Tekrarlayan Glioblastoma'nın Tedavisinde Bevacizumab ile Kombine Alan Terapi Tedavisi Tümör

Summary

Tekrarlayan glioblastomlar tedavisi için kullanılmakta olan yeni bir yöntem tarif edilmektedir. Bu yaklaşım, bevacizumab, şu anda FDA monoterapi olarak onaylanmıştır hedeflenen bir madde ile kombinasyon halinde tipi Terapi olarak bilinen elektrikli tümör alanları (TTFields) bileşiğinin, alternatif bir uygulama kullanmaktadır.

Abstract

Tipi tedavi kullanmaktadır yeni bir aletin son zamanlarda geliştirilmiştir ve tekrarlayan, glioblastoma (RGBM) tedavisinde şu anda kullanımda olan. FDA hastaların 22 yaş ve RGBM yaşlı tedavisi için Nisan 2011'de onaylanmıştır oldu. Cihaz, elektrik alanları alternatif sunar ve maksimal tümör hücresi öldürme ¹ sağlamak üzere programlanmıştır.

Glioblastoma glioma en sık görülen tipidir ve yalnız ² Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda yaklaşık 10.000 yeni vaka tahmini insidansı vardır. Bu tümör tedavisinde özellikle dirençlidir ve özellikle ^3-5 ayar tekrarlayan üniform ölümcüldür. RGBM ⁶ bevacizumab edildi için TTF Sistemi onayından önce, tek FDA tedaviyi onayladı. Bevasizumab, tümör anjiyojenezi ⁷ tahrik vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) proteini hedeflenmiş bir insan monoklonal antikordur. VEGF yolunu bloke ederek, bevacizumab önemli bir radyolojik yanıt (pseudoresponse) neden ilerleme sağkalımı olumlu ve RGBM hastalarda ^8,9 kortikosteroid gereksinimlerini azaltabilir. Bevacizumab ancak son faz III çalışmada ²⁶ genel sağ kalımı uzatmak için başarısız oldu. Bir önemli Faz III çalışma (EF-11), hekimlerin seçim kemoterapi ve TTF Terapi ama daha iyi yaşam kalitesinin TTF kolunda ¹⁰ gözlendi arasında karşılaştırılabilir genel sağkalım göstermiştir.

Bu talihsiz hasta popülasyonunda yaşam kalitesini genel sağkalımı uzatmak ve / veya iyileştirmek için tasarlanmış yeni yaklaşımlar geliştirmek için karşılanmamış bir ihtiyaç şu anda yok. Bir çekici yaklaşım şu anda iki onaylanmış tedavi yöntemlerini yani bevacizumab ve TTF Terapi birleştirmek olacaktır. Bu iki tedaviler şu anda monoterapi ^11,12 olarak kabul edilir, ancak bunların kombinasyonu bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir olmamıştı. Biz bu ikisini birleştiren bir yaklaşım geliştirdiktedavi yöntemleri ve 2 RGBM hasta tedavi. Burada tedavi edilen hastalardan birine bu yeni tedavi protokolü ve mevcut temsili verilerin ortaya koyan ayrıntılı bir metodoloji tarif.

Introduction

Bu yeni tipi sistemin yineleyen glioblastomlar ¹ tedavisi için doğrudan beyne elektrik alanı alternatif bir ara frekansı, düşük yoğunluklu sunan bir FDA onaylı bir cihazdır. Bu cerrahi müdahale, radyasyon ve kemoterapi ile birlikte kanser tedavisi için dördüncü bir tedavi yöntemi düşünülmektedir. Ön-klinik deney sırasında, bu alanlar ya da TTFields tedavi tümör kanser hücrelerinin maruz hücre bölünmesinin bozulmasına neden olduğunu göstermiştir ve daha sonra, ²⁰ apoptoz edildi.

Glioblastomas glioma en yaygın türü ve aynı zamanda en agresif. Yeni tanı ortamda, standart bir tedavi yaklaşımı 6 ay ¹³ adjuvan temozolomide ardından eşzamanlı radyasyon ve temozolomide oluşur. Geçtiğimiz günlerde tamamlanan faz III klinik çalışma eşzamanlı ve adjuvan ra ile tedavi edilen hastalarda medyan genel sağkalım anlamlı düzeyde uzattığını gösterdiTek başına radyasyona karşı temozolomid ile diation. Bu deneme yeni tanı glioblastoma ¹³ yönetimi için bakım yeni bir standart olarak bu protokolün benimsenmesine yol açmıştır. Ne yazık ki, bu hastalarda daima nüks ve tedavi seçenekleri bu noktada kısıtlı olacaktır. Tekrarlayan glioblastoma tedavisi için standart bir yaklaşım yoktur; Ancak, FDA tedavi yöntemleri, yani Bevacizumab ve yeni TTF sistemi onaylı iki vardır. Bevasizumab, VEGF / reseptör etkileşimi blokajına VEGF sonuçlarına karşı yönlendirilen tek klonlu bir antikordur. Bu, tümör damar sisteminin bir parçası olan damar büyümesi inhibisyonu ile sonuçlanır. Tipi sistemi olup, hücre bölünmesi ve apoptozun ^1,6,7,20 inhibisyon ile sonuçlanır olan sürekli dalgalı elektrik alanların teslim yoluyla, tamamen farklı bir mekanizma ile çalışır. Tüm mevcut tedavi yöntemlerine rağmen, tekrarlayan glioblastoma için prognoz d kalırismal ^4.

Burada her iki TTFields verilmesini hem de aynı anda bevasizumab infuzyon tekrarlayan glioblastoma tedavisi için yeni bir yaklaşım tarif eder. Umut kombinasyon yaklaşım monoterapi üstün ispat edeceğini ama bu bir büyük ölçekli klinik çalışmada teyit edilmesi gerekmektedir.

TTF Sistemi Elektromanyetik Temeli

(Fields tedavisi veya TTF tedavi Tedavisi Tümör) GBM için elektrik alan bazlı tedavi antimitotik etkilerini anlamak için, bir elektromanyetik teori ile ilgili birkaç kavram gözden geçirmeliyiz. Bu teori 1800'lerde Michael Faraday tarafından formüle ve bir kaynak yükü bir elektromanyetik alan ¹⁸ çevrili olduğunu bildiren edildi. Bu, bu alan içinde yerleştirilir bir test şarj üzerine bir kuvvet uygulayabilir. Elektrik alanı düzgün veya düzgün olmayan olabilir. Düzgün bir elektrik alanında, alan şiddeti kalırboyunca s üniforma. Bu kuvvet paralel çizgiler ile temsil edilebilir. Bir tek biçimli olmayan elektrik alanı, alan yoğunluğu eşit olmayan ve bu alanda bir ucundan diğerine değişir. Sırayla Bu yakınsak ya da kuvvet yakınsak hatları daha yüksek alan yoğunluğu ve tersi alanını temsil eden kuvvet, çizgileri uzaklaşan tarafından temsil edilebilir. Bir test ücret bu alan içinde yüksek alan şiddetinin alanına doğru hareket edecek. Diğer yandan, bir elektrik alanı, sabit ya da zamana göre değişen (alternatif) ya olabilir. Aynı ücret salınım olurken sürekli bir elektrik alandaki kaynak şarj süresi ¹⁹ bir fonksiyonu olarak zaman içinde değişen bir alanda / pozitif ve negatif arasındaki alternatif aynı kalacaktır.

Bir elektrik alanı, bir test yükün hareket yönü çeşitli parametrelere bağlıdır. İlk olarak, bir test patlatma maddesi, bir elektriksel yük ya da çift kutuplu olabilir. Bir elektrik yükü bir dipol i ise pozitif ya da negatif olduğunuDiğer bir ucunda pozitif ve negatif s. Bir dipol döndürmek olurken, bir elektrik yükü zıt yüke doğru hareket edecek. TTF Sistemi alternatif elektrik alanı sunar ve bu nedenle ücretleri ve dipolleri hem zıt ücret ve daha yüksek alan şiddeti yönünde hareket veya döndürün. Telofaz olarak yavru hücrelerin oluşumu sırasında, tek biçimli olmayan elektrik alanı hücrelerinin sonuçları morfolojisi ve bir saha gradyan dielektroforez ¹⁹ neden olur. Dielektroforez, düzgün olmayan bir alanda maksimum alan gücü konuma doğru yüksüz parçacıkların göç olarak tanımlanır.

Tümör Anti-mitoz Etkilerinin Mekanizması Tedavisi-Alanları

Kanser tedavisi için TTFields (alanları muamele tümör) kullanma fikri başlangıçta Profesör Yoram Palti ²⁰ kavramsallaştırılan edildi. Palti kanser hücrelerinin mitoz appl tarafından kesintiye olacağını teorizeying düzgün elektrik alanları ayarlanmış. Bu elektrik alanları tübülin alt-birimleri polimerizasyonunu bozulduğu ve bu yüzden, hücre bölünmesi ²⁰ için gerekli olan mitotik iğ oluşumunu önlediğini gösterilmiştir burada hipotez daha sonra çeşitli kanser hücre kültürlerinde test edilmiştir. Örneğin, bir in-vitro yüksek dereceli glioma modelinde, gösterilen uygun TTField frekans dokuların aşırı uyarılması ya da ısıtma olmadan maksimum hücre ölümü, 200 KHz ila ²⁰ olduğu tespit edildi uygulamak. Düşük frekanslı (<1 kHz) elektrik alanların uygulanması membran depolarizasyonuna yoluyla biyolojik doku canlandırılmasına neden olduğu bilinmektedir. Membranlar hiper ve kutuplaşmanın döngüleri entegre ve net etkisi sıfıra yakın hale beri de 1 kHz üzerinde frekans arttıkça, uyarıcı etkisi büyük ölçüde azalır. Anlamlı olarak daha yüksek frekanslarda (MHz aralığında) de, elektrik alanları nedeniyle dielektrik kayıpları doku ısınmasına neden. TOnun kavramı, diatermi ve radyofrekans tümör ablasyonu gibi uygulamalarda klinik pratikte uygulanmıştır. Optimal etki, aynı zamanda 1-3 V / cm öfke alanları doku ısıtma neden olmadan daha etkili olduğunun alan şiddetine bağlı idi. Buna ek olarak, alanların uygulanan bu yana ara frekansa (glioma hücreleri için 200 KHz) biyolojik membran uyarımı ile sonuçlanmayan vardı. Düşük yoğunluklu (1-3 V / cm), ara frekans (200 kHz), tümör mitoz hücrelerine alanları tedavi edilmesine yönelik bir uygulama, bu nedenle, bu durumda, daha yüksek bir alan şiddetinin yönünde çok yüklü tübülin alt-birimlerin hizada sonuçlandı hücrelere karşı karık bölünme uygulanmıştır. Bu, plazma membran bleblerini oluşumu ve sonuçta apoptotik hücre ölümü ²⁰ (Yazının video kısmı bakınız) mitoz bozulması sonuçlandı. Kirson ve arkadaşları da saha al kabaca uygulandığında maksimum etkileri gözlenmiştir olduğunu gösterdimitoz hücreleri ile aynı yönde Ong. Bu şekilde en azından 24 saat için bir sürekli olarak uygulanan alanlar hücre çoğalması ve mitoz ²⁰ geçiren hücre yıkım tutulması ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Bu klinik öncesi veriler kullanılarak, TTF sistem dizilerinin uygulanmasından mevcut yöntem, iki ardışık alan tarifi hücre ölümü hızını optimize etmek üzere tümöre uygulanan şekildedir. Bu nedenle, diziler düzeni arzu edilen biyolojik aktivite veren maksimum elde etmek, tümörün MRI verileri kullanılarak planlanmaktadır.

RGBM tedavisi için Elektrik Alanlar ile birleştiren için Bevacizumab ve Gerekçe Eylem Mekanizması

Bevasizumab, VEGF molekülü hedef olarak ve VEGF-reseptörü ile etkileşimini engelleyen bir insan monoklonal antikordur. İki faz II, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan st dayalı tekrarlayan glioblastoma tedavisi için 2009 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı aldıudies. BEYİN çalışmada, nesnel karşılık oranı 5.6 aylık ortalama yanıt süresi,% 28 (24/85) olmuştur. Tek ajan Bevacizumab ile PFS-6 oranı% 42.6 (% 95 CI,% 29,6 -55,5%), ve medyan OS 9.2 ay (% 95 CI, 8,2-10,7 ay) ⁸ oldu. (% 95 CI,% 10,9 -31,3% 11/56) ikinci çalışma (NCI 06-C-0064E) objektif yanıt oranı% 19.6 idi. Medyan PFS (% 95 CI, 12-26 hafta), PFS-6 oranı% 29 idi (% 95 CI,% 18 -48%) 16 hafta idi, ve medyan OS (% 95 CI, 21 31 hafta oldu -54 hafta) ^21. Özetle, iki çalışma tarihi kontroller ile karşılaştırıldığında, bevacizumab kullanımı daha yüksek progresyonsuz sağkalım oranları ve hastalık yanıt oranları ile ilişkili olduğunu bulduk. Öte yandan, yeni teşhis GBM hastalar için ayarlıyoruz tedavi olarak kullanıldığında Bevacizumab medyan genel sağkalım uzattığını gösteren hiçbir güçlü kanıt yoktur. Bevacizumab birkaç c ile birlikte yargılandığınıGeçmişte hemotherapeutic ajanlar. Tekrarlayan GBM hasta retrospektif yorum bir bevacizumab içeren rejim ile tedavi ve sonradan ilerlemesi tümör ilerlemesi ²⁷ aşağıdaki Bevacizumab devamı ile hiçbir yararı olmadığı sonucuna sonra rejimi içeren farklı bir Bevacizumab ile tedavi. Ayrıca, bevacizumab tedavi sonrası görülen artırılması hastalığın azalmasına dayalı olumlu radyografik yanıta rağmen, yeni bir çalışma arttırıcı olmayan hastalığın ilerlemesini bevacizumab tedavi sonrası sık görülür ve kötü sonuçlar ile ilişkili olabileceği sonucuna vardı. ²⁸

Pek çok klinik öncesi ve erken klinik veriler tümör kombine kemoterapi, tek başına ^22,23,24 göre belki de daha etkili (ve potansiyel olarak sinerjistik), kemoterapötik ajanlar ile tedavi alanları göstermektedir. Örneğin, bir çalışma, tek başına veya çeşitli kemoterapi (paklitaksel, doxor ile kombinasyon halinde TTFields etkisini değerlendirdilerdoksorubisin insan göğüs karsinom (MDA-MB-231) ve insan glioma (U-118) hücre çizgileri ^24, siklofosfamid ve dakarbazin). Aynı çalışma, bu bir hayvan tümör modelinde ve tekrarlayan bir pilot klinik çalışmada kemoterapötik ajanların ve yeni tanı GBM hastalarında birlikte TTFields etkilerini araştırdık. Çalışma kemoterapik tedavisi için duyarlılık TTFields ilavesiyle büyüklük 1-3 düzeyinde artmıştır olduğu sonucuna vardı. Yeni tanı ve tekrarlayan GBM hastaları kapsayan bir pilot klinik çalışmada, kombinasyon yaklaşım tarihsel kontrollerle ²⁶ ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde geliştirilmiş PFS ve OS (155 hafta progresyonsuz sağkalım ve 39+ aylık genel sağkalım) sonuçlandı.

Diğer taraftan, RGBM (EF-11) tedavisinde hekimlerin seçimi kemoterapiye tipi Tedavi karşılaştıran büyük bir faz III çalışması için benzer sağkalım WHI sonuçlarda, her iki tedavi yaklaşımları sahip olduklarını göstermiştirle TTF Terapi kemoterapi ¹⁰ ile karşılaştırıldığında daha iyi bir yan etki profili verdi. Bevacizumab ve TTF Terapi hem aktivite göstermiştir ve halen FDA RGBM için monoterapi olarak da olsa kabul olduğu göz önüne alındığında, biz iki tedavi yöntemlerinin kombinasyonu, tek başına herhangi bir madde kullanımı üzerinde bir avantaj göze olabileceğini varsaydık. Kemoterapi ile kombinasyon Bevacizumab hasta genel sağkalım açısından küçük bir avantaj sunabilir neden bir hipotez kan beyin bariyerinin uzlaşma kemoterapinin bağımlılığıdır. Bevacizumab, kan beyin bariyerini düzeltir zaman, aynı zamanda etkin bir şekilde tümör ulaşmak için kemoterapi yeteneğini etkiler. TTF Terapi fiziksel bir yöntemi olarak bu etkinlik için kan beyin bariyeri bağımlı olmamak varsayılmaktadır. Bu yeni tedavi yaklaşımı kullanan sınırlamalar vardır. Bir yandan, hasta seçimi özellikle de her bir tedavi yöntemi için kontrendikasyonlar verilen zor olabilir. Bu belirsizdirkombinasyon yaklaşım için kontrendikasyon olup olmadığı benzer monoterapi olarak ya da kombinasyon yaklaşımı ile ek önlemler varsa bireysel tedavi yöntemlerinden olanlardır. Bu yeni yaklaşım ile sınırlı deneyim, hasta tedaviyi iyi tolere. Öte yandan, bu yaklaşım, şu anda mevcut tedavi protokolleri üzerindeki her bir ek avantajı da (genel sağkalım veya ilerleme olmadan hayatta kalma) temin edip büyük ölçekli bir klinik çalışmada görülecektir. Onun prognoz mevcut tedavi yöntemleri uygulandığı halde kötüdür Şu anda, RGBM için etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için büyük bir karşılanmamış ihtiyaç vardır. Bu talihsiz hasta popülasyonu için bu karşılanmamış ihtiyacı karşılamak eğer bu yaklaşım belirlemek için büyük ölçekli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir gerekecektir.

Protocol

NOT: Bevacizumab infüzyon ^8-11 için TTF Sistemi ve metodolojisini uygulamak için ayrıntılı metodolojinin: Bu protokol, iki bölümden oluşmaktadır. Sadece reçete yazanlar üretici tarafından eğitilmiş FDA zorunlu cihazı reçete edebilir. TTF Tedavi için uygun hastalar genellikle cerrahi, cerrahi ve radyasyon seçenekleri tükendiği ama önceden en az bir kemoterapi rejimi almış olmalıdır sonra, tekrarlayan glioblastoma olan 22 yaş veya daha büyük. TTF Terapi kontrendikasyonlar iletken hidrojelle duyarlılık dahil, aktif implante edilen tıbbi cihazın varlığı (derin beyin uyarıcıları, spinal kord uyarıcıları, vagus sinir uyarıcıları, kalp pilleri, defibrilatör, ve programlanabilir şantlar), bir kafatası kusur veya kurşun parçası ( s). TTF Tedavi genellikle iyi tolere edilirken, en tipik cihaz ilişkili advers olay nedeniyle th uzun süreli temas cilt kızarıklığı ve bazen cilt dökümünüderi yüzeyine e dönüştürücü diziler. Bu potansiyel yan etkiyi en aza indirmek için, diziler genellikle haftada iki kez değiştirilir ve bir deri reaksiyonu gözlenmemiştir eğer, diziler uzakta deri kızarıklık ya da iltihap siteden taşınmış olabilir. Bu cilt reaksiyonları da topikal steroidler ve / veya topikal antibiyotikler ¹ gerekirse tedavi edilebilir.

TTF Sistemi 1. Uygulama

NOT: Sistem aşağıdaki bileşenlerden oluşur: bir elektrik alan jeneratörünü (Aygıt), bir bağlantı kablosu ve kutusu, taşınabilir pil (ler), taşınabilir piller için şarj cihazı, bir plug-in güç kaynağı ve Transducer bir dizi dizileri (4) (Şekil 1).

1. Sistemi Montaj
   Not: tümör kütlesine elektrik alanları sağlamak için elektrik alan üreteci için için, bileşenler aşağıdaki şekilde birbirine bağlı olması:
   1. Güç co bağlayarak akü şarj cihazı kullanarak pili (lar) şarjşarj arkasındaki güç düğmesinin üzerindeki standart duvar prizine ve anahtarı rd.
      NOT: Pil raf bir defada 3 pil tutabilir.
   2. Sırayla dönüştürücü diziler elektrik alanları sunar elektrik alan jeneratörü veya "Device", iktidara bir şarjlı bir pil kullanın.
   3. Cihazın ön panelinde "DC IN" etiketli bir sokete göre konnektörüne aracılığıyla pili takın. Konnektörüne takarak iken pil konektörü üzerindeki oklar "DC IN" işareti yukarı doğru baktığından emin olun.
   4. Pil cihaza takılı sonra güç düğmesini açın.
   5. Bağlantı kablosu kutunun üzerinde eşleşen renk kodlu yuvasına, renk kodlu fişler kullanılarak, dört dönüştürücü dizi konnektörleri her bağlayın.
      NOT: Örneğin, kırmızı halka ile dönüştürücü dizi bağlantı bağlantı kablo kutusu ("N1" etiketli) kırmızı sokete takılı olduğundan (bakınız Şekil1).
   6. Bir ucunda kutu ve diğer ucuna cihaza dolaştırılmış bağlantı kablosunu.
   7. Cihaz, alternatif elektrik alanlar üretmek için gerekli gücü temin etmek üzere cihazın için pili bağlayın.
   8. Bağlantı kablosuna aygıtı bağlayın ve dönüştürücü diziler bağlı renk kodlu kabloları maç renk kodlu yuvalarını kullanarak kutu.
2. Saç Derisi için Dönüştürücü Diziler uygulanması
   1. Dizi uygulama için hasta başını hazırlayın. Elektrikli tıraş makinesi kullanarak tüm kafa derisini tıraş. Hiçbir anız kalıntılarını olun ve% 70 medikal sınıf alkol ile kafa derisi silin.
      NOT: kafa derisi irrite ise bir over-the-counter hidrokortizon (steroid) krem ​​kullanılabilir.
   2. Bir hastalara temiz ve traşlı kafa derisi üzerinde önceden belirlenmiş belirli bir dizi planına göre dönüştürücü dizileri dışarı yatıyordu.
      NOT: Dizi düzeni baş ve tümör ölç kullanan özel bir yazılım kullanılarak hesaplanırmaksimum sonuç elde etmek için tümörün yerinde optimal elektrik alan yoğunluğu üretmek için hastaların manyetik rezonans görüntüleme (MRI) için rak.
   3. Zarfları soyulabilir ve diziler daha sonra belirli bir dizi düzen renk şemasına göre saç derisine uygulayın kaldırın.
      NOT: Dizi yerleri ve renkler detektörler: önden (mavi), (kırmızı), sağ (sarı), sol (beyaz) onlar kafa derisi üzerine yerleştirilen yere göre.
      NOT: Dönüştürücü diziler berrak, steril zarf içerisinde teslim edilmektedir.
   4. Bağlacın içine fişlerini oturtun.
   5. Dört dönüştürücü dizilerin dönüştürücü dizi konnektörleri üzerindeki renk kodlu fişler yerleştirin.
      NOT: Bu renkler özel bir yazılım (1.2.2) yardımıyla her hasta için oluşturulan olmuştur dönüştürücü dizi yerleştirme diyagram renk kodlaması maç.
   6. Renk uyumlu bağlantı kablosu içine dizi kablolarını takın ve yukarıda belirtildiği gibi kutu (bölüm 1.1'e bakınız).
   7. TTF Saha düğmesi ve sistem üzerinde anahtar şimdi elektrik alan teslimat için hazırdır.
      NOT: TTF Tedavisinin devamı için standart bir süre yoktur, ancak, yazarın görüşüne TTF Tedavi hastalığın veya kabul edilemez toksisite gelişmesi klinik ve / veya radyolojik ilerleme zamana kadar devam edilebilir. Optimal bir yanıt elde etmek için, TTF Tedavi, 18 saat, bir gün içerisinde en az bir sürekli olarak kullanılmalıdır. Günde en az 18 saat muamele süresinin ideal bir tepki ile ilişkilidir. Bir aylık uyum günlük bir Novocure teknisyen tarafından aygıt yazılımı indirebilirsiniz.

2. Eşzamanlı Bevacizumab İdaresi

Not: Bevasizumab, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) proteini hedeflenmiş bir insan monoklonal antikor olduğu,. Reseptörü ile VEGF etkileşimi bloke ederek, bevacizumab, güçlü bir anti-anjiyogenik etki ^6,7 uygular. Tipik haliyle, bevacizumab, bir IV infüzyonu (tipik olarak 30 dakika boyunca) her 2 hafta olarak tatbik edilmektedir. Bununla birlikte, TTF cihazın sürekli olarak kullanılmak üzere tasarlanmış olan ya da en azından günde 18 saat optimum sonuçlar ¹⁰ elde etmek için.

1. Ciddi uyuşturucu ile ilgili olası komplikasyonları en aza indirmek için dikkatli hasta seçin.
   NOT: Bevacizumab için dışlama kriterleri minimal veya hiç kontrast artırıcı hastalığı gösteren son intrakranial kanama, son kontur veya MI (1 yıldan az), 4 hafta içinde majör cerrahi, kontrolsüz hipertansiyon, gebelik veya emzirme ve görüntüleme sayılabilir. Ayrıca, dikkatli böbrek hastalığı bozuklukları, DVT öyküsü, kontrolsüz anjin, kalp aritmileri, konjestif kalp yetmezliği, önce göğüs duvarı radyasyon, önceden antrasiklin Fuar Görüntüleri kanama, proteinüri dahil olan hastalarda dikkatli olunmalıdırure, antikoagülan, son (en az 6 ay) arteriyel tromboembolik olaylar ve diğer ciddi tıbbi hastalık üzerinde hasta.
2. Protein ve öncesi diferansiyel, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, serum elektrolitleri, idrar ölçüm çubuğuyla tam kan sayımı dahil ve infüzyon kan basıncı ölçümü sonrası bazal test ile hastaları prescreen.
3. Bevasizumab infüzyon edildikten sonra bir hastanın, 10 mg / kg vücut ağırlığı standart bir doz kullanılarak uygun bir aday olarak kabul edilir ve bevasizumab infüzyon ile eş zamanlı olarak TTF Sistemi başlatır.
   NOT: 60 dakika boyunca başlangıç ​​infüzyon verin ve normal tuzlu su, 100 ml karıştırın. Herhangi bir komplikasyon geliştirme kaydıyla, bevacizumab, sonraki infüzyonlar 30 dakika boyunca verilebilir.

3. İzleme Hastalar Mesaj İnfüzyon

1. Ateş, titreme, kaşıntı, döküntü ya da anjiyoödem gibi infüzyon reaksiyonları için hastayı izleyin. Bu oluşursa bevacizumab infüzyonu durdurun, ve trşiddeti ^8,9,11 kendi derecesine göre standart yaklaşımları kullanarak tepkilerini yemek.
   NOT: doz modifikasyon veya kesilmesini gerektiren bevacizumab tedavisinin diğer komplikasyonlar Bevacizumab ^8,9,11 ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir her ikisi de proteinüri ve hipertansiyon içerir.
2. Akut hipertansiyon (diyastolik kan basıncında 20 mmHg veya daha fazla bir artış veya normal bazal değerlerin üstünde 150/100 mmHg kan basıncı) oluşursa, bevacizu- kesintisi. Kan basıncı sonradan infüzyon tutulmasını izleyen 1 saat içinde normale dönerse, başlangıç ​​hızı ½ ile infüzyon yeniden başlatın. Kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri veya diüretik (hidroklorotiyazid) gibi sürekli hipertansiyon sonra oluşursa hipertansiyon değiştirme ajanları.
3. Proteinüri (2 ⁺ 3 ⁺ veya 4 ⁺ idrar çubuğu üzerindeki) sonra protein için 24 saat idrar toplama gerçekleştirmek oluşursa. 24 saat idrar protein revea isels az 2 g / 24 saat bir protein seviyesi tam güçte bevacizu- yönetmek. 2-4 g / 24 saat arasında seviyeleri için, 5 mg / (standart dozun ½) Kg vücut ağırlığı bevacizu- yönetmek. En fazla 4 g / 24 saat arasında protein düzeyleri, bevacizumab, durdurun.
4. Tümör yanıtı değerlendirmek için bir kez her 8-12 hafta gadolinyumlu-DTPA kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme gerçekleştirin.
   NOT: FLAIR sinyal değişikliği ilerlemesi belirtileri gösterebilir iken bazen kontrastlı bileşen azalabilir çünkü A FLAIR sekans, özellikle bevacizu- uygulaması sırasında özellikle yararlıdır.
5. (Eski Macdonald kriterler değiştirilmiş) NeuroOncology (RANO) kriterlerinde yeni yayınlanan Revize Değerlendirme ¹⁶ kullanılarak glioblastoma radyografik değişimi değerlendirmek.

Representative Results

Yukarıdaki protokol geleneksel cerrahi, radyasyon ve kemoterapi tedavileri başarısız olmuş tekrarlayan glioblastoma 2 hastaları tedavi etmek için kullanılmıştır. Bu hastaların birinde elde edilen veriler, tartışılmıştır. Hasta başlangıçta "STUPP protokol" ¹³ standardına göre kemo-radyoterapi ile tedavi edilmiş 56 yaşındaki kadın oldu. Hastalığın ilerlemesi sırasında, o daha önce bildirilen "Kurtarma Çalışması" ¹⁴ kullanılan protokole göre doz-yoğun temozolomit sürdürmeye seçildi. Onun hastalığı doz yoğun temozolomide birkaç ay stabil kaldı ama sonradan miyelosupresyonu (grade 3 trombositopeni) ek olarak ikinci bir radyografik ilerleme geliştirdi. Her iki FDA tekrarlayan ortamda monoterapi olarak onaylanmış çünkü o sonra, kombinasyon yaklaşım Bevacizumab ve NovoTTF Tedavisinin etiket dışı kullanımını temsil ettiği bilgilerle yukarıdaki protokolü sürdürmeye karar verdi. Hasta coYaklaşık 1 ay boyunca bu kombinasyon yaklaşımla ntinued. O gün ortalama 10-12 saat üzerinde TTF Tedavisini kullanarak ancak daha sonra giderek ajite oldu ve cihaz kabloları çekerek edildi. Hastanın ailesi daha sonra tedaviyi kesmeli ve darülaceze bakım sürdürmeye seçildi.

Takip görüntüleme, tümör önemli bir radyografik tepki gösterdi. İlginçtir ki, (MR sonrası gadolinyum ile temsil edildiği gibi) iyileştirilmesi ve olmayan arttırıcı hastalığı (MR FLAİR sekansı) radyografik regresyon (bakınız Şekil 2) göstermiştir. Avastin tekrarlayan GBM için monoterapi olarak tatbik edildiğinde, bunun aynı zamanda FLAİR sinyal değişikliği ilerlemesinin gözlenmesine ise tümörün artırıcı bileşen bir azalma gözlemlemek için alışılmadık bir durum değildir. Bu tümör tepkinin altında yatan kesin mekanizması "sızdırma" kan damarı azaltarak olduğu bevacizu- öne sürülmüştür ancak belirsizdir ve geçirgenlik Tanri bir azalmaya neden olabilirolmayan arttırıcı hastalığı ¹⁵ etkilemeden olinium ekstravazasyondur. Bu kombinasyon yaklaşım zenginleştirmiştir ve tümörün olmayan arttırıcı bileşenleri hem de gerçek bir azalma ile sonuçlandı olsun gelecekte büyük ölçekli çalışmalarda teyit edilmesi gerekmektedir. Ne yazık ki, hastanın bu protokolün başlanmasının ardından yaklaşık 2 ay doldu. Hasta biz ölüm nedeni, doğrudan doğruya altta yatan GBM ilgili ziyade bir felaket pulmoner emboli olduğunu hissettim (araştırmalar sonucunda kanıtlanmış olmasa da) hemen ölümünden önce ve bu nedenle göğüs ağrısı ve (kızının hesap başına) nefes darlığı geliştirmişti. Daha önce belirtildiği gibi, bevacizumab tedavi pulmoner emboli ^6,11 artmış riski ile ilişkilidir.

Şekil 1: NovoTTF-100A Sistemi combatıklar ve montaj. Bu bağlantı kablosu ve kutuyu renk kodlu soketlerine bağlı dizi kablolar ile kafa derisi (1) uygulanır (A) dönüştürücü dizileri gösterilmiştir (2). Sırayla kutusu güç kaynağı (3) olarak pil ile elektrik alan jeneratörüne bağlı. Seramik disklerden ve konektörü gösteren (B) Dönüştürücü diziler.

Şekil 2: tekrarlayan GBM radyografik tepki NovoTTF Terapi ve bevacizu- eşzamanlı için tedavi öncesi aksiyal MR görüntü sonrası gadolinyumlu-DTPA yönetimini (a), koronal sonrası gadolinyum-DTPA (b) ve FLAIR (c) tekrarlayan bir 57 yaşındaki bir kadın. GBM. Hem de önemli azalma gösteren tedavi sonrası MR taramaları (eşzamanlı tedaviden sonra 1 ay)eksenel, (d) ve koronal (e) 'de olduğu gibi herhangi bir arttırıcı (f)' FLAİR sinyal değişikliği artar.

Discussion

Bu makalede, tekrarlayan glioblastoma tedavi edilmesi için yeni bir yaklaşımı tarif eder. Yaklaşımı sadece iki FDA tekrarlayan hastalığı için tedavi yöntemleri onaylanmış birleştirerek içerir. Bu anti-anjiyojenik madde, bevasizumab ile kombinasyon halinde TTF sistemi ile sürekli bir düşük yoğunluklu, ara frekans elektrik alanı tedavinin kullanımını kapsar. Bu tedavi yöntemlerinin her biri FDA, monoterapi olarak onaylanmıştır nüks sırasında GBM prognoza verilmiş olsa da, kombinasyon Monoterapiye üstün ispat edebilir yaklaşır ama bu devam eden klinik çalışmaların bir konu olmaya devam etmektedir. Ancak bu yaklaşım bir klinik deneme şu anda bu kombinasyonu standart kemoradyasyon ¹⁷ sonra nükseden hastalarda daha iyi medyan genel sağkalım elde edip incelediği, literatürde olmamıştı.

Sorun giderme:

Çeşitli problemler potansiyel du ortaya çıkabilirTTF cihazın çalışmasını halka. Örneğin, aygıt güç gösterge ışığı cihazın 'AÇIK' dönüm rağmen açmak için başarısız olabilir. Olası nedenler ölü bir pil, arızalı batarya, şarj cihazı veya aygıtı içerebilir. İlk adım, bir tam şarj yedek ile ölü pili değiştirmek olacaktır. Aksi takdirde, cihaz 'KAPALI' açık olmalı ve teknik destek hattı ile temasa geçti. Bir kablo dönüştürücü diziler, kendi bağlantı kablosu veya cihazın kendisi ayrılabilecek. Bu kablo üzerinde çok fazla fiziksel güç gösterebilir veya sistem bileşenleri ile arızalı bir bağlantı gösterebilir. Dönüştürücü diziler değiştirilmesi sorunu çözebilir ama sorun yine o sabit değilse TTF terapi 'KAPALI' açık olmalı ve üretici temas. Cihaz ayrıca bir cihaz veya işleyiş biçimine bir sorun olduğunu gösterir alarm sistemi inşa etti. Cihaz alarm devreye ise bu düşük bir pil gösterebilir, gevşek veya kopukkablo, cihaz yan hava çıkışlarına tıkanması, zayıf dönüştürücü dizi temas veya sadece aygıt arızası. Düşük pil ışıkları sonra yanmıyor ise Giderme nedenle pili (düşük pil ışıkları yanıyorsa, özellikle) yerine içermelidir, veya tüm bağlantıları, yan havalandırma tıkanıklıkları ve dönüştürücü diziler için kontrol edilmelidir gevşek bağlantı olmadığından emin olmak için kontrol edilmelidir Ayrıca düzgün de uygulanır sağlamak için kontrol edilmelidir. Sorun devam ederse, daha yeniden üretici ile temasa geçilmelidir. Kafa derisi için dönüştürücü dizilerin uygulamasından yan etkiler de ortaya çıkabilir ve kaşıntı, kızarıklık ya da daha az yaygın kabarcıklar içerebilir. Kaşıntı veya kızarıklık durumunda,% 0.1 hidrokortizon krem ​​uygulanabilir ve diziler kaşıntı veya kızarıklık yerinde uzak bir inç ¾ kadar kaydırılır. Öte yandan kabarcıklar bir enfeksiyonun belirtisi olabilir ve antibiyotik tedavisi gerekebilir.

Tekniğinin Sınırlamalar:

Ve 4: Apart kullanım için oldukça sınırlı kapsamı, elektrik alanları alternatif uygulama 2- ve 3-yıllık sağkalım oranları oranları% 8 (% 4% -13% 95 CI) olmasına rağmen tekrarlayan GBM için bilinen bir tedavi değildir % (% 95 CI:% 1% 8),% 5 (% 95 CI,% 3% 10) ve% 1 karşı (% 95 CI,% 0 3%), TTF aktif kontrol grubuna kıyasla ¹⁰ kullanımı ile ilgilidir. yukardaki Eşit olarak gösterilmiştirHekimlerin seçim kemoterapi ancak ameliyat, radyasyon ve birinci basamak kemoterapi rejimleri gibi standart yaklaşımların başarısızlığından sonra daha az yan etkileri ile ivalent. Tedavi gelecekte rafine edilecek devam ederken, elektrik alanları alternatif glioblastom ön cephe tedavisinde etkili olduğu kanıtlanabilir.

Mevcut yöntemlere göre Önemi:

Yukarıda belirtildiği gibi, TTF tedavisi halen FDA tekrarlayan GBM için değil, yeni tanı GBM için ön-line tedavisi için onaylanmıştır. Yeni teşhis GBM tedavisinde standart tedavi şu anda birlikte adjuvan temozolomide tarafından takip temozolomit kemoterapi ile eşzamanlı radyasyon (60 Gy üzerinde 6 hafta) uygulanmasını gerektirir "STUPP" protokoldür. Bu tedavi rejiminin medyan genel sağkalım anlamlı bir uzama rağmen, GBM mevcut tr tüm formlar için oldukça dirençli bir hastalıktır halaeatment yöntemleri ve fataldir kalır. Dördüncü bir tedavi yöntemi ilavesi, yani GBM tedavisi için araçlara alternatif elektrik alanları kadar bu noktada gereklidir. Kombinasyonları ve diğer halen onaylanmış tedavi modaliteleri ile TTF tedavisinin permütasyon kullanarak çeşitli Gelecek çalışmalar son derece yararlı olabilir.

Protokol çerçevesinde kritik adımlar:

TTF sisteminin düzgün çalışması başarılı tedavi için çok önemlidir. Protokol bölümünde anlatılan adımlar doğru takip edilmelidir fakat unutulmamalıdır ki cihazı kullanmak niyetinde sağlık hizmeti sağlayıcıları için cihaz üreticisi tarafından FDA zorunlu uygun eğitim. Kritik adımlar, uygun pil şarj protokol bölümünde belirtildiği gibi doğru bileşenlerin birleştirilmesi düzgün tıraş ve saç derisini temizlerken, iletken hidrojel uygulanması ve nihayet tatbik edilmesinitraş kafa derisi tedavi düzen başına dönüştürücü diziler. Bu amaçlanan beyin bölgesinde alternatif elektrik alanların doğru iletimini sağlamaya yardımcı olur. TTF sistem ve dönüştürücü dizilerin uygulamanın düzgün montajını olduktan sonra, güç düğmesi AÇIK ve nihayet TTField düğmesine tedaviye başlamak için açılır.

Gelecek Yol:

Tekrarlayan ve yeni teşhis edilen bir ortamda hem GBM tedavisinde tipi tedavisinin kullanımı, gelecekte rafine olması muhtemeldir. Özellikle belki özellikle umut verici yeni tanı ortamda TTF tedavisi ile gelecekteki çalışmalar. Çünkü eylem ve uygun bir güvenilirlik profili eşsiz mekanizması, bu tipi kemoterapötik çeşitli kombinasyon tedavisinin yanı sıra moleküler olarak hedeflenen ajanlar olumlu klinik çalışmalarda kullanılabilir olasıdır. Şu anda TTF tedavinin etkinliğini ve güvenilirliğini de test devam eden bir dava varyeni tanı GBM (EF-14) ²⁵ adjuvan hastalarda 18 yıl içinde temozolomide ve ablası ile kombinasyon. Bu deneyden gelen olumlu bir sonuç yeni teşhis GMB hastalar dahil tipi tedavinin göstergesi genişleyen neden olabilir. Buna ek olarak, TTF tedavisi de metastatik beyin hastalığı dahil olmak üzere diğer çeşitli kanserlerin açısından test edilecektir. Teknikleri rafine gibi Umarım, bu yaklaşımlar, düzgün şekilde ölümcül bir hastalık üzerinde önemli bir etkiye sahip olacaktır.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA