Tumor Tratamiento Terapia del Campo en combinación con bevacizumab para el tratamiento de glioblastoma recurrente

Summary

Una metodología novedosa que se emplea para el tratamiento de glioblastomas recurrentes se describe. Este enfoque de tratamiento emplea la aplicación de tumor eléctrica alterna tratamiento de campos (TTFields), conocido como terapia TTF en combinación con bevacizumab, un agente vectorizado que está actualmente aprobado por la FDA como monoterapia.

Abstract

Un nuevo dispositivo que emplea la terapia TTF se ha desarrollado recientemente y se encuentra actualmente en uso para el tratamiento de glioblastoma recurrente (RGBM). Fue aprobado por la FDA en abril de 2011 para el tratamiento de los pacientes con 22 años o mayores con RGBM. El dispositivo ofrece alternando los campos eléctricos y está programado para garantizar tumor máxima destrucción celular ^1.

El glioblastoma es el tipo más común de glioma y tiene una incidencia estimada de aproximadamente 10.000 nuevos casos al año, sólo en ² de los Estados Unidos. Este tumor es particularmente resistente al tratamiento y es uniformemente fatal especialmente en el ajuste ^3-5 recurrente. Antes de la aprobación del Sistema de TTF, el único aprobado por la FDA para el tratamiento RGBM se bevacizumab ^6. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que impulsa la angiogénesis tumoral ^7. Mediante el bloqueo de la vía del VEGF, bevacizumaB puede resultar en una respuesta radiográfica significativa (pseudoresponse), mejorar la supervivencia libre de progresión y reducir los requerimientos de corticosteroides en pacientes RGBM ^8,9. Bevacizumab sin embargo no logró prolongar la supervivencia global en un reciente ensayo de fase III ^26. Un ensayo pivotal de fase III (EF-11) demostró la supervivencia global comparable entre quimioterapia elección de los médicos y la terapia TTF pero mejor calidad de vida se observaron en el grupo de ¹⁰ TTF.

En la actualidad existe una necesidad insatisfecha de desarrollar nuevos enfoques diseñados para prolongar la supervivencia global y / o mejorar la calidad de vida en esta población de pacientes desafortunado. Un enfoque atractivo sería combinar las dos modalidades de tratamiento aprobadas actualmente a saber bevacizumab y terapia TTF. Estos dos tratamientos son aprobados actualmente como monoterapia ^11,12, pero su combinación no se ha evaluado en un ensayo clínico. Hemos desarrollado un método para la combinación de los dosmodalidades de tratamiento y 2 pacientes tratados RGBM. Aquí se describe una metodología detallada esbozando esta novela protocolo de tratamiento y presentar datos representativos de uno de los pacientes tratados.

Introduction

Este novedoso sistema TTF es un dispositivo aprobado por la FDA que ofrece frecuencia intermedia, baja intensidad de campo eléctrico alterno directamente al cerebro para el tratamiento de glioblastomas recurrentes ^1. Se considera cuarta modalidad de tratamiento para el tratamiento de cáncer además de la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Durante la experimentación preclínica, se ha demostrado que la exposición de las células cancerosas en el tumor el tratamiento de campos o TTFields dio lugar a la interrupción de la división celular y la apoptosis posteriormente ^20.

Los glioblastomas son el tipo más común de glioma y también el más agresivo. En el ajuste de nuevo diagnóstico, un enfoque de tratamiento estándar consiste en la radiación concurrente y temozolomida seguida de temozolomida adyuvante durante 6 meses ^13. Un ensayo clínico reciente realizada en la fase III demostró una prolongación significativa de la mediana de supervivencia global para los pacientes tratados con ra concurrente y adyuvantediación con temozolomida en comparación con la radioterapia sola. Este ensayo dio lugar a la adopción de este protocolo como un nuevo estándar de tratamiento para el manejo de glioblastoma recién diagnosticado ^13. Por desgracia, los pacientes invariablemente recaen y las opciones de tratamiento se vuelven limitado en ese punto. No existe un enfoque estándar para el tratamiento del glioblastoma recurrente; Sin embargo, hay dos modalidades de tratamiento aprobado por la FDA, a saber, bevacizumab y el novedoso sistema TTF. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra los resultados de proteína VEGF en el bloqueo de la interacción proteína VEGF / receptor. Esto resulta en la inhibición de la proliferación vascular que es parte de la vasculatura del tumor. El sistema de TTF funciona a través de un mecanismo completamente diferente, que es a través de la entrega de los campos eléctricos alternantes continuas que se traduce en la inhibición de la división celular y la apoptosis ^1,6,7,20. A pesar de todas las modalidades de tratamiento disponibles, el pronóstico para el glioblastoma recurrente sigue siendo dIsmal ^4.

Aquí se describe un nuevo enfoque para el tratamiento de glioblastoma recurrente mediante la entrega de ambos TTFields, así como la infusión simultánea bevacizumab. La esperanza es que el enfoque de combinación resultaría superior a la monoterapia, pero esto aún no se ha verificado en un ensayo clínico a gran escala.

La base electromagnética para el Sistema de TTF

Con el fin de comprender los efectos antimitóticos de tratamiento basado en el campo eléctrico para GBM (tumor Tratamiento de terapia de campos o la terapia TTF), hay que revisar algunos conceptos relacionados con la teoría electromagnética. Esta teoría fue formulada por Michael Faraday en los años 1800 y establece que una carga de fuente está rodeada por un campo electromagnético ^18. Esto puede ejercer una fuerza sobre una carga de prueba que se coloca dentro de ese campo. El campo eléctrico puede ser uniforme o no uniforme. En un campo eléctrico uniforme, la intensidad del campo permanecens uniforme. Esto puede ser representado por líneas paralelas de fuerza. En un campo eléctrico no uniforme, la intensidad del campo no es uniforme y varía de un extremo del campo al otro. Esto a su vez puede ser representado mediante la convergencia o líneas de fuerza, donde las líneas de fuerza convergentes representan la zona de mayor intensidad de campo y viceversa divergente. Una carga de prueba se moverá hacia la zona de mayor intensidad de campo dentro de ese campo. Por otro lado, un campo eléctrico puede o bien ser constante o variable en el tiempo (alternando). La carga de fuente en un campo eléctrico constante seguirá siendo la misma, mientras que la misma carga oscilará / alterna entre positivo y negativo en un campo variable en el tiempo como una función de tiempo ^19.

La dirección del movimiento de una carga de prueba en un campo eléctrico depende de varios parámetros. En primer lugar, una carga de prueba puede ser una carga eléctrica o un dipolo. Una carga eléctrica es positiva o negativa mientras que un i dipolos positivo en un extremo y negativo en el otro. Una carga eléctrica se moverá hacia la carga opuesta, mientras que un dipolo girará. El Sistema de TTF ofrece un campo eléctrico alterno y por lo tanto ambas cargas y dipolos mover o girar en la dirección de la carga opuesta y la intensidad de campo superior. Durante la formación de las células hijas en la telofase, la morfología de las células da como resultado en un campo eléctrico no uniforme y un gradiente de campo que lleva a dielectroforesis ^19. Dielectroforesis se define como la migración de partículas sin carga hacia la posición de máxima intensidad de campo en un campo no uniforme.

El mecanismo de los efectos anti-mitótico del tumor Tratamiento-Campos

La idea de utilizar TTFields (tumor el tratamiento de campos) para el tratamiento de cáncer fue conceptualizado originalmente por el profesor Yoram Palti ^20. Palti la teoría de que la actividad mitótica de las células de cáncer sería interrumpido por applying correctamente sintonizado campos eléctricos. La hipótesis fue probada posteriormente en diversos cultivos de células de cáncer en los que se demostró que los campos eléctricos interrumpen la polimerización de subunidades de tubulina y por lo tanto prevenir la formación de husos mitóticos necesarios para la división celular ^20. Por ejemplo, en un modelo de glioma de alto grado in vitro, la frecuencia óptima TTField demostrado ejercer la máxima muerte de células sin estimulación excesiva de los tejidos o la calefacción se determinó que era 200 KHz ^20. La aplicación de baja frecuencia (<1 kHz) campos eléctricos se conoce para dar lugar a la estimulación del tejido biológico a través de despolarización de la membrana. Como la frecuencia aumenta muy por encima de 1 kHz, el efecto estimulador disminuye en gran medida ya que los ciclos de membranas de hiperpolarización y despolarización se integran y el efecto neto se acerca más a cero. A frecuencias significativamente más altas (rango MHz), los campos eléctricos resultan en el calentamiento del tejido debido a las pérdidas dieléctricas. Tsu concepto se ha aplicado en la práctica clínica en aplicaciones tales como la diatermia y ablación por radiofrecuencia de tumores. El efecto óptimo también depende de la intensidad de campo en el que los campos de la rabia de 1-3 V / cm eran más eficaces sin causar calentamiento del tejido. Además, puesto que aplican los campos eran de frecuencia intermedia (200 kHz en el caso de células de glioma) que no resultan en la estimulación de la membrana biológica. La aplicación de baja intensidad (1-3 V / cm), el tratamiento de frecuencia intermedia (200 kHz) tumor campos a células que experimentan mitosis por lo tanto, dio como resultado la alineación de las subunidades de tubulina altamente cargados en la dirección de la intensidad de campo más alta, en este caso hacia las células de escisión surco. Esto dio lugar a la interrupción de la mitosis, la formación de vesículas de membrana plasmática y la muerte celular apoptótica en última instancia (ver parte de vídeo de manuscrito) ^20. Kirson y sus colegas también mostraron que se observaron los efectos máximos cuando el campo se aplica más o menos along la misma dirección que las células que sufren mitosis. Los campos aplicados de esta manera y de forma continua durante al menos 24 h, se mostró a resultar en la detención de la proliferación y la destrucción de las células en mitosis celular ^20. El uso de estos datos preclínicos, el método actual de la aplicación de las matrices del sistema TTF es tal que dos direcciones de campo secuenciales se aplican al tumor para optimizar la tasa de muerte celular. Como tal, se ha previsto la disposición de matrices utilizando los datos de resonancia magnética tumor para alcanzar el máximo de actividad biológica deseada.

Mecanismo de acción de bevacizumab y Justificación de la combinación con los campos eléctricos para el tratamiento de RGBM

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la molécula de VEGF y evita su interacción con el receptor de VEGF. Se recibió US Food and Drug Administration (FDA) la aprobación en 2009 para el tratamiento del glioblastoma recurrente basado en dos de fase II, abierto, no comparativo studies. En el estudio BRAIN, la tasa de respuesta objetiva fue del 28% (24/85), con una mediana de duración de la respuesta de 5,6 meses. La tasa de PFS-6 con bevacizumab como agente único fue 42,6% (IC del 95%, 29,6% -55,5%), y la mediana de SG fue de 9,2 meses (IC 95%, 8.2 a 10.7 meses) ^8. El segundo estudio (NCI 06-C-0064E) la tasa de respuesta objetiva fue del 19,6% (11/56; IC del 95%, 10,9% -31,3%). La mediana de la SLP fue de 16 semanas (IC del 95%, 12 a 26 semanas), la tasa de PFS-6 fue de 29% (IC del 95%, 18% -48%), y la mediana de SG fue 31 semanas (IC del 95%, 21 -54 semanas) ^21. En resumen, los dos estudios encontraron que, en comparación con los controles históricos, el uso de bevacizumab se asoció con mayores tasas de supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta de la enfermedad. Por otro lado, no hay evidencia fuerte que indique que bevacizumab puede prolongar la supervivencia global media cuando se utiliza como un tratamiento inicial para pacientes con GBM recién diagnosticados. El bevacizumab se había intentado en combinación con varios cagentes hemoterápicos en el pasado. Una revisión retrospectiva de pacientes con GBM recurrente tratados con un régimen con bevacizumab y, posteriormente, tratados con un régimen con bevacizumab diferente después de la progresión de la conclusión de que no hay ningún beneficio con la continuación de bevacizumab siguiente progresión tumoral ^27. Además, a pesar de la respuesta radiográfica favorable basado en la reducción en la mejora de la enfermedad visto después del tratamiento bevacizumab, un estudio reciente concluyó que no mejora de progresión de la enfermedad es común después del tratamiento bevacizumab y puede estar asociada con peores resultados. ²⁸

Varios datos preclínicos y clínicos iniciales indican que la combinación de tratamiento de tumor campos con agentes quimioterapéuticos tal vez más eficaces (y potencialmente sinérgicas) que la quimioterapia sola ^22,23,24. Por ejemplo, un estudio evaluó los efectos de TTFields solo o en combinación con diversas quimioterapias (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamida y dacarbazina) en carcinoma de mama humano (MDA-MB-231) y de glioma humano (U-118) las líneas celulares ^24. El mismo estudio examinó los efectos de los campos TTF en combinación con estos agentes quimioterapéuticos en un modelo de tumor de los animales y en un ensayo clínico piloto en pacientes con GBM recurrente y de nuevo diagnóstico. El estudio concluyó que la sensibilidad al tratamiento quimioterapéutico se incrementó en 1-3 órdenes de magnitud mediante la adición de TTFields. En un ensayo clínico piloto con pacientes con recién diagnosticado y GBM recurrente, el enfoque de combinación resultó en una mejora significativa (supervivencia libre de progresión de 155 semanas, y la supervivencia global de 39+ meses) la SLP y la SG en comparación con los controles históricos ^26.

Por otro lado, un gran estudio de fase III que comparan la terapia TTF a la elección de la quimioterapia de los médicos en el tratamiento de RGBM (EF-11) mostró que tanto los enfoques de tratamiento resultó en una supervivencia similar los resultados de WHILe terapia TTF proporcionó un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con la quimioterapia ^10. Dado que tanto bevacizumab y Terapia TTF han mostrado actividad y están actualmente aprobados por la FDA aunque sea como monoterapia para RGBM, la hipótesis de que la combinación de las dos modalidades de tratamiento puede proporcionar una ventaja sobre el uso de cualquier agente solo. Una hipótesis de por qué el bevacizumab combinado con quimioterapia puede ofrecer pocas ventajas en términos de supervivencia global de los pacientes es la dependencia de la quimioterapia en el compromiso de la barrera hematoencefálica. Cuando bevacizumab corrige la barrera hematoencefálica, sino que también afecta a la capacidad de la quimioterapia para alcanzar el tumor efectiva. Terapia TTF como una modalidad física es la hipótesis de no ser dependiente de la barrera hematoencefálica para ello la eficacia. Existen limitaciones para la utilización de este nuevo enfoque de tratamiento. Por un lado, la selección del paciente puede ser difícil, especialmente teniendo en cuenta las contraindicaciones para cada modalidad de tratamiento. No está clarosi las contraindicaciones para el enfoque de combinación son igualmente los de las modalidades de tratamiento individuales cuando se emplea como monoterapia o si hay precauciones adicionales con el enfoque de combinación. A partir de nuestra experiencia limitada con este nuevo enfoque, los pacientes toleraron bien el tratamiento. Por otro lado, queda por ver en un ensayo clínico a gran escala si este enfoque proporcionará ninguna ventaja adicional (supervivencia global o la supervivencia libre de progresión) en los protocolos de tratamiento disponibles en la actualidad. En la actualidad, hay una gran necesidad insatisfecha de desarrollar enfoques de tratamiento eficaces para RGBM como su pronóstico sigue siendo sombrío a pesar de todas las modalidades de tratamiento disponibles. Este enfoque tendrá que ser evaluado en un ensayo clínico a gran escala para determinar si puede hacer frente a esta necesidad no satisfecha de esta población de pacientes desafortunado.

Protocol

NOTA: Este protocolo consiste en dos partes: la metodología de aplicación del Sistema de TTF y la metodología para la infusión de bevacizumab ^8-11. Los mandatos de la FDA que sólo los prescriptores entrenados por el fabricante pueden recetar el dispositivo. Los pacientes elegibles para la terapia TTF son esos 22 años de edad o más con glioblastoma recurrente, por lo general después de las opciones quirúrgicas, la cirugía y la radiación se han agotado, pero deben haber recibido al menos un régimen quimioterápico. Las contraindicaciones para el uso de la terapia TTF incluyen sensibilidad a hidrogeles conductores, la presencia de un dispositivo médico implantado activo (estimuladores cerebrales profundos, estimuladores de la médula espinal, estimuladores del nervio vago, marcapasos, desfibriladores, y derivaciones programables), un fragmento de cráneo defecto o bala ( s). Mientras que la terapia TTF es generalmente bien tolerado, el evento más típico adversa relacionada con el dispositivo es el enrojecimiento de la piel y, ocasionalmente, ruptura de la piel debido al contacto prolongado del XXe arrays transductor a la superficie de la piel. Para minimizar este efecto secundario potencial, las matrices son típicamente cambian dos veces por semana y, si se observa una reacción de la piel, las matrices se pueden mover fuera del sitio de enrojecimiento de la piel o inflamación. Estas reacciones de la piel también pueden ser tratados por los esteroides tópicos y / o antibióticos tópicos si es necesario ^1.

1. Aplicación del Sistema de TTF

NOTA: el sistema consta de los siguientes componentes: un generador eléctrico de campo (el dispositivo), un cable de conexión y la caja, una batería portátil (s), un cargador para baterías de portátiles, una fuente de alimentación plug-in, y un conjunto de transductor arrays (4) (Figura 1).

1. Montaje del sistema
   NOTA: Para que el generador de campo eléctrico para entregar los campos eléctricos a la masa tumoral, los componentes tienen que estar interconectados de la manera siguiente:
   1. Cargue la batería (s) con el cargador de la batería mediante la conexión de su co potenciard a una toma de corriente estándar y encienda el botón de encendido en la parte posterior del cargador.
      NOTA: Un estante de la batería puede almacenar hasta 3 baterías a la vez.
   2. Utilice una batería cargada para alimentar el generador de campo eléctrico o "Device", que a su vez entrega los campos eléctricos a las matrices de transductores.
   3. Conecte la batería a través de su conector a una toma de etiquetado "DC IN" en el panel frontal del dispositivo. Asegúrese de que las flechas en el conector de la batería se enfrentan hacia el signo "DC IN" mientras enchufa en el conector.
   4. Encienda el botón de encendido después de que la batería esté enchufado en el dispositivo.
   5. Conectar cada uno de los cuatro conectores de matriz transductor, utilizando los enchufes codificados por colores, a la toma de un código de color correspondiente en la caja de cable de conexión.
      NOTA: por ejemplo, el conector serie de transductores con el anillo rojo está conectado a la toma roja (con la etiqueta "N1") en la caja de cable de conexión (ver Figura1).
   6. Conectar el cable de conexión en espiral a la caja en un extremo y el dispositivo en el otro extremo.
   7. Conectar la batería al dispositivo para proporcionar la energía necesaria para el dispositivo para generar los campos eléctricos alternos.
   8. Conecte el dispositivo al cable de conexión y la caja utilizando los enchufes codificados por colores que coinciden con los cables codificados por colores unidos a las matrices de transductores.
2. La aplicación de las matrices de transductores para el cuero cabelludo
   1. Preparar la cabeza del paciente para la aplicación de matriz. Afeitarse todo el cuero cabelludo usando una máquina de afeitar eléctrica. Asegúrese de que no restos de rastrojo y limpie el cuero cabelludo con alcohol de grado médico al 70%.
      NOTA: Una hidrocortisona (esteroides) crema de over-the-counter se puede utilizar si el cuero cabelludo está irritado.
   2. Coloque las matrices de transductores de acuerdo a un diseño de matriz específica predeterminada en un cuero cabelludo limpio y pacientes afeitada.
      NOTA: El diseño de matriz se calculó utilizando un software especial que utiliza meas cabeza y tumoralesmedi- de imágenes de resonancia magnética de los pacientes (MRI) con el fin de generar la intensidad de campo eléctrico óptimo en el sitio del tumor para alcanzar resultados máximos.
   3. Despegar los sobres y retire las matrices a continuación se aplican al cuero cabelludo de acuerdo con el esquema de color específico diseño matriz.
      NOTA: El transductor lugares y colores de matriz son: frontal (azul), la espalda (rojo), derecho (de color amarillo), izquierda (blanca) de acuerdo a donde se colocan en el cuero cabelludo.
      NOTA: las matrices de transductores se suministran en sobres estériles claras.
   4. Ajustar las clavijas en el conector.
   5. Coloque los tapones con códigos de colores en los conectores de matriz de transductores de las cuatro matrices de transductores.
      NOTA: Estos colores coinciden con el código de color del diagrama de colocación de matriz de transductores que se ha generado para cada paciente con la ayuda de un software especial (1.2.2).
   6. Conecte los cables de la matriz en el cable de conexión de color a juego y la caja como se mencionó anteriormente (ver sección 1.1).
   7. Encienda el botón de campo TTF y el sistema está listo para la entrega del campo eléctrico.
      NOTA: No hay una duración estándar para la continuación de la terapia TTF, sin embargo, en opinión del autor terapia TTF se puede continuar hasta que el tiempo de progresión clínica y / o radiológica de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. Para conseguir una respuesta óptima, terapia TTF se debe utilizar en una base continua durante un mínimo de 18 horas al día. La duración del tratamiento de menos de 18 horas por día se ha asociado con respuesta subóptima. Un registro de cumplimiento mensual se puede descargar desde el software del dispositivo por un técnico Novocure.

2. Administración concurrente Bevacizumab

NOTA: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular proteína (VEGF). Mediante el bloqueo de la interacción de VEGF con su receptor, bevacizumab ejerce un efecto anti-angiogénico ^6,7 potente. Normalmente bevacizumab se administra como una infusión IV (típicamente más de 30 minutos) cada 2 semanas. Sin embargo, el dispositivo de TTF está diseñado para ser utilizado en una base continua o por lo menos durante 18 horas por día con el fin de lograr un resultado óptimo ^10.

1. Seleccionar cuidadosamente a los pacientes con el fin de minimizar la posibilidad de complicaciones graves relacionadas con la droga.
   NOTA: Los criterios de exclusión para el bevacizumab incluyen hemorragia intracraneal reciente, derrame cerebral reciente o MI (menos de 1 año), cirugía mayor dentro de 4 semanas, hipertensión no controlada, el embarazo o la lactancia y la imagen que muestra un mínimo o ningún contraste enfermedad mejora. Además, se debe tener precaución en pacientes con enfermedad renal incluyendo proteinuria, trastornos, la historia de la TVP, la angina no controlada, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, la radiación de la pared torácica anterior, exposiciones antraciclina anteriores sangradoUre, los pacientes tratados con anticoagulantes, recientes (menos de 6 meses) eventos tromboembólicos arteriales y otra enfermedad médica grave.
2. Preseleccionar pacientes con pruebas de referencia para incluir hemograma completo con diferencial de pruebas, la función renal y hepática, electrolitos séricos, tira reactiva de orina para la proteína y pre y post medición de la presión arterial infusión.
3. Administrar la infusión bevacizumab vez que un paciente se considera un candidato apropiado el uso de la dosis estándar de 10 mg / kg de peso corporal e iniciar el sistema TTF simultáneamente con la infusión de bevacizumab.
   NOTA: Dar la infusión inicial de más de 60 min y la mezcla en 100 ml de solución salina normal. A condición de que no hay complicaciones se desarrollan, el bevacizumab se puede dar más de 30 minutos en las perfusiones posteriores.

3. Monitoreo de los pacientes después de la infusión

1. Vigilar al paciente para reacciones a la infusión, como fiebre, escalofríos, prurito, erupción o angioedema. Si éstos se producen a detener la infusión de bevacizumab, y trcomer las reacciones utilizando enfoques estándar en función de su grado de severidad ^8,9,11.
   NOTA: Otras complicaciones del tratamiento con bevacizumab que requiere modificación de la dosis o la interrupción incluyen proteinuria e hipertensión, los cuales se han observado en los ensayos clínicos con bevacizumab ^8,9,11.
2. Si se produce la hipertensión aguda (un aumento de 20 mm Hg o más en la presión arterial diastólica o una presión arterial de 150/100 mmHg por encima de los valores basales normales), retener el bevacizumab. Si la presión arterial posteriormente vuelve a la normalidad dentro de 1 hora después de la celebración de la infusión, reiniciar la infusión en la mitad de la tasa inicial. Si la hipertensión sostenida ocurre entonces agentes de modificación de la hipertensión como los bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la ECA o diuréticos (hidroclorotiazida).
3. Si la proteinuria (2 ⁺ 3 ⁺ 4 ⁺ o en tira reactiva de orina) se produce a continuación, realizar una recolección de orina de 24 horas para la proteína. Si la proteína en la orina de 24 horas reveals un nivel de proteína inferior a 2 g / 24 h después de administrar bevacizumab con toda su fuerza. Para niveles entre 2-4 g / 24 h, administrar bevacizumab a 5 mg / kg de peso corporal (la mitad de la dosis estándar). Deje de bevacizumab para los niveles de proteína de más de 4 g / 24 h.
4. Realizar gadolinio-DTPA resonancia magnética mejorada una vez cada 8-12 semanas para evaluar la respuesta del tumor.
   NOTA: Una secuencia FLAIR también es especialmente útil sobre todo cuando la administración de bevacizumab, ya que de vez en cuando el contraste mejorado componente puede disminuir, mientras que el cambio de señal FLAIR puede mostrar signos de progresión.
5. Evaluar el cambio radiográfico del glioblastoma usando la Evaluación de reciente publicación revisada en Neurooncología (RANO) criterios (modificado a partir de los criterios mayores Macdonald) ^16.

Representative Results

El protocolo anterior se utiliza para tratar a 2 pacientes con glioblastoma recurrente que han fracasado los tratamientos de cirugía, radiación y quimioterapia convencionales. Se discuten los datos obtenidos a partir de uno de esos pacientes. Paciente fue una mujer de 56 años que fue tratado inicialmente con radiación quimioterapia estándar de acuerdo con el "protocolo de Stupp" ^13. En el momento de la progresión de la enfermedad, que ella eligió para perseguir temozolomida densa dosis de acuerdo con el protocolo que se utiliza en el se informó anteriormente "Estudio de Rescate" ^14. Su enfermedad se mantuvo estable durante varios meses en dosis de temozolomida densa pero posteriormente desarrolló una segunda progresión radiográfica, además de mielosupresión (trombocitopenia de grado 3). Ella entonces decidió seguir el protocolo anterior con el conocimiento de que el enfoque de combinación representa un uso off-label de bevacizumab y Terapia NovoTTF, ya que ambos están aprobados por la FDA como monoterapia en la configuración recurrente. El paciente continued con este enfoque de combinación durante aproximadamente 1 mes. Ella estaba usando terapia TTF en promedio 10 a 12 horas al día, pero más tarde se convirtió progresivamente agitada y estaba tirando de los cables de los dispositivos. La familia del paciente luego elegido para interrumpir el tratamiento y llevar a cabo el cuidado de hospicio.

En el seguimiento de imágenes, el tumor mostró una respuesta radiográfica significativa. Curiosamente, tanto el potenciador (tal como se representa por el MR post-gadolinio) y la enfermedad no mejora (secuencia FLAIR MR) mostraron regresión radiográfica (ver la Figura 2). Cuando Avastin se administra como monoterapia para GBM recurrente, no es raro observar una reducción en el componente de mejora del tumor mientras se observa simultáneamente la progresión de la señal de cambio de estilo. El mecanismo exacto que subyace a esta respuesta del tumor es claro sin embargo se postula que bevacizumab través de la reducción de los vasos sanguíneos "permeabilidad" y la permeabilidad puede resultar en una disminución de la GADextravasación olinium sin afectar a la enfermedad ¹⁵ no mejora. Ya sea que este enfoque de combinación dio lugar a una verdadera reducción tanto del mejorador y componentes no potenciadores del tumor queda por verificar en futuros estudios a gran escala. Desafortunadamente, el paciente expiró aproximadamente 2 meses después de la iniciación de este protocolo. Paciente había desarrollado dolor en el pecho y dificultad para respirar (por la cuenta de su hija) inmediatamente antes de su muerte y por lo tanto (aunque no se ha probado a través de investigaciones), sentimos que la causa de la muerte fue una embolia pulmonar catastrófica y no directamente relacionado con su GBM subyacente. Como se señaló anteriormente, el tratamiento bevacizumab se asocia con un mayor riesgo de embolia pulmonar ^6,11.

Figura 1: El com Sistema NovoTTF-100Acomponentes y montaje. (A) Las matrices de transductores se muestran como se aplican en el cuero cabelludo (1) con los cables de la matriz conectados a las tomas de código de color en el cable de conexión y la caja (2). La caja a su vez está conectado al generador de campo eléctrico con la batería como fuente de alimentación (3). Arrays (B) del transductor que muestran discos de cerámica y el conector.

Figura 2: Respuesta radiográfica de GBM recurrente para Terapia concurrente NovoTTF y bevacizumab Pretratamiento axial MR puesto imagen la administración de gadolinio-DTPA (a), puesto coronal gadolinio-DTPA (b), y FLAIR (c) en una mujer de 57 años con recurrente. GBM. Post-tratamiento de resonancia magnética (1 mes después del tratamiento concurrente) que muestra una reducción significativa de ambosmejorar, axial (d) y coronal (e), así como no para mejorar el cambio de señal (f) FLAIR.

Discussion

Este artículo describe un nuevo enfoque para el tratamiento de glioblastoma recurrente. El enfoque consiste en la combinación de los dos únicos aprobados por la FDA modalidades de tratamiento para la enfermedad recurrente. Esto implica el uso de baja intensidad continuo, frecuencia intermedia tratamiento con campo eléctrico con el sistema de TTF en combinación con el agente antiangiogénico, bevacizumab. A pesar de que cada una de esas modalidades de tratamiento está aprobado por la FDA como monoterapia, dado el pronóstico sombrío de GBM en el momento de la recidiva, la combinación de enfoques puede resultar superior a la monoterapia, pero esto sigue siendo un tema de los ensayos clínicos en curso. Este enfoque nunca ha sido reportado en la literatura, sin embargo, un ensayo clínico está estudiando si esta combinación podría resultar en una mejor supervivencia global mediana en los pacientes que recayeron después de la quimiorradioterapia estándar ^17.

Solución de problemas:

Varios problemas pueden surgir potencialmente dutocar el funcionamiento del dispositivo de TTF. Por ejemplo, el indicador de potencia de la luz dispositivo puede fallar para encender a pesar de girar en 'ON' el dispositivo. Las posibles razones pueden incluir una batería muerta, mal funcionamiento de la batería, el cargador o el dispositivo. El primer paso sería sustituir la batería agotada por una de repuesto completamente cargada. De lo contrario, el dispositivo se debe dar vuelta 'OFF' y la línea de ayuda de soporte técnico contactado. Un cable puede ser separado de las matrices de transductores, su cable de conexión o el propio dispositivo. Esto puede indicar demasiada fuerza física sobre el cable o puede indicar una conexión defectuosa con los componentes del sistema. Sustitución de las matrices de transductores puede solucionar el problema, pero si el problema no se fija entonces una vez más la terapia TTF debe estar encendido 'OFF' y el fabricante contactado. El dispositivo también ha incorporado un sistema de alarma que indica un problema con el dispositivo o su modo de funcionamiento. Si se activa la alarma del dispositivo esto puede indicar una batería baja, suelto o desconectadocable, la obstrucción de las rejillas de ventilación laterales del dispositivo, un mal contacto matriz de transductores o simplemente mal funcionamiento del dispositivo. Solución de problemas, por lo tanto debe incluir la sustitución de la batería (sobre todo si las luces de batería baja se encienden), o si las luces de batería baja no se encienden entonces todas las conexiones deben ser evaluados para verificar que no hay conexiones sueltas, aberturas laterales se debe comprobar si hay obstrucciones y matrices de transductores También deben ser evaluados para verificar que se aplican correctamente también. Si el problema persiste luego de nuevo fabricante debe contactarse. Los efectos secundarios de la aplicación de las matrices de transductores en el cuero cabelludo también pueden surgir e incluyen picazón, enrojecimiento o menos comúnmente ampollas. En caso de picazón o enrojecimiento, una crema de hidrocortisona 0,1% se puede aplicar y las matrices cambió por ¾ de una pulgada de distancia desde el sitio de la picazón o enrojecimiento. Ampollas en la otra parte pueden indicar una infección y pueden requerir tratamiento con antibióticos.

Limitaciones de la técnica:

Aparte del alcance bastante limitado para el uso, la aplicación de campos eléctricos alternos no es una cura conocida para GBM recurrente a pesar de los 2 y 3 años las tasas de las tasas de supervivencia fueron del 8% (IC del 95%: 4% -13%) y 4 % (IC del 95%: 1% -8%) frente a 5% (IC del 95%, 3% -10%) y 1% (IC del 95%, 0% -3%), para TTF versus control activo ¹⁰ Su uso. se ha demostrado que se equivalent a la quimioterapia elección de los médicos, pero con menos efectos secundarios después del fracaso de los enfoques estándar, tales como la radiación y la cirugía de primera línea de los regímenes de quimioterapia. A medida que la terapia sigue siendo refinado en el futuro, alternando los campos eléctricos puede resultar eficaz en el tratamiento de primera línea del glioblastoma.

Importancia en relación con los métodos existentes:

Como se señaló anteriormente, la terapia TTF está actualmente aprobado por la FDA para GBM recurrente y no para el tratamiento de primera línea para el diagnóstico reciente de GBM. El estándar de cuidado para el tratamiento de diagnóstico reciente de GBM actualmente es el protocolo "Stupp", que consiste en la administración de la radiación concurrente (60 Gy en 6 semanas), junto con la quimioterapia temozolomida seguida de temozolomida adyuvante. A pesar de la prolongación significativa de la supervivencia global media de este régimen de tratamiento, GBM sigue siendo una enfermedad altamente resistente a todas las formas de tr disponiblesmodalidades eatment y permanece uniformemente fatal. La adición de una cuarta modalidad de tratamiento, es decir, los campos eléctricos alternos al arsenal para el tratamiento de GBM es muy necesaria en este punto. Los estudios futuros usando una variedad de combinaciones y permutaciones de la terapia TTF con las otras modalidades de tratamiento actualmente aprobados pueden resultar altamente beneficioso.

Los pasos críticos dentro del protocolo:

El funcionamiento correcto del sistema de TTF es crítica para un tratamiento exitoso. Los pasos descritos en la sección de protocolo se deben seguir con exactitud, pero cabe señalar que los mandatos de la FDA formación adecuada a través del fabricante del dispositivo para los proveedores de cuidado de la salud que tengan la intención de utilizar el dispositivo. Los pasos críticos incluyen carga de la batería apropiadamente, el montaje de los componentes correctamente como se señala en la sección de protocolo, adecuadamente de afeitar y limpiar el cuero cabelludo, la aplicación de hidrogel conductor y finalmente aplicarlas matrices de transductores por la disposición de tratamiento para el cuero cabelludo rapado. Esto ayuda a asegurar la conducción adecuada de los campos eléctricos alternos a su región del cerebro previsto. Después de asegurar el montaje correcto del sistema RSA y la aplicación de matrices de transductores, el botón se activa el detector y finalmente el botón TTField está encendido para iniciar el tratamiento.

Direcciones futuras:

El uso de la terapia TTF en el tratamiento de GBM, tanto en el escenario recurrente y de nuevo diagnóstico es probable que ser refinado en el futuro. Futuros estudios con terapia TTF especialmente en el entorno de diagnóstico reciente tal vez especialmente prometedor. Debido a su mecanismo de acción único y el perfil de seguridad favorable, es probable que la terapia TTF en combinación con una variedad de quimioterapéutico, así como agentes dirigidos molecularmente serán empleados en los ensayos clínicos futuros. Actualmente hay un ensayo en curso probar la seguridad y eficacia de la terapia TTF encombinación con temozolomida adyuvante en pacientes de 18 años o mayores con GBM recién diagnosticado (EF-14) ^25. Un resultado positivo de esta prueba puede dar lugar a la ampliación de la indicación de la terapia TTF para incluir pacientes con GBM recién diagnosticado. Además, la terapia TTF también será probado para una variedad de otros tipos de cáncer, incluyendo la enfermedad cerebral metastásico. Esperemos que, como las técnicas son refinados, estos enfoques tienen un impacto significativo en una enfermedad tan uniformemente fatal.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA