8. המחקר השני (NCI 06-C-0064E) שיעור התגובה האובייקטיבי היה 19.6% (11/56; 95% CI, 10.9% -31.3%). PFS החציוני היה 16 שבועות (95% CI, 12-26 שבועות), שיעור PFS-6 היה 29% (95% CI, 18% -48%), ומערכת ההפעלה החציוני הייתה 31 שבועות (95% CI, 21 -54 שבועות) 21. לסיכום, שני המחקרים מצאו כי בהשוואה לקבוצת ביקורת היסטורית, השימוש בbevacizumab היה קשור עם שיעור גבוה יותר ללא התקדמות מחלה הישרדות ושיעורי תגובת מחלה. מצד השני, אין ראיות חזקות כדי לציין שbevacizumab יכול להאריך חציון הישרדות כוללת בעת שימוש כטיפול מראש עבור חולי GBM שאובחנו לאחרונה. Bevacizumab שנוסה בשילוב עם מספר גסוכני hemotherapeutic בעבר. סקירה רטרוספקטיבית של חולי GBM חוזרים שטופלה במשטר המכיל bevacizumab ולאחר מכן טופלה ב- bevacizumab שונה המכיל משטר לאחר ההתקדמות הגיעה למסקנה שאין תועלת בהמשך bevacizumab הבא התקדמות גידול 27. יתר על כן, למרות תגובת רדיוגרפי החיובית המבוססת על הפחתה במחלה שיפור ראתה אחרי טיפול bevacizumab, מחקר שנערך לאחרונה הגיע למסקנה שאי-שיפור התקדמות מחלה הוא שכיח לאחר טיפול bevacizumab ועשוי להיות קשור עם תוצאות גרועות יותר. 28
כמה נתונים קליניים פרה-קליניים ומוקדם מצביעים על כך שהשילוב של גידול בטיפול בשדות עם תרופות כימותרפיות אולי יותר יעילות (ואולי אף סינרגיסטי) מאשר כימותרפיה בלבד 22,23,24. לדוגמא, מחקר שהעריך את ההשפעות של TTFields לבד או בשילוב עם כימותרפיה שונות (paclitaxel, doxorubicin, cyclophosphamide וdacarbazine) בשורות תאי סרטן השד אנושי (MDA-MB-231) וגליומה האנושית (U-118) 24. אותו המחקר בדק את ההשפעות של TTFields בשילוב עם תרופות כימותרפיות אלה במודל גידול של בעלי חיים ובניסוי קליני טייס בחוזרים וחולי GBM שאובחנו לאחרונה. המחקר הגיע למסקנה שהרגישות לטיפול הכימותרפי הייתה גדלה ב 1-3 סדרי גודל על ידי התוספת של TTFields. בניסוי קליני טייס מעורב חולי GBM שזה עתה אובחן וחוזר, גישת השילוב הביאה ל( הישרדות ללא התקדמות של 155 שבועות והישרדות כוללת של 39+ חודשים) השתפרה באופן משמעותי PFS ומערכת הפעלה בהשוואה לבקרה היסטורית 26.
מצד השני, ניסוי בשלב III גדול השוואת TTF טיפול לכימותרפיה בחירת רופאים בטיפול בRGBM (EF-11) הראה כי שני גישות הטיפול הביאו להישרדות דומה לתוצאות מחקר WHIle TTF טיפול מוענק פרופיל תופעות לוואי טוב יותר בהשוואה לכימותרפיה 10. בהתחשב בכך ששניהם bevacizumab וTTF הטיפול הראו פעילות וכיום ה- FDA מאושר גם אם כטיפול יחיד לRGBM, שערנו כי השילוב של שיטות הטיפול שעשוי להרשות לעצמם שני יתרון על פני השימוש באו הסוכן לבד. השערה אחת מדוע bevacizumab שילוב עם כימותרפיה עשויה להציע יתרון קטן במונחים של הישרדות כוללת מטופל היא התלות של כימותרפיה על פשרה של מחסום דם המוח. כאשר bevacizumab מתקן את מחסום דם המוח, זה משפיע גם על היכולת של כימותרפיה כדי להגיע לגידול ביעילות. TTF טיפול כשיטה פיזית השערה הוא לא להיות תלוי במחסום דם מוח לזה יעילות. ישנן מגבלות על ניצול גישת טיפול חדשנית זו. מצד אחד, בחירת חולים יכולה להיות קשה במיוחד לאור התוויות נגד לכל שיטת טיפול. לא ברוראם התוויות נגד לגישת שילוב באופן דומה את אלה של שיטות הטיפול הפרטניות, כאשר הועסקו כטיפול יחיד, או אם יש באמצעי זהירות נוספת עם גישת שילוב. מהניסיון המוגבל שלנו עם גישה חדשנית זו, חולים נסבלים הטיפול היטב. מצד השני, זה נותר לראות בניסוי קליני בקנה מידה גדולה אם גישה זו תספק יתרון נוסף (הישרדות כוללת או הישרדות ללא התקדמות מחלה) על פני פרוטוקולי טיפול המקובלים כיום. נכון לעכשיו, יש צורך שלא סופקו גדול לפיתוח גישות טיפול יעילות לRGBM כהפרוגנוזה שלה נשארת עגומה למרות כל שיטות הטיפול הזמינות. גישה זו צריכה להיות מוערכת בניסוי קליני בקנה מידה גדול כדי לקבוע אם הוא יכול לתת מענה לצורך שלא סופקו זה לאוכלוסיית חולים אומללה הזאת.
Protocol
הערה: פרוטוקול זה מורכב משני חלקים: מתודולוגיה מפורטת ליישום מערכת TTF ואת המתודולוגיה לעירוי bevacizumab 8-11. המנדטים FDA שרק מרשמים שאומנו על ידי היצרן רשאי לקבוע את המכשיר. חולים זכאים לטיפול TTF 22 שנים של גיל או מבוגרות עם גליובלסטומה החוזרת, בדרך כלל לאחר אפשרויות כירורגיות, ניתוח והקרנות שמוצו אבל היית צריך לקבל טיפול כימותרפי לפני אחת לפחות. התוויות נגד לשימוש בTTF הטיפול כוללות רגישות להידרוג'ל מוליך, את נוכחותו של מכשיר רפואי מושתל פעיל (גירוי עמוק של מוח, לגירוי חוט השדרה, גירוי עצב התועה, קוצבי לב, דפיברילטורים, וshunts לתכנות), שבר בגולגולת או פגם כדור ( ים). בעוד טיפול TTF בדרך כלל נסבל היטב, תופעות הלוואי הקשורות למכשיר הנפוץ ביותר היא אדמומיות עור ולעתים תפקוד עור כתוצאה מהמגע הממושך של המערכים מתמר דואר אל פני העור. כדי למזער את תופעת לוואי אפשרי זה, המערכים בדרך כלל מוחלפים פעמיים בשבוע ואם תגובה של עור הוא ציין, ניתן להעביר המערכים מהאתר של אדמומיות עור או דלקת. ניתן לטפל גם תגובות עור אלה על ידי סטרואידים מקומיים ו / או אנטיביוטיקה מקומית במידת צורך 1.
1. יישום של מערכת TTF
הערה: המערכת מורכבת מהרכיבים הבאים: גנרטור חשמלי שדה (התקנים), כבל חיבור והתיבה, סוללה ניידת (ים), מטען לסוללות ניידים, אספקת התוספת כוח, ומערכת של מתמר מערכים (4) (איור 1).
- הרכבת מערכת
הערה: על מנת שמחולל השדה החשמלי כדי לספק את השדות חשמליים למסת הגידול, המרכיבים צריכים להיות מקושרים באופן הבא:- טעינת הסוללה (ים) באמצעות מטען הסוללה על ידי חיבור שיתוף כוחהrd לשקע חשמל בקיר סטנדרטי ומתג על לחצן ההפעלה בחלקו האחורי של המטען.
הערה: מתלה סוללה יכולה להחזיק עד 3 סוללות בכל פעם. - השתמש בסוללה טעונה לשלטון גנרטור החשמלי שדה או "התקן", אשר בתורו מספק בשדות חשמליים למערכים מתמר.
- חבר את הסוללה בדרך connecter שקע שכותרתו "DC IN" בלוח הקדמי של המכשיר. ודא שהחצים על מחבר הסוללה פונים כלפי מעלה לכיוון השלט "DC IN", ואילו חיבור במחבר.
- הפעל את לחצן ההפעלה לאחר שהסוללה מחוברת למכשיר.
- לחבר כל אחד מארבעת מחברי המערך מתמר, באמצעות התקעים לפי צבעים, כדי שהשקע בצבעים התואם בתיבת כבל חיבור.
הערה: לדוגמא, מחבר המערך מתמר עם הטבעת האדומה מחוברת לשקע האדום (שכותרתו "N1") בתיבת כבל חיבור (ראה איור1). - חבר את כבל חיבור המסולסל לתיבה בצד אחד ואת המכשיר לקצה השני.
- חבר את הסוללה למכשיר כדי לספק את הכח הדרוש למכשיר ליצירת שדות חשמליים לסירוגין.
- לחבר את המכשיר לכבל החיבור והתיבה באמצעות השקעים מקודדים לפי הצבע התואמים את הכבלים לפי צבעים מצורפים למערכים מתמר.
- טעינת הסוללה (ים) באמצעות מטען הסוללה על ידי חיבור שיתוף כוחהrd לשקע חשמל בקיר סטנדרטי ומתג על לחצן ההפעלה בחלקו האחורי של המטען.
- יישום מערכים מתמר לקרקפת
- הכן את ראש החולים ליישום מערך. לגלח את כל הקרקפת בעזרת מכונת גילוח חשמלית. להבטיח שאין שרידי זיפים ולנגב את עור הקרקפת עם 70% אלכוהול רפואי כיתה.
הערה: קרם הידרוקורטיזון (סטרואידים) מעל לדלפק עשוי לשמש אם הקרקפת מגורה. - לפרוס את המערכים מתמר פי פריסת מערך ספציפי שנקבע מראש על קרקפת נקייה ומגולחת חולים.
הערה: פריסת המערך מחושבת באמצעות תוכנה מיוחדת שמנצלת MEAs הראש והגידולurements מההדמיה בתהודה המגנטית של המטופלים (MRI) על מנת ליצור את עוצמת השדה החשמלית האופטימלית באתר של הגידול על מנת להשיג תוצאות מרביים. - לקלף את המעטפות ולהסיר את המערכים ולאחר מכן להחיל על הקרקפת על פי ערכת צבעי פריסת מערך ספציפית.
הערה: מתמר מקומות מערך וצבעים הם: קדמי (כחול), גב (אדום), ימין (צהוב), שמאלה (לבנה) על פי שבו הם מונחים על הקרקפת.
הערה: מערכים מתמר מסופקים במעטפות סטרילי ברורות. - הצמד האטמים למחבר.
- הנח את התקעים בצבעים על המחברים המערך מתמר מארבעת המערכים מתמר.
הערה: צבעים אלה להתאים את צבע הקידוד של תרשים מיקום המערך מתמר שכבר נוצר עבור כל מטופל בעזרת תוכנה מיוחדת (1.2.2). - חבר את כבלי מערך לכבל חיבור בהתאמה הצבע והתיבה כאמור לעיל (ראה סעיף 1.1).
- הפעל את כפתור שדה TTF והמערכת מוכן למסירת שדה חשמלית עכשיו.
הערה: אין זמן סטנדרטי להמשך TTF הטיפול, עם זאת, בדעתו של המחבר יכול להיות המשך TTF טיפול עד למועד התקדמות קלינית ו / או צילום חזה של המחלה או התפתחות של רעילות בלתי מתקבלת על הדעת. כדי להשיג תגובה אופטימלית, יש להשתמש TTF טיפול על בסיס מתמשך לתקופה מינימאלית של 18 שעות ביום. משך טיפול של פחות מ -18 שעות ביום נמצא קשור לתגובה תת-אופטימלית. יומן חודשי תאימות ניתן להוריד מהתוכנה המכשיר על ידי טכנאי Novocure.
- הכן את ראש החולים ליישום מערך. לגלח את כל הקרקפת בעזרת מכונת גילוח חשמלית. להבטיח שאין שרידי זיפים ולנגב את עור הקרקפת עם 70% אלכוהול רפואי כיתה.
מנהל 2. במקביל Bevacizumab
הערה: Bevacizumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי הממוקד נגד גורם הגדילה של אנדותל כלי דם חלבון (VEGF). על ידי חסימת האינטראקציה של VEGF עם הקולטן שלו, bevacizumab מפעיל 6,7 השפעה אנטי angiogenic חזק. בדרך כלל bevacizumab מנוהל כעירוי (בדרך כלל מעל 30 דקות) כל 2 שבועות. עם זאת, מכשיר TTF נועד לשמש על בסיס מתמשך או לפחות במשך 18 שעות ביום על מנת להשיג תוצאות אופטימליות 10.
- בחר חולים בזהירות על מנת לצמצם את הסיכון לסיבוכים הקשורים לסמים קשים.
הערה: הקריטריונים לניפוי בbevacizumab כוללים דימום תוך-גולגולתי האחרונה, שבץ האחרון או MI (פחות מ 1 שנה), ניתוח גדול תוך 4 שבועות, יתר לחץ דם בלתי מבוקר, הריון או הנקה והדמיה מראה מינימאלי או ללא מחלה שיפור ניגוד. כמו כן, יש להיזהר בחולים עם מחלת כליות כולל חלבון, דימום הפרעות, ההיסטוריה של DVT, תעוקת חזה בלתי מבוקרת, הפרעות בקצב לב, אי ספיקת לב, דופן בית חזה קרינה לפני, בירידי anthracycline לפנייור, חולים בתרופות נגד קרישת דם, (פחות מ -6 חודשים) האחרונים אירועים תרומבואמבוליים עורקים ומחלה רפואית חמורה אחרת. - Prescreen חולים עם בדיקות בסיסיות שיכלול ספירת דם מלאה עם בדיקת ההפרש, כליות ותפקוד כבד, אלקטרוליטים בסרום, מדיד שתן לחלבון ולפני ואחרי מדידת לחץ דם עירוי.
- לנהל את עירוי bevacizumab פעם מטופל נחשב מועמד מתאים באמצעות המינון הסטנדרטי של 10 מ"ג / קילוגרם משקל גוף ולהתחיל מערכת TTF בו זמנית עם עירוי bevacizumab.
הערה: תן עירוי הראשוני מעל 60 דקות ומערבבים בשל מלח רגיל 100 מיליליטר. ובלבד שאין סיבוכים לפתח, bevacizumab יכול להינתן על 30 דקות על חליטות שלאחר מכן.
3. ניטור מטופלים הודעה עירוי
- צג המטופל לתגובות עירוי כגון חום, צמרמורות, גירוד, פריחה או אנגיואדמה. אם אלה מתרחשים לעצור את עירוי bevacizumab, וTRלאכול את התגובות תוך שימוש בגישות סטנדרטית המבוססות על התואר שלהם 8,9,11 חומרה.
הערה: סיבוכים אחרים של טיפול bevacizumab שדורש שינוי מינון או הפסקה כוללות חלבון ויתר לחץ דם, אשר שניהם נצפו בניסויים קליניים עם bevacizumab 8,9,11. - אם יתר לחץ דם חריף (עלייה של 20 מ"מ כספית או יותר בלחץ דם הדיאסטולי או לחץ דם של 150/100 מ"מ כספית מעל ערכי בסיס רגילים) מתרחש, לעכב bevacizumab. אם לחץ הדם לאחר מכן חוזר לקדמותו תוך 1h הבא החזקת העירוי, הפעל מחדש את העירוי בחצי את השיעור הראשון. אם יתר לחץ דם מתמשך מתרחש אז סוכני שינוי יתר לחץ דם כגון חוסמי תעלות סידן, מעכבי ACE או משתנים (hydrochlorothiazide).
- אם פרוטאינוריה (2 +, 3 + 4 + או על מדיד שמן שתן) מתרחשת לאחר מכן לבצע איסוף שתן 24 שעות לחלבון. אם revea חלבון בשתן 24 שעותls רמת חלבון של פחות מ -2 גר '/ 24 שעות לאחר מכן לנהל bevacizumab במלוא עוצמה. לרמות שבין 2-4 גר '/ 24 שעות, לנהל bevacizumab במינון 5 מ"ג / קילו משקל גוף (½ המנה סטנדרטית). להפסיק Bevacizumab לרמות חלבון של יותר מ -4 גרמו / 24 שעות.
- לבצע הדמיה בתהודה מגנטית מוגברת גדוליניום-DTPA אחת ל8-12 שבועות כדי להעריך לתגובה של גידול.
הערה: רצף FLAIR הוא גם מועיל במיוחד במיוחד בזמן מתן bevacizumab, שכן רכיב מדי פעם ניגודיות משופרת עשוי להפחית תוך שינוי אות FLAIR עלול להראות סימנים של התקדמות. - להעריך את שינוי צילום החזה של גליובלסטומה באמצעות פורסמה לאחרונה ההערכה המתוקנת בקריטריוני NeuroOncology (RANO) (שונה מקריטריוני מקדונלד המבוגרים) 16.
Representative Results
הפרוטוקול הנ"ל משמש לטיפול בחולים עם גליובלסטומה 2 החוזרת ונשנית שנכשלו טיפולים כירורגיים, הקרנות וכימותרפיה קונבנציונליות. נתונים שהתקבלו מאחד מהחולים אלה נדונו. חולה היה נקבה בת 56 שנה שהיה בתחילה שטופלה בכימותרפיה-קרינה סטנדרטית על פי "פרוטוקול סטופ" 13. באותו הזמן להתקדמות מחלה, היא נבחרה להמשיך temozolomide מינון צפוף פי הפרוטוקול המשמש שבדווח בעבר "הצלת המחקר" 14. המחלה שלה נשארה יציבה במשך כמה חודשים על temozolomide הצפוף מינון אך לאחר מכן פיתחה התקדמות רדיוגרפי שנייה בנוסף לmyelosuppression (דרגת 3 תרומבוציטופניה). היא החליטה אז להמשיך בפרוטוקול לעיל בידיעה שגישת שילוב מייצגת שימוש מחוץ להתוויות של bevacizumab וNovoTTF טיפול, כיוון ששניהם אישרו ה- FDA כטיפול יחיד בהגדרה החוזרת ונשנית. שיתוף המטופלntinued עם גישת שילוב הזה כ 1 חודש. היא משתמשת בTTF טיפול בשעה 10-12 ביום בממוצע, אך מאוחר יותר הפכה בהדרגה נסערת ומשכה בכבלי המכשיר. משפחתו של החולה ולאחר מכן נבחרה להפסיק את הטיפול ולהמשיך טיפול בהוספיס.
בהדמית מעקב, הגידול הראה תגובת רדיוגרפי משמעותית. מעניין, גם שיפור (כפי שהוא מיוצג על ידי MR לאחר גדוליניום) ומחלת שיפור-עישון (רצף MR פלייר) הראו רגרסיה צילום חזה (ראה איור 2). כאשר אווסטין מנוהל כטיפול יחיד לGBM חוזר, זה לא יוצא דופן לצפות לירידה ברכיב שיפור של הגידול תוך שמירת התקדמות של שינוי אות FLAIR בו זמנית. המנגנון המדויק שבסיס תגובה של גידול זה אינו ברור אך הוא הניח bevacizumab כי באמצעות צמצום כלי דם "דליפות" והחדירות עלולות לגרום לירידה בגדextravasation olinium מבלי להשפיע על המחלה שאינה משפר 15. אם גישת שילוב זה הביאה לירידה אמיתית של שני שיפור ורכיבי שיפור שאינו של הגידול עדיין לא אומת במחקרים בקנה מידה גדולים בעתיד. למרבה הצער, החולה פג כ 2 חודשים לאחר ההתחלה של פרוטוקול זה. חולה פיתח כאבים בחזה וקוצר נשימה (לכל חשבונה של בתה) מייד לפני מותה, ולכן (למרות שלא הוכח במהלך חקירות) הרגישה שסיבת המוות הייתה תסחיף ריאתי קטסטרופלי ולא קשור באופן ישיר לGBM הבסיסי. כפי שצוין קודם לכן, טיפול bevacizumab קשור לעלייה בסיכון של 6,11 תסחיף ריאתי.
איור 1: com מערכת NovoTTF-100Aponents והרכבה. () המערכים מתמר מוצגים כפי שהם מוחלים על הקרקפת (1) עם כבלי המערך מחוברים לשקעים בצבע המקודד בכבל החיבור והתיבה (2). התיבה בתורו מחוברת לגנרטור השדה החשמלי עם הסוללה כמו אספקת החשמל (3). מערכים מתמר (B) מראים דיסקים ומחבר קרמיקה.
איור 2: תגובת רדיוגרפית של GBM חוזר לבמקביל NovoTTF טיפול וbevacizumab ממשל גדוליניום-DTPA הודעה תמונה לפני הטיפול הצירי MR (א), הודעה העטרה גדוליניום-DTPA (ב), ופלייר (ג) באישה בת 57 שנה עם חוזר ונשנה. GBM. לאחר טיפול סריקות MR (1 חודש לאחר טיפול במקביל) מראה הפחתה משמעותית של שנישיפור, צירי (ד) ועטרה (ה), כמו גם לא-שיפור שינוי אות FLAIR (ו).
Discussion
מאמר זה מתאר גישה חדשנית לטיפול בגליובלסטומה החוזרת. הגישה כרוכה בשילוב שני FDA שאושרו על שיטות טיפול למחלות חוזרות ונשנות. זה כרוך בשימוש בעצימות נמוכות רציפות, טיפול שדה חשמלי בתדר ביניים עם מערכת TTF בשילוב עם סוכן antiangiogenic, bevacizumab. למרות שכל אחד מסוגי הטיפול אלה יאושר FDA כטיפול יחיד, נתן את הפרוגנוזה העגומה של GBM בעת ההישנות, שילוב גישות עשוי מעולה לטיפול יחיד, אבל זה נשאר נושא למחקרים קליניים מתמשכים. גישה זו דווחה מעולם בספרות, לעומת זאת ניסוי קליני בוחן כעת האם השילוב הזה יביא לחציון הישרדות כוללת טוב יותר בחולי שמחלה חזרה לאחר chemoradiation הסטנדרטי 17.
פתרון בעיות:
כמה בעיות פוטנציאליות עלולות להתעורר duלצלצל בהפעלת מכשיר TTF. לדוגמא, נורית חיווי המתח של ההתקן עשויה שלא לעבור על אף הפיכה 'על' המכשיר. סיבות אפשריות עשויות לכלול סוללה מתות, סוללה אינה מתפקדת כהלכה, מטען או התקן. הצעד הראשון יהיה להחליף את הסוללה המתה עם חילוף טעון במלואה. אחרת, המכשיר צריך להיות מופעל "OFF" וקו סיוע התמיכה הטכני פנה. כבל יכול להיות מנותק מהמערכים מתמר, כבל החיבור שלו או את המכשיר עצמו. זה עשוי להצביע על יותר מדי כוח פיזי על הכבל או עשוי להצביע על קשר לקוי עם רכיבי המערכת. החלפת מערכי המתמר עשויה לפתור את הבעיה, אבל אם בעיה לא קבועה אז שוב טיפול TTF צריך להיות מופעלת "OFF" ויצר קשר עם היצרן. למכשיר יש גם נבנה במערכת אזעקה שמצביעה על בעיה במכשיר או את אופן פעולתה. אם אזעקת המכשיר מופעלת זה עשוי להצביע על סוללה חלשה, רופף או מנותק כבל, חסימה של פתחי האוורור בצד המכשיר, מגע מערך מתמר עני או פשוט תקלה מכשיר. פתרון בעיות ולכן צריכה לכלול החלפת הסוללה (במיוחד אם אורות סוללה הנמוכים מוארים), או אם אורות סוללה נמוכים אינם מוארים אז יש לבדוק את כל החיבורים כדי להבטיח שאין חיבורים רופפים, פתחי צד צריכים להיבדק לחסימות ולמערכים מתמר גם צריך להיבדק כדי לוודא שהם מיושמים כהלכה, כמו גם. אם בעיה נמשכת אז יש ליצור קשר שוב יצרן. תופעות לוואי מהיישום של המערכים מתמר לקרקפת עשויות לנבוע גם וכוללות גרד, אדמומיות או פחות נפוץ שלפוחיות. במקרה של גירוד או אדמומיות, 0.1% קרם הידרוקורטיזון ניתן להחיל והמערכים מוזזים על ידי ¾ אינץ 'מהאתר של גירוד או אדמומיות. שלפוחיות מצד שניים עלולות להצביע על זיהום ועשויות לדרוש טיפול אנטיביוטי.
מגבלות של הטכניקה:
התחת = "jove_content"> מערכת TTF אושרה לאחרונה על ידי ה- FDA לטיפול ב- GBM החוזרת בחולים 22 שנים ומעלה. ישנן מספר התוויות נגד לשימוש במכשיר. אלה כוללים שימוש במכשיר מושתל כגון מוח עמוק או בחוט השדרה או לגירוי עצב התועה, shunts לתכנות, דפיברילטורים ומכשירים קוצב לב. כמו כן, השימוש במערכת TTF הוא התווית בחולים עם פגם גולגולת ו / או שברי כדור. רגישות להידרוג'ל מוליך כגון אלו המשמשים עם מדבקות אלקטרואנצפלוגרם היא אחת מתוויות נגד לשימוש.
מלבד ההיקף המוגבל למדי לשימוש, היישום של לסירוגין שדות חשמליים היא לא תרופה ידועה לGBM החוזר למרות שיעורי שיעורי הישרדות 2 ו -3 השנים היו 8% (95% CI: 4% -13%) ו -4 % (95% CI: 1% -8%) לעומת 5% (95% CI, 3% -10%) ו -1% (95% CI, 0% -3%), לTTF לעומת שליטה פעילה 10 השימוש בו. הוכח להיות סוסיםivalent לכימותרפיה בחירת רופאים אך עם תופעות לוואי פחותים לאחר הכישלון של גישות סטנדרטיים כגון קרינת ניתוח וכימותרפיה הקו ראשונה. כטיפול ממשיך להיות מעודן בעתיד, לסירוגין שדות חשמליים עשוי להוכיח את יעילותה בטיפול בקו החזית של גליובלסטומה.
משמעות ביחס לשיטות קיימות:
כפי שצוין לעיל, טיפול TTF כיום ה- FDA אישר לGBM החוזר ולא לטיפול בקו החזית לGBM שאובחן לאחרונה. טיפול הסטנדרטי לטיפול בGBM שאובחן לאחרונה כרגע הוא הפרוטוקול "סטופ", הכולל את הניהול של הקרנות במקביל (60 מעל 6 שבועות Gy) ביחד עם כימותרפיה temozolomide אחרי temozolomide אדג'ובנט. למרות ההארכה המשמעותית של חציון הישרדות כוללת של משטר טיפול זה, GBM היא עדיין מחלה עמידה מאוד לכל הצורות של TR זמיןשיטות וeatment נשארת אחיד קטלניות. התוספת של שיטת הטיפול רביעית, כלומר השדות חשמליים לסירוגין לארסנל לטיפול ב- GBM יש צורך בהרבה בשלב זה. מחקרים עתידיים תוך שימוש במגוון של שילובים ותמורות של טיפול TTF עם שיטות טיפול המאושר כיום האחרות עשויות להועיל מאוד.
שלבים קריטיים בפרוטוקול:
הפעולה התקינה של מערכת TTF היא קריטית לטיפול מוצלח. צריכים להיות אחרי השלבים שתוארו בסעיף בפרוטוקול בצורה מדויקת, אך יש לציין כי הכשרה מתאימה המנדטים FDA דרך יצרן ההתקן עבור ספקי שירותי בריאות שמתכוונים להשתמש במכשיר. השלבים הקריטיים כוללים טעינת הסוללה כראוי, הרכבת הרכיבים בצורה נכונה כפי שצוין בסעיף בפרוטוקול, כמו שצריך גילוח וניקוי הקרקפת, יישום הידרוג'ל מוליך ולבסוף יישוםהמערכים מתמר לפריסת הטיפול לקרקפת המגולחת. הדבר מסייע להבטיח ההולכה התקינה של השדות חשמליים לסירוגין לאזור במוח שלהם נועד. לאחר הבטחת הרכבה תקינה של מערכת TTF והיישום של מערכים מתמר, לחצן ההפעלה מופעל ולבסוף על כפתור TTField מופעל להתחיל טיפול.
כיוונים לעתיד:
השימוש בטיפול TTF בטיפול ב- GBM, הן בהגדרה החוזרת וחדש שאובחנה עשוי להיות מעודן בעתיד. מחקרים עתידיים עם טיפול TTF במיוחד בהגדרה שאובחנה לאחרונה אולי מבטיחה במיוחד. בגלל המנגנון הייחודי של פעולה ולפרופיל בטיחותי גבוה, סביר להניח שטיפול TTF בשילוב עם מגוון רחב של כימותרפיות כמו גם סוכנים-ממוקד מולקולארית יועסק בניסויים קליניים בעתיד. נכון לעכשיו יש משפט שמתנהל בדיקת הבטיחות והיעילות של טיפול בTTF בשילוב עם temozolomide אדג'ובנט בחולי בני 18 ומעלה עם GBM שאובחן לאחרונה (EF-14) 25. תוצאה חיובית מניסוי זה עלולה לגרום להרחבת אינדיקציה לטיפול TTF לכלול חולי GBM שאובחנו לאחרונה. בנוסף, טיפול TTF גם להיבדק עבור מגוון רחב של סוגי סרטן אחרים, כוללים מחלת מוח גרורתי. יש לקוות, כטכניקות הן מעודנות, גישות אלו תהיה השפעה משמעותית על מחלה באופן אחיד קטלנית כזה.
Disclosures
מחקר זה נתמך על ידי מענק מNovocure מוגבל כדי לכסות את עלויות הפרסום.
Acknowledgments
ברצוננו להודות ד"ר אנג'לה דיוויס על הערותיה תובנה במהלך תקופת ההכנה של כתב היד הזה.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NovoTTF-100A System | Novocure Limited | Portsmouth, NH | |
| Bevacizumab (Avastin) | Genetech Corporation | South San Francisco, USA |
References
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (1000).
- CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in. , 2004-2008 (2012).
- Tanaka, S. Diagnostic and therapeutic avenues for glioblastoma: no longer a dead end. Nat Rev Clin Onco. 10, 14-26 (2013).
- Omar, A. I., Mason, W. P. Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas. Core Evidence. 4, 93-111 (2010).
- Adamson, C. Glioblastoma multiforme: a review of where we have been and where we are going. Expert Opin Investig Drugs. 18, 1061-1083 (2009).
- Rinne, M. L. Update on bevacizumab and other angiogenesis inhibitors for brain cancer. Expert Opin Emerg Drugs. 18, 137-153 (2013).
- Jain, R. K. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor. Semin Oncol. 29, 3-9 (2002).
- Friedman, H. S. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 4733-4740 (2009).
- Vredenburgh, J. J. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 25, 4772-474729 (2007).
- Stupp, R. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Cohen, M. H., Shen, Y. L., Keegan, P., Pazdur, R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (AVASTIN®) as Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme. Oncologist. 14, 1131-1138 (2009).
- Davies, A. M., Weinberg, U., Palti, Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Ann N Y Acad Sci. 1291, 86-95 (2013).
- Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 352, 987-9896 (2005).
- Perry, J. R. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol. 28, 2051-2057 (2010).
- Takano, S. Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastomatreated by bevacizumab. Acta Neurochir Suppl. , 118-185 (2013).
- Wen, P. Y. Updated response assessment criteria high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 28, 1963-1972 (2010).
- NovoCure Ltd.. NovoTTF-100A With Bevacizumab (Avastin) in Patients With Recurrent Glioblastoma. , National Cancer Institute (NCI). Case Comprehensive Cancer Center. (2014).
- Faraday, M.
- Kirson, E. D. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 10152-107 (2007).
- Kirson, E. D. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 64, 3288-3295 (2004).
- Kreisl, T. N. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 740-745 (2009).
- Pless, M. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 81, 445-450 (2013).
- Schneiderman, R. S., Shmueli, E., Kirson, E. D., Palti, Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 10, (2010).
- Kirson, E. D. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields). BMC Med Phys. 9, 1-13 (2009).
- Gilbert, M. R. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. NEJM. 370, 699-708 (2014).
- Lee, E. Q. Role of a second chemotherapy in recurrent malignant glioma patients who progress on bevacizumab. Neuro Oncol. 11, 550-555 (2009).
- Iwamoto, F. M. Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma. Neurology. 73, 1200-1206 (2009).
