Tumeur traitement Field Therapy en association avec le bevacizumab pour le traitement de glioblastome récurrent

Summary

Une méthode selon l'invention qui est utilisé pour le traitement des glioblastomes récurrents est décrite. Cette approche de traitement emploie l'application d'une alternance de tumeur électrique le traitement des champs (TTFields), connu sous le nom de thérapie TTF en association avec le bevacizumab, un agent ciblé qui est actuellement approuvé par la FDA en tant que monothérapie.

Abstract

Un nouveau dispositif qui utilise la thérapie TTF a été récemment mis au point et est actuellement en cours d'utilisation pour le traitement du glioblastome récurrent (RGBM). Il était approuvé par la FDA en Avril 2011 pour le traitement des patients de 22 ans ou plus âgés avec RGBM. Le dispositif délivre des champs électriques alternatifs et est programmé pour assurer tumeur maximale des cellules tuées ^1.

Le glioblastome est la forme la plus courante de gliome et a une incidence estimée à environ 10 000 nouveaux cas par an aux États-Unis seulement ^2. Cette tumeur est particulièrement résistant au traitement et est toujours fatale en particulier dans la mise en ^3-5 récurrent. Avant l'approbation du système de TTF, le seul traitement approuvé par la FDA pour RGBM a été bevacizumab ^6. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la protéine facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) qui entraîne l'angiogenèse tumorale ^7. En bloquant la voie du VEGF, bevacizumaB peut entraîner une réponse radiographique significative (pseudoresponse), d'améliorer la survie sans progression et de réduire les besoins de corticostéroïdes chez les patients RGBM ^8,9. Bevacizumab cependant échoué à prolonger la survie globale dans un récent essai de phase III ^26. Un essai de phase III pivot (EF-11) a démontré la survie globale comparable entre le choix de la chimiothérapie des médecins et de la thérapie TTF mais une meilleure qualité de vie a été observée dans le bras de TTF ^10.

Il existe actuellement un besoin non satisfait de développer de nouvelles approches visant à prolonger la survie globale et / ou améliorer la qualité de vie de cette population malheureux patient. Une approche attrayante serait de combiner les deux modalités de traitement actuellement approuvés à savoir bevacizumab et thérapie TTF. Ces deux traitements sont actuellement approuvés en monothérapie ^11,12, mais leur combinaison n'a jamais été évalué dans un essai clinique. Nous avons développé une approche pour combiner ces deuxmodalités de traitement et traités 2 patients RGBM. Nous décrivons ici une méthodologie détaillée décrivant ce roman protocole de traitement et présenter des données représentatives de l'un des patients traités.

Introduction

Ce nouveau système de TTF est approuvé par la FDA d'un dispositif qui délivre la fréquence intermédiaire, à faible intensité de champ électrique alternatif directement dans le cerveau pour le traitement de glioblastomes récurrents ^1. Elle est considérée comme une quatrième modalité de traitement pour le traitement du cancer, en plus de la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Au cours de l'expérimentation préclinique, il a été montré que l'exposition des cellules cancéreuses de la tumeur à traiter les champs ou TTFields conduit à une perturbation de la division cellulaire et de l'apoptose par la suite ^20.

Les glioblastomes sont le type le plus commun de gliome et aussi la plus agressive. Dans le cadre nouvellement diagnostiqué, une approche de traitement standard se compose de rayonnement simultané et témozolomide suivie par témozolomide adjuvant pendant 6 mois ^13. A III des essais cliniques de phase récemment achevée a montré une prolongation significative de la survie globale médiane pour les patients traités avec ra concomitante et adjuvantediation par le témozolomide, par opposition à la radiothérapie seule. Cet essai conduit à l'adoption de ce protocole comme une nouvelle norme de soins pour la gestion du glioblastome nouvellement diagnostiqué ^13. Malheureusement, les patients rechutent invariablement et les options de traitement deviennent limitées à ce point. Il n'y a aucune approche standard pour le traitement du glioblastome récurrent; Cependant, il ya deux approuvé par la FDA modalités de traitement, à savoir le bevacizumab et le nouveau système de TTF. Bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre les résultats de la protéine VEGF dans le blocage de l'interaction protéine VEGF / récepteur. Il en résulte une inhibition de la prolifération vasculaire, qui fait partie du système vasculaire tumoral. Le système de TTF fonctionne par un mécanisme tout à fait différent, à savoir jusqu'à la livraison des champs électriques alternatifs continus qui se traduit par une inhibition de la division cellulaire et l'apoptose ^1,6,7,20. Malgré toutes les modalités de traitement disponibles, le pronostic pour glioblastome récurrent reste dISMAL ^4.

Nous décrivons ici une nouvelle approche pour le traitement du glioblastome récurrent en utilisant la livraison de deux TTFields ainsi que la perfusion simultanée bevacizumab. L'espoir est que l'approche de combinaison se révélerait supérieure à la monothérapie, mais cela reste à vérifier dans un essai clinique à grande échelle.

La base électromagnétique pour le système de TTF

Afin de comprendre les effets antimitotiques de traitement à base de champ électrique pour GBM (Tumor Traitement thérapie champs ou thérapie TTF), il faut examiner quelques concepts liés à la théorie électromagnétique. Cette théorie a été formulée par Michael Faraday dans les années 1800 et affirme que des frais de source est entourée par un champ électromagnétique ^18. Cela peut exercer une force sur une charge d'essai qui est placé dans ce domaine. Le champ électrique peut être uniforme ou non uniforme. Dans un champ électrique uniforme, l'intensité de champ restents uniforme. Ceci peut être représenté par des lignes parallèles de force. Dans un champ électrique non uniforme, l'intensité de champ est non uniforme et varie d'une extrémité de la zone à l'autre. Cela à son tour peut être représenté par la convergence des lignes de force ou, où les lignes de force convergentes représentent la zone de l'intensité de champ plus élevée et vice-versa divergent. Une charge d'essai se déplacera vers la zone de plus l'intensité du champ dans ce domaine. D'autre part, un champ électrique peut être soit constant ou variant dans le temps (en alternance). La charge de la source dans un champ électrique constant restera le même pendant la même accusation ne va osciller / alternent entre positif et négatif dans un champ variable dans le temps en fonction du temps ^19.

La direction du mouvement d'une charge d'essai dans un champ électrique dépend de plusieurs paramètres. Tout d'abord, une charge de test peut être soit une charge électrique ou un dipôle. Une charge électrique est positive ou négative tout en un dipôle is positif d'un côté et négatif de l'autre. Une charge électrique se déplace vers la charge opposée tout en un dipôle va tourner. Le système de TTF offre un champ électrique alternatif et donc les charges et les dipôles déplacer ou faire pivoter dans le sens de la charge opposée et une plus grande intensité de champ. Au cours de la formation des cellules filles dans la telophase, la morphologie des cellules entraîne un champ électrique non uniforme et un gradient de champ ¹⁹ qui conduit à une diélectrophorèse. La diélectrophorèse est définie comme étant la migration de particules non chargées vers la position de force maximale du champ dans un champ non-uniforme.

Le mécanisme des effets anti-mitotique de la tumeur traitement-Champs

L'idée d'utiliser TTFields (tumeur à traiter les champs) pour le traitement du cancer a été conçu à l'origine par le professeur Yoram Palti ^20. PALTI émis l'hypothèse que l'activité mitotique des cellules cancéreuses pourrait être perturbé par applying bien réglé champs électriques. L'hypothèse a ensuite été testé dans les différentes cultures de cellules cancéreuses, où il a été démontré que les champs électriques perturbés la polymérisation des sous-unités de tubuline et donc empêché la formation de fuseaux mitotiques nécessaires à la division cellulaire ^20. Par exemple, dans un modèle de gliome de haut grade in vitro, la fréquence de TTField optimale montré à exercer la destruction des cellules maximale sans stimulation excessive des tissus ou de chauffage a été établie à 200 KHz ^20. L'application de la basse fréquence (<1 kHz) champs électriques est connue pour entraîner une stimulation de tissu biologique par dépolarisation de la membrane. Comme la fréquence augmente bien au-dessus de 1 kHz, l'effet stimulateur diminue considérablement depuis les cycles membranes d'hyperpolarisation et dépolarisation sont intégrés et l'effet net se rapproche de zéro. À des fréquences beaucoup plus élevées (plage de MHz), les champs électriques entraînent un échauffement des tissus en raison des pertes diélectriques. Tson concept a été appliqué dans la pratique clinique dans des applications comme la diathermie et l'ablation par radiofréquence de la tumeur. L'effet optimal est également dépendant de l'intensité du champ où les champs de la rage de 1-3 V / cm sont les plus efficaces sans provoquer un échauffement des tissus. En outre, depuis les champs appliqués sont de fréquence intermédiaire (200 kHz dans le cas des cellules de gliome) ils ne se traduisent par une stimulation de la membrane biologique. La demande de faible intensité (1-3 V / cm), la fréquence intermédiaire (200 kHz) le traitement de la tumeur à cellules champs en mitose donc conduit à l'alignement des sous-unités de tubuline hautement chargées dans la direction de l'intensité de champ plus élevée, dans ce cas, vers les cellules clivage sillon. Il en résulte une perturbation de la mitose, la formation de vésicules de la membrane plasmique et la mort cellulaire apoptotique en fin de compte (voir la partie vidéo du manuscrit) ^20. Kirson et ses collègues ont également montré que les effets maximaux ont été observés lorsque le champ a été appliqué à peu près along la même direction que les cellules subissant une mitose. Les champs appliqués de cette manière et de façon continue pendant au moins 24 heures se sont avérés donner lieu à un arrêt de la prolifération cellulaire et la destruction des cellules en cours de mitose ^20. En utilisant ces données pré-cliniques, le procédé actuel de l'application des matrices du système TTF est telle que les deux directions séquentielles de champ sont appliquées à la tumeur afin d'optimiser le taux de destruction cellulaire. En tant que telle, la disposition des matrices est prévu à l'aide des données d'IRM de la tumeur pour atteindre le maximum souhaité d'activité biologique.

Mécanisme d'action de bevacizumab et justification pour combiner avec des champs électriques pour traiter RGBM

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible la molécule de VEGF et empêche son interaction avec le récepteur du VEGF. Il a reçu la Food and Drug Administration américaine (FDA) en 2009 pour le traitement du glioblastome récurrent basé sur deux de phase II, ouverte, non comparative studies. Dans l'étude du cerveau, le taux de réponse objective était de 28% (24/85), avec une durée médiane de réponse de 5,6 mois. Le taux PFS-6 avec un seul agent bevacizumab était de 42,6% (IC à 95%, 29,6% -55,5%), et la survie globale médiane était de 9,2 mois (IC à 95%, 08/02 à 10/07 mois) ^8. La deuxième étude (NCI 06-C-0064E), le taux de réponse objective était de 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). La SSP médiane était de 16 semaines (IC 95%, 12-26 semaines), le taux PFS-6 était de 29% (IC à 95%, 18% -48%), et la SG médiane était de 31 semaines (IC à 95%, 21 -54 semaines) ^21. En résumé, les deux études ont montré que, comparativement aux témoins historiques, l'utilisation du bevacizumab était associé à des taux plus élevés de survie sans progression et le taux de réponse de la maladie. D'autre part, il n'y a pas de preuves solides pour indiquer que le bevacizumab peut prolonger la survie globale médiane lorsqu'il est utilisé comme traitement initial pour les patients nouvellement diagnostiqués de GBM. Le bevacizumab a été essayé en combinaison avec plusieurs cagents hemotherapeutic dans le passé. Une étude rétrospective de patients atteints de GBM récurrents traitée avec un régime contenant du bevacizumab et ensuite traité avec un autre contenant bevacizumab après progression régime a conclu qu'il n'y a aucun avantage à la poursuite du bevacizumab après progression de la tumeur ^27. En outre, malgré la réponse radiologique favorable basé sur la réduction de la maladie amélioration observée après traitement par le bevacizumab, une étude récente a conclu que la non-amélioration de progression de la maladie est fréquente après traitement de bevacizumab et peut être associée à de moins bons résultats ^28.

Plusieurs données précliniques et cliniques précoces indiquent que la combinaison de la tumeur à traiter les champs avec des agents chimiothérapeutiques peut-être plus efficaces (et potentiellement synergiques) que la chimiothérapie seule ^22,23,24. Par exemple, une étude a évalué les effets de TTFields seul ou en combinaison avec divers types de chimiothérapie (paclitaxel, doxorubicin, le cyclophosphamide et la dacarbazine) sur le carcinome du sein humain (MDA-MB-231) et le gliome humain (U-118) ²⁴ lignées cellulaires. La même étude a examiné les effets de TTFields en association avec ces agents chimiothérapeutiques dans un modèle de tumeur animale et dans un essai clinique pilote dans récurrent et patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqués. L'étude a conclu que la sensibilité à un traitement chimiothérapeutique a été augmenté de 1 à 3 ordres de grandeur par addition d'TTFields. Dans un essai clinique pilote impliquant des patients avec nouvellement diagnostiqué et glioblastome, l'approche de combinaison a entraîné une amélioration significative la PFS et OS (survie sans progression de 155 semaines et la survie globale de 39+ mois) par rapport aux témoins historiques ^26.

D'autre part, un grand essai de phase III comparant la thérapie TTF à la chimiothérapie choix des médecins dans le traitement de RGBM (EF-11) a montré que les deux approches de traitement ont abouti à la survie même les résultats de la WHILe thérapie TTF donné un meilleur profil d'effets secondaires par rapport à la chimiothérapie ^10. Étant donné que les deux bevacizumab et thérapie TTF ont montré une activité et sont actuellement approuvés par la FDA mais en tant que monothérapie pour RGBM, nous avons supposé que la combinaison des deux modalités de traitement peut se permettre un avantage sur l'utilisation de chaque agent seul. Une hypothèse de pourquoi le bevacizumab en association avec une chimiothérapie peut offrir peu d'avantages en termes de survie globale des patients est la dépendance de la chimiothérapie sur le compromis de la barrière hémato-encéphalique. Lorsque le bevacizumab corrige la barrière hémato-encéphalique, il affecte également la capacité de la chimiothérapie pour atteindre la tumeur efficace. Thérapie TTF comme modalité physique est supposé ne pas être tributaire de la barrière hémato-encéphalique pour elle efficacité. Il ya des limites à l'utilisation de cette nouvelle approche de traitement. D'une part, la sélection des patients peut être difficile, surtout compte tenu des contre-indications pour chaque modalité de traitement. On ne sait passi les contre-indications à l'approche de combinaison sont tout aussi ceux des modalités de traitement individuels lorsqu'il est utilisé en monothérapie ou si il ya des précautions supplémentaires à l'approche de combinaison. De notre expérience limitée avec cette nouvelle approche, les patients bien toléré le traitement. D'autre part, il reste à voir dans un essai clinique à grande échelle si cette approche fournira un avantage supplémentaire (survie globale et la survie sans progression) sur les protocoles de traitement actuellement disponibles. Actuellement, il ya un grand besoin non satisfait pour l'élaboration d'approches de traitement efficaces pour RGBM que son pronostic reste sombre malgré toutes les modalités de traitement disponibles. Cette approche devra être évalué dans un essai clinique à grande échelle afin de déterminer si elle peut répondre à ce besoin non satisfait de cette malheureuse population des patients.

Protocol

NOTE: Ce protocole se compose de deux parties: la méthodologie détaillée pour l'application du système de TTF et la méthodologie pour perfusion bevacizumab ^8-11. Les mandats de la FDA que seuls les prescripteurs formés par le fabricant peuvent prescrire l'appareil. Les patients éligibles pour la thérapie TTF sont les 22 ans ou plus atteints de glioblastome récurrent, généralement après la chirurgie, chirurgie et la radiothérapie options ont été épuisées, mais devraient avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie. Contre-indications à l'utilisation de la thérapie TTF incluent la sensibilité des hydrogels conducteurs, la présence d'un dispositif médical implanté actif (stimulateurs profondes du cerveau, des stimulateurs de la moelle épinière, des stimulateurs du nerf vague, stimulateurs cardiaques, défibrillateurs et shunts programmables), un fragment de défaut du crâne ou de la balle ( s). Bien que la thérapie TTF est généralement bien toléré, l'événement indésirable le plus typique lié au dispositif est une rougeur de la peau et parfois rupture de la peau due au contact prolongé de ee transducteurs matrices à la surface de la peau. Pour minimiser cet effet secondaire potentiel, les tableaux sont généralement changés deux fois par semaine et si une réaction cutanée est observée, les tableaux peuvent être éloignés du site de rougeur de la peau ou de l'inflammation. Ces réactions cutanées peuvent également être traités par des stéroïdes topiques et / ou des antibiotiques topiques si nécessaire ^1.

1. L'application du système de TTF

REMARQUE: le système se compose des éléments suivants: un générateur de champ électrique (le périphérique), un câble de connexion et boîte, une batterie (s) portable, un chargeur pour les piles portables, une alimentation de plug-in, et un ensemble de transducteur les tableaux (4) (figure 1).

1. Montage du système
   NOTE: Pour que le générateur de champ électrique pour fournir les champs électriques à la masse de la tumeur, les composants doivent être reliés entre eux de la manière suivante:
   1. Rechargez la batterie (s) en utilisant le chargeur de batterie en connectant son co de puissancee à une prise murale standard et interrupteur sur le bouton d'alimentation à l'arrière du chargeur.
      REMARQUE: Un support de batterie peut contenir jusqu'à 3 batteries à la fois.
   2. Utilisez une batterie chargée pour alimenter le générateur de champ électrique ou "Device", qui à son tour offre des champs électriques sur les réseaux de transducteurs.
   3. Branchez la batterie grâce à son connecteur à une prise marquée "DC IN" sur le panneau avant de l'appareil. Veiller à ce que les flèches sur le connecteur de la batterie sont vers le haut vers le signe "DC IN" tout en branchant le connecteur.
   4. Tournez sur le bouton d'alimentation après que la batterie est branché sur l'appareil.
   5. Connectez chacun des quatre connecteurs de réseau de transducteurs, en utilisant les couleurs codées prises, à la prise de code couleur correspondant sur la boîte de câble de connexion.
      REMARQUE: par exemple, le connecteur de réseau de transducteurs avec l'anneau rouge est branché dans la prise rouge (marquée "N1") sur la boîte de câble de connexion (voir Figure1).
   6. Branchez le câble de connexion enroulée à la boîte d'un côté et le dispositif à l'autre extrémité.
   7. Connecter la batterie de l'appareil pour fournir la puissance nécessaire pour le dispositif pour générer les champs électriques alternatifs.
   8. Branchez l'appareil sur le câble de connexion et la boîte en utilisant les prises de couleur codé qui correspondent à un code couleur des câbles attachés aux réseaux de transducteurs.
2. Application des réseaux de transducteurs sur le cuir chevelu
   1. Préparer la tête des patients pour l'application de la matrice. Raser tout le cuir chevelu à l'aide d'un rasoir électrique. Assurez-vous qu'aucun restes de chaume et essuyez le cuir chevelu avec 70% d'alcool de qualité médicale.
      REMARQUE: Une hydrocortisone (stéroïde) crème over-the-counter peut être utilisé si le cuir chevelu est irrité.
   2. Disposez les réseaux de transducteurs selon un schéma spécifique de baie pré-déterminée sur un cuir chevelu propre et rasé patients.
      NOTE: La disposition du tableau est calculée en utilisant un logiciel spécial qui utilise la tête et tumorales AMEme- de l'imagerie par résonance magnétique du patient (IRM), afin de générer l'intensité du champ électrique à l'emplacement optimal de la tumeur pour obtenir des résultats maximaux.
   3. Décollez les enveloppes et supprimer les tableaux appliquent ensuite sur le cuir chevelu selon le schéma de couleur spécifique tableau de mise en page.
      REMARQUE: Le transducteur endroits du tableau et les couleurs sont: avant (bleu), arrière (rouge), à ​​droite (jaune), à ​​gauche (blanc) selon l'endroit où ils sont placés sur le cuir chevelu.
      REMARQUE: réseaux de transducteurs sont fournis dans des enveloppes stériles claires.
   4. Insérez les fiches dans le connecteur.
   5. Placer les bouchons de couleurs différentes sur les connecteurs de la matrice de transducteur de quatre réseaux de transducteurs.
      REMARQUE: Ces couleurs correspondent au code de couleur du diagramme de mise en place de la matrice de transducteur qui a été générée pour chaque patient à l'aide d'un logiciel spécifique (1.2.2).
   6. Branchez les câbles du tableau dans le câble de connexion de couleur assortie et boîte comme mentionné ci-dessus (voir section 1.1).
   7. Allumez le bouton Champ de TTF et le système est maintenant prêt pour la livraison de champ électrique.
      NOTE: Il n'y a pas une durée normale pour la poursuite de la thérapie TTF, cependant, de l'avis de l'auteur thérapie TTF peut être poursuivi jusqu'à ce que le moment de la progression clinique et / ou radiologique de la maladie ou de toxicité inacceptable développement. Pour obtenir une réponse optimale, thérapie TTF devrait être utilisé de façon continue pendant au moins 18 heures par jour. La durée du traitement est inférieure à 18 h par jour a été associée à une réponse optimale. Un journal mensuel de conformité peut être téléchargé à partir du logiciel de l'appareil par un technicien Novocure.

L'administration concomitante 2. Le bevacizumab

NOTE: Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), la protéine. En bloquant l'interaction du VEGF avec son récepteur, le bevacizumab exerce un effet anti-angiogénique puissant ^6,7. Typiquement bevacizumab est administré en perfusion IV (généralement plus de 30 min) toutes les 2 semaines. Cependant, le dispositif de TTF est conçu pour être utilisé de façon continue ou au moins de 18 h par jour afin d'obtenir ¹⁰ des résultats optimaux.

1. Sélectionnez des patients soigneusement afin de minimiser le risque de complications graves liées à la drogue.
   REMARQUE: Les critères d'exclusion pour le bevacizumab comprennent récente hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral récent ou MI (moins de 1 an), une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines, une hypertension non contrôlée, la grossesse ou l'allaitement et l'imagerie montrant peu ou pas de maladie amélioration de contraste. En outre, la prudence doit être exercée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris la protéinurie, troubles de l'histoire de la thrombose veineuse profonde, l'angine de poitrine, troubles du rythme cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, le rayonnement de la paroi thoracique antérieure, expos anthracycline saignementsUre, les patients sous anticoagulants, récentes (moins de 6 mois) évènements thromboemboliques artériels et autre maladie grave.
2. Présélectionner les patients avec les tests de base à inclure une formule sanguine complète avec des tests différentiel, les fonctions rénales et hépatiques, les électrolytes sériques, urine jauge pour les protéines et avant et après perfusion mesure de la pression artérielle.
3. Administrer la perfusion bevacizumab une fois qu'un patient est considéré comme un candidat approprié en utilisant la dose standard de 10 mg / kg de poids corporel et démarrer le système d'TTF simultanément avec la perfusion de bevacizumab.
   REMARQUE: Donnez la première perfusion sur 60 minutes et mélanger dans 100 ml de solution saline normale. À condition qu'aucune des complications surviennent, le bevacizumab peut être donnée plus de 30 min sur les perfusions ultérieures.

3. le suivi des patients après la perfusion

1. Surveiller le patient des réactions liées à la perfusion telles que fièvre, frissons, prurit, éruption cutanée ou un œdème de Quincke. Si ceux-ci se produisent arrêter la perfusion de bevacizumab, et trmanger les réactions en utilisant des approches classiques en fonction de leur degré de gravité ^8,9,11.
   NOTE: D'autres complications de traitement par le bevacizumab qui nécessitent une modification de la dose ou l'arrêt comprennent la protéinurie et l'hypertension, qui ont tous deux été observés dans les essais cliniques avec le bevacizumab ^8,9,11.
2. Si l'hypertension aiguë (une augmentation de 20 mmHg ou plus dans la pression artérielle diastolique ou une pression artérielle de 150/100 mmHg au-dessus des valeurs de référence normales) se produit, retenir bevacizumab. Si la pression artérielle revient ensuite à la normale dans 1h après la tenue de la perfusion, redémarrer la perfusion à la moitié de la vitesse initiale. Si l'hypertension soutenue se produit alors des agents de modification de l'hypertension comme les inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'ECA ou des diurétiques (hydrochlorothiazide).
3. Si la protéinurie (2 ⁺ 3 ⁺ 4 ⁺ ou sur urine jauge) se produit alors effectuer un prélèvement d'urine de 24 heures pour les protéines. Si le 24 heures protéines dans les urines REVEAls un niveau inférieur à 2 g / 24 h en protéines puis administrer le bevacizumab à pleine puissance. Pour les niveaux entre 2-4 g / 24 h, administrer le bevacizumab à 5 mg / kg de poids corporel (la moitié de la dose standard). Cesser le bévacizumab dans les niveaux de plus de 4 g / 24 h de protéines.
4. Effectuer gadolinium-DTPA imagerie par résonance magnétique amélioré une fois toutes les 8-12 semaines pour évaluer la réponse tumorale.
   REMARQUE: Une séquence FLAIR est également particulièrement utile, surtout lors de l'administration du bevacizumab, depuis composante de temps en temps le contraste amélioré peut diminuer alors que le changement de signal FLAIR peut montrer des signes de progression.
5. Évaluer le changement radiographique du glioblastome en utilisant l'évaluation publié récemment révisée en neuro-oncologie (RANO) critères (modifié d'après les critères âgées Macdonald) ^16.

Representative Results

Le protocole ci-dessus a été utilisé pour traiter 2 patients atteints de glioblastome récurrent qui ont échoué les traitements chirurgicaux, radiothérapie et de chimiothérapie conventionnels. Les données obtenues à partir de l'un de ces patients est discutée. Patient était une femme de 56 ans qui a été initialement traitée avec chimio-radiothérapie standard selon le "protocole Stupp" ^13. Au moment de la progression de la maladie, elle a choisi de poursuivre témozolomide dose-dense selon le protocole utilisé dans l '«Étude de sauvetage" précédemment rapporté ^14. Sa maladie est restée stable pendant plusieurs mois sur la dose de témozolomide dense mais par la suite développé une deuxième progression radiographique en plus de myélosuppression (thrombopénie de grade 3). Elle a ensuite décidé de poursuivre le protocole ci-dessus avec la connaissance que l'approche de combinaison représente une utilisation off-label de bevacizumab et la thérapie NovoTTF, puisque les deux sont approuvés par la FDA en tant que monothérapie dans le cadre récurrent. La coopération du patientntinued avec cette approche de combinaison pendant environ 1 mois. Elle a été en utilisant la thérapie TTF en moyenne 10-12 heures par jour, mais plus tard est devenu progressivement agité et tirait sur les câbles de l'appareil. La famille du patient a alors choisi de cesser le traitement et poursuivre les soins palliatifs.

Le suivi imagerie, la tumeur a montré une réponse radiographique significative. Il est intéressant, à la fois le renforcement de (représentée par le post-gadolinium MR) et la maladie non-amélioration (séquence FLAIR MR) ont montré une régression radiologique (voir Figure 2). Lorsque Avastin est administré en monothérapie pour GBM récidivant, il est pas rare d'observer une réduction de la composante amélioration de la tumeur tout en observant la progression du changement de signal FLAIR. Le mécanisme exact de cette sous-jacent réponse tumorale est cependant pas clair, il est postulé que le bevacizumab en réduisant vaisseau sanguin "perméabilité" et la perméabilité peut résulter en une diminution de gadolinium extravasation sans affecter la maladie non-amélioration de ^15. Que cette approche combinée a donné lieu à une véritable réduction à la fois du renforcement de composants et non de stimulants de la tumeur reste à vérifier dans les futures études à grande échelle. Malheureusement, le patient est décédé environ deux mois après le début de ce protocole. Patient avait développé des douleurs thoraciques et l'essoufflement (par le compte de sa fille) immédiatement avant son décès et donc (mais pas prouvé par des enquêtes) nous avons estimé que la cause du décès était une embolie pulmonaire catastrophique plutôt que directement liée à son sous-jacent GBM. Comme indiqué précédemment, le traitement bevacizumab est associé à un risque accru de ^6,11 embolie pulmonaire.

Figure 1: Le système de com NovoTTF-100Acomposants et l'assemblage. (A) Les réseaux de transducteurs sont représentés tels qu'ils sont appliqués sur le cuir chevelu (1) avec des câbles de réseau connectés aux prises de couleur codées sur la ligne de liaison et le boîtier (2). La boîte à son tour est relié au générateur de champ électrique avec la batterie comme source d'alimentation (3). Ensembles (B) de transducteurs présentant des disques en céramique et le connecteur.

Figure 2: Réponse radiographique de glioblastome à cumulable NovoTTF thérapie et bevacizumab prétraitement axial M. l'image après administration de gadolinium-DTPA (a), après coronaire gadolinium-DTPA (b), et FLAIR (c) chez une femme de 57 ans avec récurrent. GBM. Post-traitement des examens IRM (1 mois après le traitement simultané) montrant une réduction significative à la foisrenforcer, axial (d) et coronale (e) aussi bien que non-renforçant (f) FLAIR changement de signal.

Discussion

Cet article décrit une nouvelle approche pour le traitement du glioblastome récurrent. L'approche consiste à combiner les deux seuls FDA a approuvé les modalités de traitement pour une maladie récurrente. Cela implique l'utilisation de faible intensité en continu, traitement du champ électrique de fréquence intermédiaire avec le système de TTF en combinaison avec l'agent anti-angiogénique, le bevacizumab. Bien que chacune de ces modalités de traitement approuvé par la FDA en tant que monothérapie, étant donné le mauvais pronostic de GBM au moment de la récidive, la combinaison des approches peuvent se révéler supérieure à la monothérapie, mais cela reste un objet d'essais cliniques en cours. Cette approche n'a jamais été rapportée dans la littérature, mais un essai clinique est en train d'examiner si cette combinaison entraînerait la survie globale médiane meilleure chez les patients qui ont rechuté après radiochimiothérapie norme ^17.

Dépannage:

Plusieurs problèmes peuvent potentiellement surgir dusonner le fonctionnement du dispositif de TTF. Par exemple, la puissance voyant de l'appareil risque de ne pas allumer malgré tournant «ON» le dispositif. Les raisons possibles peuvent inclure une batterie morte, batterie défectueuse, chargeur ou dispositif. La première étape serait de remplacer la batterie déchargée par une batterie de rechange entièrement chargée. Sinon, l'appareil doit être éteint 'OFF' et le centre de support technique contacté. Un câble peut être détaché des systèmes de transducteurs, son câble de connexion ou l'appareil lui-même. Cela peut indiquer la force trop physique sur le câble ou peut indiquer une mauvaise connexion avec les composants du système. Remplacement des réseaux de transducteurs peut résoudre le problème, mais si le problème ne fixe alors une fois de plus la thérapie TTF devrait être éteinte »et le fabricant à contacter. Le dispositif a également construit dans le système d'alarme qui indique un problème avec l'appareil ou son mode de fonctionnement. Si l'alarme de l'appareil est activé, cela peut indiquer une batterie faible, lâche ou débranchécâble, l'obstruction des orifices latéraux de l'appareil, un mauvais contact de réseau de transducteurs ou simplement un dysfonctionnement du dispositif. Dépannage devrait donc inclure le remplacement de la batterie (surtout si les basses lumières de la batterie sont allumés), ou si les feux de batterie faible ne sont pas allumés alors toutes les connexions doivent être vérifiés pour s'assurer qu'il n'y a pas de connexions desserrées, prises d'air latérales doivent être vérifiés pour les blocages et les réseaux de transducteurs doivent également être vérifiés pour s'assurer qu'ils sont correctement appliquées ainsi. Si le problème persiste, nouveau fabricant doit être contacté. Les effets secondaires de l'application des réseaux de transducteurs sur le cuir chevelu peuvent également survenir et inclure des démangeaisons, des rougeurs ou moins fréquemment des ampoules. En cas de démangeaisons ou des rougeurs, une crème d'hydrocortisone à 0,1% peut être appliqué et les tableaux décalée de ¾ de pouce loin du site de démangeaisons ou des rougeurs. Ampoules d'autre part peuvent indiquer une infection et peuvent nécessiter un traitement antibiotique.

Limites de la technique:

En dehors de la portée plutôt limitée pour l'utilisation, l'application de champs électriques alternatifs ne sont pas un remède connu pour GBM récidivant bien que les 2 et 3 ans le taux de survie des taux était de 8% (IC à 95%: 4% -13%) et 4 % (IC à 95%: 1% à 8%) par rapport à 5% (IC à 95%, 3% et 10%) et 1% (IC à 95%, 0% -3%), pour TTF contre contrôle actif ¹⁰ son utilisation. a été montré pour être equivalent de choix de la chimiothérapie de médecins, mais avec moins d'effets secondaires après l'échec des approches classiques telles que le rayonnement de la chirurgie et de chimiothérapie première ligne. Comme la thérapie continue à être affinée à l'avenir, des champs électriques alternatifs peut se révéler efficace dans le traitement de première ligne du glioblastome.

Importance par rapport aux méthodes existantes:

Comme indiqué ci-dessus, la thérapie TTF est actuellement approuvé par la FDA pour GBM récurrent et non pour le traitement de première ligne pour GBM nouvellement diagnostiqué. La norme de soins pour le traitement des GBM nouvellement diagnostiqué est actuellement le protocole "Stupp", qui consiste en l'administration de rayonnement simultané (60 Gy en 6 semaines) avec une chimiothérapie par le témozolomide suivie par témozolomide adjuvant. Malgré la prolongation significative de la survie globale médiane de ce régime de traitement, GBM est encore une maladie hautement résistant à toutes les formes de disponible trraitement modalités et reste toujours fatale. L'addition d'un quatrième mode de traitement, à savoir les champs électriques alternatifs à l'arsenal thérapeutique pour le traitement de la GBM est bien nécessaire à ce stade. Les études futures en utilisant une variété de combinaisons et de permutations de thérapie TTF avec les autres modalités de traitement actuellement approuvés peuvent se révéler très bénéfique.

Les étapes critiques dans le protocole:

Le bon fonctionnement du système de TTF est critique pour la réussite du traitement. Les étapes décrites dans la section du protocole doivent être suivies avec précision, mais il convient de noter que les mandats de la FDA une formation appropriée par le fabricant de l'appareil pour les fournisseurs de soins de santé qui ont l'intention d'utiliser l'appareil. Les étapes critiques comprennent le chargement de la batterie de manière appropriée, l'assemblage des composants correctement, comme indiqué dans la section du protocole proprement rasage et le nettoyage du cuir chevelu, l'application d'hydrogel conductrice et, enfin, appliquerles réseaux de transducteurs par la mise en page de traitement sur le cuir chevelu rasé. Cela permet de garantir la bonne conduction des champs électriques alternatifs à leur région du cerveau prévu. Après assurer un assemblage correct du système de TTF et l'application de systèmes de transducteurs, le bouton de mise sous tension et enfin le bouton TTField est activée pour commencer le traitement.

Orientations futures:

L'utilisation de la thérapie de TTF dans le traitement de la GBM, à la fois dans le réglage de fonctionnement et nouvellement diagnostiqué est susceptible d'être affiné à l'avenir. Les études futures avec la thérapie TTF en particulier dans le cadre nouvellement diagnostiqué peut-être particulièrement prometteur. En raison de son mécanisme d'action unique et un profil d'innocuité favorable, il est probable que le traitement par TTF en combinaison avec une variété de chimiothérapie ainsi que des agents ciblage moléculaire seront employés dans les essais cliniques futurs. Actuellement, il ya un procès en cours tester l'innocuité et l'efficacité de la thérapie TTFcombinaison avec un adjuvant témozolomide dans les patients de 18 ans et plus avec GBM nouvellement diagnostiqué (EF-14) ^25. Un résultat positif de cet essai peut entraîner l'élargissement de l'indication de la thérapie TTF pour inclure les patients nouvellement diagnostiqués de GBM. En outre, la thérapie TTF sera également testée pour une variété d'autres cancers, y compris les maladies du cerveau métastatique. Espérons que les techniques sont raffinées, ces approches ont un impact significatif sur cette maladie constamment mortelle.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA