Tumor Behandling Field Therapy sammen med bevacizumab til behandling af recidiverende glioblastoma

Summary

En hidtil ukendt metode, der anvendes til behandling af recidiverende glioblastomer beskrives. Denne behandling tilgang beskæftiger anvendelsen af ​​vekslende elektrisk tumor behandling felter (TTFields), kendt som TTF Therapy i kombination med bevacizumab, et målrettet middel, der er i øjeblikket FDA godkendt som monoterapi.

Abstract

En roman enhed, der beskæftiger TTF-terapi er for nylig blevet udviklet og er i dag anvendes til behandling af recidiverende glioblastom (RGBM). Det var FDA godkendt i april 2011 for behandling af patienter 22 år eller ældre med RGBM. Enheden leverer vekslende elektriske felter og er programmeret til at sikre maksimal tumorcelledrab ^1.

Glioblastoma er den mest almindelige form for gliom og har en anslået forekomst på cirka 10.000 nye tilfælde om året i USA alene ^2. Denne tumor er særligt resistente over for behandling og er ensartet dødelig især i tilbagevendende indstilling ^3-5. Forud for godkendelsen af TTF System, er den eneste FDA-godkendte behandling af RGBM blev bevacizumab ^6. Bevacizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) protein, der driver tumorangiogenese ^7. Ved at blokere VEGF pathway, bevacizumab kan resultere i en signifikant radiografisk respons (pseudoresponse), forbedre progressionsfri overlevelse og reducere kortikosteroid krav i RGBM patienter ^8,9. Bevacizumab dog undladt at forlænge den samlede overlevelse i en nylig fase III-forsøg ^26. En pivotale fase III forsøg (EF-11) viste sammenlignelig total overlevelse mellem lægers valg kemoterapi og TTF Therapy men bedre livskvalitet blev observeret i TTF arm ^10.

Der er i øjeblikket et uopfyldt behov for at udvikle nye metoder med henblik på at forlænge den samlede overlevelse og / eller forbedre livskvaliteten i denne uheldige patientpopulation. Et tiltalende fremgangsmåde ville være at kombinere de to nuværende godkendte behandlingsmodaliteter nemlig bevacizumab og TTF Therapy. Disse to behandlinger er i øjeblikket godkendt som monoterapi ^11,12, men deres kombination er aldrig blevet evalueret i et klinisk forsøg. Vi har udviklet en metode til at kombinere de tobehandlingsmodaliteter og behandlet 2 RGBM patienter. Her beskriver vi en detaljeret metode skitserer denne nye behandling protokol og nuværende repræsentative data fra en af ​​de behandlede patienter.

Introduction

Denne hidtil ukendte TTF system er en FDA-godkendt anordning, der leverer mellemliggende frekvens, lav intensitet vekslende elektrisk felt direkte til hjernen til behandling af tilbagevendende glioblastomer ^1. Det anses for en fjerde behandlingsmetode til behandling af cancer i supplement til kirurgi, stråling og kemoterapi. Under prækliniske forsøg blev det vist, at eksponeringen af kræftceller til svulsten behandlende felter eller TTFields resulterede i afbrydelse af celledeling og efterfølgende apoptose ^20.

Glioblastomer er den mest almindelige form for gliom og også den mest aggressive. I den nyligt diagnosticeret indstilling, en standard behandling tilgang består af samtidige stråling og temozolomid efterfulgt af adjuverende temozolomid i 6 måneder ^13. En netop afsluttet fase III klinisk forsøg viste en signifikant forlængelse af median samlet overlevelse for patienter behandlet med samtidig og adjuvans rastrålingsdosis med temozolomid i modsætning til stråling alene. Denne undersøgelse førte til vedtagelsen af denne protokol som en ny standard for pleje af forvaltningen af nydiagnosticeret glioblastoma ^13. Desværre de patienter uvægerligt tilbagefald og behandlingsmuligheder bliver begrænset på dette punkt. Der er ingen standard tilgang til behandling af recidiverende glioblastom; Der er dog to FDA godkendt behandlingsmodaliteter, nemlig bevacizumab og det hidtil ukendte TTF system. Bevacizumab, et monoklonalt antistof rettet mod VEGF protein resulterer i blokering af VEGF-protein / receptor-interaktion. Dette resulterer i hæmning af vaskulær proliferation, som er en del af tumorvaskulaturen. TTF-systemet fungerer via en helt anden mekanisme, der er gennem levering af kontinuerlige vekslende elektriske felter, der resulterer i hæmning af celledeling og apoptose ^1,6,7,20. Trods alle tilgængelige behandlingsmetoder, prognose for tilbagevendende glioblastom forbliver dismal ^4.

Her beskriver vi en hidtil ukendt fremgangsmåde til behandling af tilbagevendende glioblastoma hjælp af levering af både TTFields samt den samtidige bevacizumab infusion. Håbet er, at kombinationen tilgang vil vise sig overlegen i forhold til monoterapi, men dette mangler at blive bekræftet i et klinisk forsøg i stor skala.

Den elektromagnetiske Grundlaget for TTF System

For at forstå de antimitotiske virkninger af elektrisk felt-baseret behandling for GBM (Tumor Behandling Fields terapi eller TTF terapi), må man gennemgå et par begreber i relation til elektromagnetisk teori. Denne teori blev formuleret af Michael Faraday i 1800-tallet, og anfører, at en kilde afgift er omgivet af et elektromagnetisk felt ^18. Dette kan udøve en kraft på en test ladning, der er placeret inden for dette område. Det elektriske felt kan være enten ensartet eller uensartet. Ensartet elektrisk felt forbliver feltintensitetens ensartede i hele. Dette kan være repræsenteret ved parallelle linjer af kraft. I et ikke-ensartet elektrisk felt, feltintensiteten er uensartet og varierer fra den ene ende af feltet til den anden. Dette kan igen være repræsenteret af konvergerende eller divergerende linjer af kraft, hvor konvergerende linjer af kraft repræsenterer for højere feltstyrke og vice versa. En test afgift vil bevæge sig mod de videregående felt intensitet inden for dette område. På den anden side kan et elektrisk felt enten være konstante eller tidsvarierende (skiftevis). Kilden ladning i et konstant elektrisk felt vil forblive den samme, mens den samme afgift vil svinge / veksler mellem positiv og negativ i et tidsvarierende felt som en funktion af tiden ^19.

Bevægelsesretningen af ​​en test ladning i et elektrisk felt afhænger af flere parametre. For det første kan en test afgift være enten en elektrisk ladning eller en dipol. En elektrisk ladning er enten positiv eller negativ, mens en dipol jegpositive i den ene ende og negativ på den anden. En elektrisk ladning vil bevæge sig mod den modsatte ladning, mens en dipol vil rotere. TTF System leverer et alternerende elektrisk felt og derfor både ud- og dipoler flytte eller dreje i retning af den modsatte ladning og højere feltstyrke. Under dannelsen af datterceller i telofase morfologi af celler resulterer i en ikke-ensartet elektrisk felt og en feltgradient fører til dielektroforese ^19. Dielektroforese defineres som migration af ladede partikler mod position af maksimal feltstyrke i en ikke-ensartet felt.

Mekanismen for antimitotisk Virkninger af Tumor Behandling-Fields

Tanken om at bruge TTFields (tumor behandling af felter) til behandling af kræft blev oprindeligt udtænkt af professor Yoram Palti ^20. Palti teoretiseret, at mitotisk aktivitet af cancerceller ville blive forstyrret af applYing korrekt indstillet elektriske felter. Hypotesen blev efterfølgende afprøvet i forskellige cancer cellekulturer, hvor det blev påvist, at elektriske felter forstyrret polymeriseringen af tubulin subunits og derfor forhindret dannelsen af mitosespindler nødvendige for celledeling ^20. For eksempel, i en in vitro high-grade glioma model, den optimale TTField frekvens vist sig at udøve den maksimale celledrab uden overdreven væv stimulering eller opvarmning blev bestemt til at være 200 KHz ^20. Anvendelsen af ​​lav frekvens (<1 kHz) elektriske felter er kendt for at resultere i biologisk væv stimulation gennem membrandepolarisering. Stigende frekvens godt over 1 kHz, den stimulerende virkning kraftigt reduceret, da membranerne hyperpolarisering og depolarisering cyklusser integreres og nettoeffekten bliver tættere på nul. Til betydeligt højere frekvenser (MHz), de elektriske felter resulterer i opvarmning af væv på grund af dielektriske tab. Thans begreb er blevet anvendt i klinisk praksis i applikationer såsom diatermi og radiofrekvens tumor ablation. Den optimale effekt var også afhængig af feltintensiteten hvor felter i raseri af 1-3 V / cm var mest effektive uden at forårsage opvarmning af væv. Eftersom områderne anvendt var mellemliggende frekvens (200 kHz i tilfælde af gliomceller) de ikke resultere i biologisk membran stimulation. Anvendelsen af ​​lav-intensitet (1-3 V / cm), mellemliggende frekvens (200 kHz) tumor behandling felter til celler, der undergår mitose resulterede derfor i tilpasningen af ​​de stærkt ladede tubulin subunits i retning af højere feltstyrke, i dette tilfælde mod cellerne spaltning fure. Dette resulterede i afbrydelse af mitose, dannelsen af plasma bleb'er og i sidste ende apoptotisk celledød (se videodelen af manuskript) ^20. Kirson og kolleger viste også, at observeredes de maksimale virkninger, når feltet blev anvendt groft along samme retning som de celler, som undergår mitose. Felter anvendes på denne måde og på en kontinuerlig basis i mindst 24 timer blev vist at resultere i arrest af celleproliferation og ødelæggelse af celler, som undergår mitose ^20. Ved hjælp af disse prækliniske data, den nuværende metode til anvendelse af TTF System arrays er sådan, at to på hinanden følgende felt retninger anvendes til tumoren at optimere celledrab sats. Som sådan er arrays layout planlagt ved hjælp af tumor MRI data for at opnå den ønskede biologiske aktivitet maksimal.

Virkningsmekanisme af bevacizumab og Rationale for at kombinere med elektriske felter til behandling RGBM

Bevacizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod VEGF molekylet og forhindrer dens interaktion med VEGF receptor. Den modtog US Food and Drug Administration (FDA) godkendelse i 2009 til behandling af tilbagevendende glioblastoma i to fase II, open-label, ikke-komparativt studies. I hjernen studiet, den objektive responsrate var 28% (24/85) med en median responsvarighed på 5,6 måneder. PFS-6 sats med single-agent bevacizumab var 42,6% (95% CI 29,6% -55,5%), og den mediane OS 9,2 måneder (95% CI, 8,2-10,7 måneder) ^8. Den anden undersøgelse (NCI 06-C-0064E) den objektive responsrate var 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). Den mediane PFS var 16 uger (95% CI, 12-26 uger), PFS-6 sats var 29% (95% CI, 18% -48%), og den mediane OS var 31 uger (95% CI, 21 -54 uger) ^21. Sammenfattende fandt de to undersøgelser, at når man sammenligner med historiske kontroller, blev brugen af ​​bevacizumab forbundet med højere progressionsfri overlevelse og sygdom responsrater. På den anden side, er der ingen stærke beviser for, at bevacizumab kan forlænge overlevelsen, når det anvendes som en upfront behandling for nydiagnosticerede GBM patienter. Bevacizumab havde været forsøgt i kombination med flere chemotherapeutic agenter i fortiden. En retrospektiv gennemgang af tilbagevendende GBM patienter behandlet med en bevacizumab indeholdende regime, og efterfølgende behandlet med en anden bevacizumab regime efter progression konkluderede, at der ikke er nogen fordel med en fortsættelse af bevacizumab efter tumor progression ^27. Trods en gunstig radiografiske respons baseret på reduktion i styrke sygdommen ses efter bevacizumab behandling, en nylig undersøgelse konkluderede endvidere, at ikke-styrke sygdomsprogression er almindeligt efter bevacizumab behandling og kan være forbundet med dårligere resultater. ²⁸

Flere prækliniske og tidlige kliniske data indikerer, at kombinationen af tumor behandling felter med kemoterapeutiske midler måske mere effektive (og potentielt synergistiske) end kemoterapi alene ^22,23,24. For eksempel viser en undersøgelse vurderet virkningerne af TTFields alene eller i kombination med forskellige kemoterapeutika (paclitaxel, doxorubicin, cyclophosphamid og dacarbazin) på human brystcarcinoma (MDA-MB-231) og humant gliom (U-118) cellelinier ^24. Den samme undersøgelse undersøgt virkningerne af TTFields i kombination med disse kemoterapeutiske midler i et dyr tumor model og i en pilot klinisk forsøg ved tilbagevendende, og nydiagnosticerede GBM patienter. Undersøgelsen konkluderede, at følsomheden over for kemoterapeutisk behandling blev forøget med 1-3 størrelsesordener ved tilsætning af TTFields. I en pilot klinisk forsøg med patienter med nydiagnosticeret og tilbagevendende GBM, kombinationen tilgang resulterede i en væsentligt forbedret PFS og OS (progressionsfri overlevelse på 155 uger, og samlet overlevelse af 39+ måneder) sammenlignet med historiske kontroller ^26.

På den anden side, et stort fase III-studie, der sammenligner TTF Therapy til lægers valg kemoterapi i behandlingen af ​​RGBM (EF-11) viste, at begge behandlingsmetoder resulterede i lignende overlevelse resultater while TTF Therapy gav en bedre bivirkningsprofil sammenlignet med kemoterapi ^10. I betragtning af at både bevacizumab og TTF Terapi har vist aktivitet og er i øjeblikket FDA godkendt omend som monoterapi til RGBM, vi hypotese, at kombinationen af ​​de to behandlingsmodaliteter kan give en fordel i forhold til anvendelsen af ​​enten agent alene. En hypotese om, hvorfor kombinationen bevacizumab med kemoterapi kan tilbyde lidt fordel i form af patientens samlede overlevelse er afhængighed af kemoterapi på kompromis af blod-hjerne barrieren. Når bevacizumab korrigerer blodhjernebarrieren, påvirker også evnen af ​​kemoterapi til at nå tumoren effektivt. TTF terapi som en fysisk modalitet antages ikke at være afhængig af blodhjernebarrieren for det effektivitet. Der er begrænsninger til at udnytte denne nye behandling tilgang. På den ene side kan patient udvælgelse være vanskeligt især på grund af kontraindikationer for hver behandlingsmetode. Det er uklartom kontraindikationer for kombinationen tilgang er tilsvarende dem af de enkelte behandlingsmodaliteter, når de anvendes som monoterapi eller hvis der er ekstra forholdsregler med kombinationen tilgang. Fra vores begrænsede erfaringer med denne nye fremgangsmåde, patienterne tolererede behandlingen godt. På den anden side er det endnu uvist, i et klinisk forsøg i stor skala, om denne tilgang vil give nogen ekstra fordel (den samlede overlevelse eller progressionsfri overlevelse) i løbet af de aktuelt tilgængelige behandlingsmuligheder protokoller. I øjeblikket er der et stort udækket behov for udvikling af effektive behandlingsmetoder for RGBM som sin prognose fortsat sløj trods alle tilgængelige behandlingsmodaliteter. Denne tilgang vil skulle vurderes i et større klinisk studie skala for at afgøre, om det kan løse dette uopfyldt behov for denne uheldige patientgruppe.

Protocol

BEMÆRK: Denne protokol består af to dele: detaljeret metode til påføring af TTF System og metoden for bevacizumab infusion ^8-11. FDA mandater, kun ordinerende læger uddannet af producenten, kan foreskrive enheden. Patienter berettiget til TTF Therapy er de 22 år eller ældre med tilbagevendende glioblastom, typisk efter kirurgisk, kirurgi og stråling er udtømte, men burde have fået mindst én tidligere behandling med kemoterapi regime. Kontraindikationer for brugen af ​​TTF Therapy omfatter følsomhed over for ledende hydrogeler, tilstedeværelsen af ​​en aktiv implanteret medicinsk apparat (deep brain stimulatorer, rygmarvsstimulator, vagus nerve stimulatorer, pacemaker og programmerbare shunts), en kraniedefekten eller kugle fragment ( s). Mens TTF Therapy er generelt veltolereret, det mest typiske enhed bivirkning er rødmen af ​​huden og lejlighedsvis hudskader på grund af den længerevarende kontakt af the transducerpaneler til hudoverfladen. At minimere potentiel bivirkning, er arrays typisk skiftet to gange om ugen, og hvis der observeres en hudreaktion, kan arrays flyttes væk fra det sted, rødme eller inflammation. Disse hudreaktioner kan også behandles med topikale steroider og / eller aktuel antibiotika, hvis nødvendigt ^1.

1. Anvendelse af TTF System

BEMÆRK: Systemet består af følgende komponenter: et elektrisk felt generator (Device), en kabelforbindelse og boks, en bærbar batteri (s), en oplader til bærbare batterier, en plug-in strømforsyning og et sæt af Transducer arrays (4) (figur 1).

1. Montering af systemet
   BEMÆRK: For at det elektriske felt generator til at levere de elektriske felter til tumormassen, komponenterne skal forbindes på følgende måde:
   1. Oplad batteriet (erne) bruger batteriopladeren ved at tilslutte sin magt cord til en almindelig stikkontakt og tænd på afbryderknappen på bagsiden af ​​opladeren.
      BEMÆRK: Et batteri rack kan rumme op til 3 batterier ad gangen.
   2. Brug et opladet batteri til at forsyne det elektriske felt generator eller "Enhed", som igen leverer elektriske felter til transducerpaneler.
   3. Sæt batteriet i gennem sit connecter til en stikdåse mærket "DC IN" på forsiden af ​​enheden. Sørg for, at pilene på batteriet stikket vender opad mod "DC IN" skilt, mens du sætter stikket i stikket.
   4. Tænd på afbryderknappen efter at batteriet er sat i enheden.
   5. Tilslut hver af de fire transducergruppe stik, ved hjælp af de farvekodede stik, til den tilsvarende farvekodede stik på tilslutningskablet kassen.
      BEMÆRK: for eksempel transducergruppen stik med den røde ring sluttet til rødt stik (mærket "N1") på kabelklemkasse (se figur1).
   6. Forbind den snoede kabelforbindelse til kassen i den ene ende og enheden til den anden ende.
   7. Tilslut batteriet til enheden for at tilvejebringe den nødvendige strøm til enheden for at generere den vekslende elektriske felter.
   8. Slut enheden til kabelforbindelse og feltet farvekodede stik, der svarer til farvekodede kabler fastgjort til transducerpaneler bruger.
2. Anvendelse af transducerpaneler til hovedbunden
   1. Forbered patienter hoved for opstilling ansøgning. Barbere hele hovedbunden ved hjælp af en elektrisk barbermaskine. Sørg for at ingen skægstubbe rester og tør hovedbund med 70% medicinsk kvalitet alkohol.
      BEMÆRK: En over-the-counter hydrocortison (steroid) creme kan anvendes, hvis hovedbunden er irriteret.
   2. Læg de transducerpaneler ifølge en forudbestemt specifik matrix layout på en patients ren og barberet hovedbund.
      BEMÆRK: Array layout er beregnet ved hjælp af speciel software, der udnytter hoved og tumor measurements fra patienternes magnetisk resonans (MRI) for at frembringe den optimale elektriske felt intensitet ved tumorstedet for at opnå maksimale resultater.
   3. Skrælle konvolutterne og fjern arrays så anvende til hovedbunden efter specifik matrix layout farveskema.
      BEMÆRK: transducergruppen steder og farver er: front (blå), tilbage (rød), højre (gul), venstre (hvid) efter hvor de er placeret på hovedbunden.
      BEMÆRK: transducerpaneler leveres i klare sterile kuverter.
   4. Snap propperne ind i stikket.
   5. Placer de farvekodede stik på transducergruppen stik for de fire transducerpaneler.
      BEMÆRK: Disse farver, der matcher farven på transducergruppen placering diagram, der er blevet genereret for hver patient ved hjælp af speciel software (1.2.2).
   6. Sæt array kabler i tilslutningsledningen farve-matchede og æske som nævnt ovenfor (se afsnit 1.1).
   7. Tænd for TTF Felt knap, og systemet er nu klar til elektrisk levering felt.
      BEMÆRK: Der er ingen standard varighed for fortsættelse af TTF Therapy, men i forfatterens mening TTF Terapi kan fortsættes indtil det tidspunkt af kliniske og / eller radiografisk progression af sygdom eller udvikling af uacceptabel toksicitet. At opnå en optimal respons, bør TTF Therapy anvendes på en kontinuerlig basis i mindst 18 timer om dagen. Behandling varighed på mindre end 18 timer om dagen er blevet forbundet med suboptimal respons. En månedlig overholdelse log kan downloades fra enheden software ved en Novocure tekniker.

2. Samtidig Bevacizumab Administration

BEMÆRK: Bevacizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) protein. Ved at blokere interaktionen af VEGF med dets receptor, bevacizumab udøver en potent antiangiogen effekt ^6,7. Typisk bevacizumab administreret som en intravenøs infusion (typisk over 30 min) hver 2. uge. Imidlertid er TTF anordning beregnet til at anvendes på en kontinuerlig basis eller i det mindste i 18 timer per dag for at opnå optimale resultater ^10.

1. Vælg patienterne nøje med henblik på at minimere risikoen for alvorlige narkotikarelaterede komplikationer.
   BEMÆRK: Kriterierne for bevacizumab udelukkelse omfatter nylig intrakraniel blødning, nyligt slagtilfælde eller MI (mindre end 1 år), større operation inden 4 uger, ukontrolleret hypertension, graviditet og amning og billedbehandling viser minimal eller ingen kontrast forbedre sygdom. Desuden skal der udvises forsigtighed hos patienter med nyresygdom, herunder proteinuri, blødningsforstyrrelser, historie af DVT, ukontrolleret angina, hjertearytmi, kongestiv hjerteinsufficiens, tidligere brystvæggen stråling, tidligere antracyklin udstillingerure, patienter i behandling med antikoagulantia, nylig (mindre end 6 måneder) arterielle tromboemboliske hændelser og andre alvorlige medicinsk sygdom.
2. Prescreen patienter med baseline test til at omfatte komplet blodtælling med differentiale, nyre- og leverfunktion test, serumelektrolytter, urin oliepinden for protein og før og efter infusion blodtryksmåling.
3. Administrere bevacizumab infusion når en patient anses for en passende kandidat ved brug af standard dosis på 10 mg / kg legemsvægt og start TTF System samtidig med bevacizumab infusion.
   BEMÆRK: Giv den initiale infusion over 60 minutter og blandes i 100 ml normalt saltvand. Forudsat at nogen komplikationer udvikle sig, kan bevacizumab gives over 30 min på efterfølgende infusioner.

3. Overvågning Patienter Indlæg Infusion

1. Overvåg patienten for infusionsrelaterede reaktioner såsom feber, kulderystelser, kløe, udslæt eller angioødem. Hvis det forekommer stoppe bevacizumab infusion, og trspise reaktionerne ved hjælp af standard metoder baseret på deres sværhedsgrad ^8,9,11.
   BEMÆRK: Andre komplikationer af bevacizumab behandling, der kræver dosisjustering eller afbrydelse omfatter proteinuri og hypertension, som begge er blevet observeret i kliniske forsøg med bevacizumab ^8,9,11.
2. Hvis der opstår akut hypertension (en stigning på 20 mmHg eller mere i det diastoliske blodtryk eller et blodtryk på 150/100 mmHg over normale baseline-værdier), tilbageholde bevacizumab. Hvis blodtrykket herefter vender tilbage til normal inden for 1 time efter afholdelsen af ​​infusionen, skal du genstarte infusion med ½ den oprindelige sats. Hvis vedvarende hypertension opstår så hypertension modifikation, såsom calciumkanalblokkere, ACE-hæmmere eller diuretika (hydrochlorthiazid).
3. Hvis proteinuri (2 ⁺ 3 ⁺ eller 4 ⁺ på urin oliepinden), indtræder derefter udføre en 24 timers urinopsamling for protein. Hvis 24 timers urin protein reveals et protein på mindre end 2 g / 24 timer og derefter administrere bevacizumab på fuld styrke. For niveauer mellem 2-4 g / 24 timer, administrere bevacizumab på 5 mg / kg legemsvægt (½ standard dosis). Afbryd Bevacizumab for proteinniveauer på mere end 4 g / 24 timer.
4. Udfør gadolinium-DTPA forbedret magnetisk resonans gang hver 8-12 uger til at vurdere for tumor respons.
   BEMÆRK: en flair sekvens er også særdeles nyttigt, især under administration bevacizumab, da lejlighedsvis kontrasten forbedret komponent kan mindskes, mens FLAIR signal ændring kan vise tegn på progression.
5. Vurdere radiografiske ændring af glioblastom ved hjælp af den nyligt offentliggjorte reviderede Vurdering i NeuroOncology (Rano) kriterier (modificeret fra de ældre Macdonald kriterier) ^16.

Representative Results

Ovennævnte protokol blev anvendt til at behandle 2 patienter med recidiverende glioblastoma, som ikke har konventionelle kirurgiske, stråling og kemoterapi. Data opnået fra en af ​​disse patienter diskuteres. Patienten var en 56-årig kvinde, der oprindeligt blev behandlet med standard kemo-strålebehandling i henhold til "Stupp protokol" ^13. På tidspunktet for sygdomsprogression, valgte hun at forfølge dosis-tætte temozolomid ifølge protokollen, der anvendes i den tidligere rapporterede "Rescue Study" ^14. Hendes sygdom forblev stabilt i flere måneder på dosis tætte temozolomid men efterfølgende udviklet en anden radiografisk progression i tillæg til myelosuppression (grad 3 trombocytopeni). Hun besluttede derefter at forfølge ovennævnte protokol med den viden, at kombinationen tilgang repræsenterer en off-label brug af bevacizumab og NovoTTF Therapy, da begge er FDA godkendt som monoterapi i tilbagevendende indstilling. Patienten continued med denne kombination metode til ca. 1 måned. Hun var ved hjælp TTF Therapy i gennemsnit 10-12 timer om dagen, men senere blev gradvist ophidset og trak på enhedens kabler. Patientens familie derefter valgt at afbryde behandlingen og forfølge hospice pleje.

På opfølgning billeddannelse, tumoren viste en signifikant radiografisk respons. Interessant, både forøgende (som repræsenteret ved MR post-gadolinium) og den ikke-styrke sygdom (MR FLAIR sekvens) viste radiografisk regression (se figur 2). Når Avastin administreres som monoterapi for tilbagevendende GBM, er det ikke usædvanligt at iagttage en reduktion i den forstærkende komponent af tumoren samtidig observere progression af FLAIR signal forandring. Den nøjagtige mekanisme bag dette tumorrespons er uklart, men det postuleres, at bevacizumab ved at reducere blodkar "utæthed" og permeabilitet kan resultere i et fald i gadolinium ekstravasation uden at påvirke den ikke-fremmende sygdom ^15. Hvorvidt denne kombination tilgang resulterede i en sand reduktion af såvel forstærkende og ikke fremmende komponenter af tumoren fortsat skal verificeres i kommende undersøgelser i stor skala. Desværre patienten udløb ca. 2 måneder efter indledningen af ​​denne protokol. Patient havde udviklet brystsmerter og åndenød (per hendes datters konto) umiddelbart før hendes død, og derfor (selvom det ikke bevist gennem undersøgelser), følte vi, at dødsårsagen var en katastrofal lungeemboli snarere end direkte relateret til hendes underliggende GBM. Som tidligere bemærket, er bevacizumab behandling forbundet med en øget risiko for lungeemboli ^6,11.

Figur 1: NovoTTF-100A System comkomponenter og montage. (A) er vist som de anvendes til hovedbunden (1) med array kabler forbundet til de farvekodede stik på forbindelseskablet og boksen Det transducerpaneler (2). Kassen til gengæld er forbundet til det elektriske felt generator med batteri som strømforsyning (3). (B) transducerpaneler viser keramiske skiver og stik.

Figur 2: Radiografisk respons af tilbagevendende GBM samtidige NovoTTF Terapi og bevacizumab Forbehandling aksiale MR-billede efter gadolinium-DTPA administration (a), koronale efter gadolinium-DTPA (b), og FLAIR (c) i en 57-årig kvinde med tilbagevendende. GBM. Post-behandling MR scanninger (1 måned efter samtidig behandling), der viser en betydelig reduktion af bådeforbedre aksial (d) og koronale (e) samt ingen forbedring-(f) FLAIR signal forandring.

Discussion

Denne artikel beskriver en ny tilgang til behandling af tilbagevendende glioblastoma. Den tilgang indebærer at kombinere de to eneste FDA-godkendte behandlingsmetoder for tilbagevendende sygdom. Dette indebærer anvendelse af kontinuerlig lav intensitet, mellemliggende frekvens elektrisk felt behandling med TTF-systemet i kombination med antiangiogenisk middel, bevacizumab. Selv om hver af disse behandlingsmodaliteter er FDA godkendt som monoterapi, i betragtning af den dystre prognose GBM på tidspunktet for tilbagefald, kombination tilgange kan vise sig overlegen i forhold til monoterapi, men det er fortsat et emne af igangværende kliniske forsøg. Denne tilgang er aldrig blevet rapporteret i litteraturen, men et klinisk forsøg undersøger i øjeblikket, om denne kombination vil resultere i en bedre overlevelse hos patienter, som fik recidiv efter standard chemoradiation ^17.

Fejlfinding:

Flere problemer potentielt kan forekomme during driften af ​​TTF-enhed. For eksempel kan enheden strømindikatoren den undlader at tænde trods vender 'ON' enheden. Mulige årsager kan omfatte et dødt batteri, funktionssvigt batteriet, opladeren eller enheden. Det første skridt ville være at erstatte de døde batteriet med et fuldt opladet ekstra. Ellers skal enheden drejes 'OFF' og den tekniske support hotline kontaktes. Et kabel kan løsrives fra transducerpaneler, dens forbindelse kabel eller selve enheden. Dette kan indikere for meget fysisk kraft på kabel eller kan indikere en defekt forbindelse med systemkomponenter. Udskiftning af transducerpaneler kan løse problemet, men hvis problemet ikke fast så igen TTF behandling bør skiftes 'OFF' og producenten kontaktes. Enheden har også en indbygget alarm system, der indikerer et problem med apparatet eller dets virkemåde. Hvis enheden alarmen aktiveres, kan dette indikere lavt batteri, løs eller afbrudtkabel, blokering af enhedens slidser, dårlig transducergruppe kontakt eller simpelthen fejl på enheden. Problemløsning bør derfor omfatte udskifte batteriet (især hvis for lavt batteriniveau lyser er tændt), eller hvis lavt batteriniveau lyser ikke lyser så alle tilslutninger bør kontrolleres for at sikre, at der ikke er nogen løse forbindelser, bør slidser skal kontrolleres for blokeringer og transducerpaneler også bør kontrolleres for at sikre, at de anvendes korrekt samt. Hvis problemet fortsætter derefter igen fabrikanten skal kontaktes. Bivirkninger fra anvendelsen af ​​transducerpaneler til hovedbunden kan også opstå og omfatter kløe, rødme eller mindre almindeligt vabler. I tilfælde af kløe eller rødme, kan en 0,1% hydrocortison creme skal anvendes, samt arrays forskydes med ¾ af en tomme væk fra det sted, kløe eller rødme. Blærer på den anden side kan indikere en infektion og kan kræve antibiotisk behandling.

Begrænsninger af teknikken:

Bortset fra den temmelig begrænsede muligheder for brug, anvendelse af vekslende elektriske felter er ikke en kendt kur mod tilbagevendende GBM selvom de 2- og 3-årige overlevelsesrater satser var 8% (95% CI: 4% -13%) og 4 % (95% CI: 1% -8%) versus 5% (95% CI, 3% -10%) og 1% (95% CI, 0% -3%), for TTF versus aktiv styring ¹⁰ Dens anvendelse. har vist sig at være equivalent til lægers valg kemoterapi, men med mindre bivirkninger efter svigt af standard metoder såsom kirurgi stråling og første linie kemoterapi. Da behandlingen fortsætter med at blive raffineret i fremtiden kan skiftevis elektriske felter bevise virkningsfuldt i forreste linje behandling af glioblastom.

Betydning i forhold til eksisterende metoder:

Som nævnt ovenfor er TTF terapi øjeblikket FDA godkendt til tilbagevendende GBM og ikke til front-line behandling for nydiagnosticeret GBM. Standarden for pleje til behandling af nydiagnosticerede GBM i øjeblikket er "Stupp" protokol, som involverer administration af samtidig stråling (60 Gy over 6 uger) sammen med temozolomid kemoterapi efterfulgt af adjuverende temozolomid. På trods af den betydelige forlængelse af median samlet overlevelse af denne behandlingsregime, GBM er stadig en meget modstandsdygtig sygdom til alle former for tilgængelige treatment modaliteter og forbliver ensartet fatal. Tilsætning af en fjerde behandlingsmetode, nemlig skiftevis elektriske felter til udrustning til behandling af GBM er tiltrængt på dette punkt. Fremtidige undersøgelser ved hjælp af forskellige kombinationer og permutationer af TTF behandling med de andre nuværende godkendte behandlingsformer kan vise sig yderst gavnlig.

Kritiske trin i protokollen:

Den korrekte funktion af TTF-systemet er kritisk for en vellykket behandling. De er beskrevet i protokol afsnittet trin bør følges nøjagtigt, men det bør bemærkes, at FDA mandater passende uddannelse gennem enhedens producent for leverandører af sundhedsydelser, der agter at bruge enheden. De kritiske skridt omfatter batteriet oplades korrekt, samle komponenterne korrekt som anført i protokollen afsnittet korrekt barbering og rengøring af hovedbunden, anvender ledende hydrogel og endelig anvendelsede transducerpaneler pr behandlingen layout til barberede hovedbund. Dette hjælper med at sikre den korrekte ledning af de vekslende elektriske felter til deres tilsigtede hjerne region. Efter at have sikret en ordentlig samling af TTF-systemet og anvendelsen af ​​transducerpaneler er afbryderknappen tændt og endelig TTField knappen er tændt for at starte behandlingen.

Fremtidige Kørselsvejledning:

Brugen af ​​TTF terapi i behandlingen af ​​GBM, både i de tilbagevendende og nydiagnosticeret indstilling vil sandsynligvis blive raffineret i fremtiden. Fremtidige studier med TTF terapi især i nydiagnosticerede indstilling måske især lovende. På grund af sin unikke virkningsmekanisme og gunstig sikkerhedsprofil, er det sandsynligt, at TTF terapi i kombination med en række kemoterapeutisk samt molekylært målrettet midler vil blive anvendt i fremtidige kliniske forsøg. I øjeblikket er der et igangværende forsøg, der tester sikkerhed og effekt af TTF terapi ikombination med adjuverende temozolomid hos patienter 18 år og ældre med nydiagnosticeret GBM (EF-14) ^25. Et positivt resultat fra dette forsøg kan resultere i en udvidelse af indikationen af ​​TTF terapi omfatter nydiagnosticerede GBM patienter. Desuden vil TTF terapi også testes for en række andre cancerformer, herunder metastatisk sygdom i hjernen. Forhåbentlig, da teknikker er raffineret, vil disse tiltag have en betydelig indvirkning på sådan et ensartet dødelig sygdom.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA