Tumor Behandlung Feldtherapie in Kombination mit Bevacizumab für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom

Summary

Ein neues Verfahren, das für die Behandlung von rezidivierenden Glioblastomen verwendet wird, beschrieben. Dieser Behandlungsansatz verwendet die Anwendung des elektrischen Wechseltumortherapiefelder (TTFields), als TTF Therapie in Kombination mit Bevacizumab, ein gezieltes Mittel, das derzeit der FDA zugelassen als Monotherapie bekannt.

Abstract

Ein neuartiges Gerät, das TTF-Therapie beschäftigt hat kürzlich entwickelt und ist derzeit im Einsatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom (RGBM). Es war FDA genehmigt im April 2011 für die Behandlung von Patienten 22 Jahre oder älter mit RGBM. Das Gerät liefert elektrische Wechselfelder und programmiert ist, um eine maximale Tumorzellabtötung ¹ zu gewährleisten.

Glioblastom ist die häufigste Form der Gliome und hat eine geschätzte Inzidenz von etwa 10.000 Neuerkrankungen pro Jahr allein in ² den Vereinigten Staaten. Dieser Tumor ist besonders resistent gegen die Behandlung und ist gleichmäßig fatal vor allem in der wiederkehrenden Einstellung ^3-5. Vor der Genehmigung des TTF-System genehmigte die einzige FDA-Behandlung für RGBM wurde Bevacizumab ^6. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Protein, das die Tumorangiogenese ⁷ treibt richtet. Durch die Blockierung der VEGF-Weg, bevacizumab kann zu einer signifikanten radiologische Ansprechen (pseudoresponse) führen, zu verbessern progressionsfreie Überleben und zur Verringerung Kortikosteroid Anforderungen RGBM Patienten ^8,9. Bevacizumab jedoch versäumt, das Gesamtüberleben in einer aktuellen Phase-III-Studie ²⁶ zu verlängern. Eine Phase-III-Studie (EF-11) zeigte vergleichbare Gesamtüberleben zwischen Ärzten Wahl Chemotherapie und TTF Therapie aber bessere Lebensqualität wurden in der TTF Arm ¹⁰ beobachtet.

Es gibt derzeit ein ungedeckter Bedarf an neuen Konzepten, die auf das Gesamtüberleben der Lebensqualität in dieser unglücklichen Patientenpopulation zu verlängern und / oder zu verbessern. Ein ansprechender Ansatz wäre, die beiden derzeit zugelassenen Behandlungsmodalitäten nämlich Bevacizumab und TTF Therapie zu kombinieren. Diese beiden Behandlungen werden derzeit als Monotherapie ^11,12 genehmigt, aber ihre Kombination noch nie in einer klinischen Studie untersucht. Wir haben einen Ansatz für die Kombination dieser beiden entwickeltBehandlungsmodalitäten und behandelten 2 RGBM Patienten. Hier beschreiben wir eine detaillierte Methode, umreißt diese neuartige Behandlungsprotokoll und Gegenwart repräsentative Daten von einem der behandelten Patienten.

Introduction

Diese neuartige TTF-System ist ein FDA zugelassenen Vorrichtung, Zwischenfrequenz, niedrige Intensität elektrisches Wechselfeld direkt auf das Gehirn für die Behandlung von rezidivierenden Glioblastomen ¹ liefert. Es wird als ein viertes Behandlungsmethode zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Während der präklinischen Experimenten wurde gezeigt, daß die Exposition von Krebszellen in der Tumorbehandlungsfelder oder TTFields Folge einer Unterbrechung der Zellteilung und Apoptose anschließend ^20.

Glioblastome sind die häufigste Art von Gliomen und auch die aggressivsten. In der neu diagnostizierten Einstellung, eine Standardtherapie besteht aus gleichzeitiger Bestrahlung und Temozolomid gefolgt von adjuvanten Temozolomid für 6 Monate ^13. Eine kürzlich abgeschlossene Phase-III-Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberleben bei Patienten mit gleichzeitiger und adjuvanter ra behandeltstrahlung mit Temozolomid gegenüber Bestrahlung allein. Diese Studie führte zu der Annahme dieses Protokolls als neuer Behandlungsstandard für die Verwaltung der neu diagnostiziertem Glioblastom ^13. Leider sind diese Patienten immer Rückfall und Behandlungsmöglichkeiten werden an diesem Punkt begrenzt. Es gibt keine Standard-Ansatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom; Allerdings gibt es zwei FDA zugelassene Behandlungsmodalitäten, nämlich Bevacizumab und den Roman TTF-System. Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den VEGF-Proteins führt zur Blockierung der VEGF-Protein / Rezeptor-Wechselwirkungen gerichtet. Dies führt zu einer Hemmung der vaskulären Proliferation der Teil des Tumorgefäßsystems ist. Das System funktioniert durch TTF einen völlig anderen Mechanismus, dh durch Bereitstellung von kontinuierlichen elektrischen Wechselfelder, die in der Hemmung der Zellteilung und Apoptose ^1,6,7,20 führt. Trotz aller verfügbaren Behandlungsmodalitäten, Prognose für Glioblastom-Rezidiv bleibt dIsmal ^4.

Hier beschreiben wir einen neuen Ansatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom mit der Lieferung der beiden TTFields sowie die gleichzeitige Bevacizumab Infusion. Die Hoffnung ist, dass die Kombination Ansatz beweisen überlegen Monotherapie würde aber das bleibt in einem großen Maßstab klinischen Studie überprüft werden.

Die Elektromagnetische Grundlage für die TTF-System

Um die antimitotische Wirkung des elektrischen Feldes-Behandlung für GBM (Tumor Behandlung Felder Therapie oder TTF-Therapie) zu verstehen, muss man prüfe einige Konzepte zur elektromagnetischen Theorie bezogen. Diese Theorie wurde durch Michael Faraday in den 1800er Jahren formuliert und besagt, dass ein Ladungsquelle durch ein elektromagnetisches Feld ¹⁸ umgeben. Dies kann eine Kraft auf eine Testladung, die in diesem Bereich angeordnet ist, auszuüben. Das elektrische Feld kann entweder einheitlich oder uneinheitlich sein. In einem homogenen elektrischen Feld, die Feldstärke bleibens einheitlich. Dies kann durch Parallellinien dargestellt werden. In einer nicht-gleichförmigen elektrischen Feldes, ist die Feldstärke nicht einheitlich und variiert von einem Ende des Feldes zum anderen. Dies wiederum kann durch konvergierende oder divergierende Kraftlinien, wo konvergieren Kraftlinien repräsentieren den Bereich der höheren Feldstärke und umgekehrt dargestellt werden. Eine Testladung wird auf den Bereich der höheren Feldstärke innerhalb dieses Feldes zu bewegen. Andererseits kann ein elektrisches Feld entweder konstanten oder zeitlich variierenden (Wechselstrom) sein. Die Quelle Ladung in einem konstanten elektrischen Feld wird mit einer zeitlich variierenden Feld als Funktion der Zeit ¹⁹ gleich bleiben, während die gleiche Ladung schwingt / abwechselnd positiv und negativ.

Die Richtung der Bewegung einer Testladung in einem elektrischen Feld von mehreren Parametern abhängig. Erstens kann ein Testladung entweder eine elektrische Ladung oder ein Dipol sein. Eine elektrische Ladung ist entweder positiv oder negativ, während eines Dipols is positive an einem Ende und negativ auf der anderen. Eine elektrische Ladung wird in Richtung der entgegengesetzten Ladung bewegen, während ein Dipol dreht. Die TTF-System liefert ein elektrisches Wechselfeld und damit beide Ladungen und Dipole bewegen oder drehen in Richtung der entgegengesetzten Ladung und höhere Feldstärke. Während der Bildung der Tochterzellen in der Telophase, die Morphologie der Zellen zu einem nicht-gleichförmiges elektrisches Feld und ein Feld-Gradienten führt zu ¹⁹ Dielektrophorese. Dielektrophorese als die Wanderung von geladenen Teilchen in Richtung der Position der maximalen Feldstärke in einem nicht-gleichförmigen Feldes definiert.

Der Mechanismus der antimitotischen Auswirkungen von Tumor Behandlung-Fields

Die Idee der Verwendung TTFields (Tumortherapiefelder) für die Behandlung von Krebs wurde ursprünglich von Professor Yoram Palti ²⁰ konzipiert. Palti theoretisiert, dass mitotische Aktivität von Krebszellen würde durch appl gestörtying richtig abgestimmt elektrische Felder. Die Hypothese wurde anschließend in verschiedenen Krebszellkulturen getestet, wo es wurde gezeigt, daß elektrische Felder gestört, die Polymerisation von Tubulin-Untereinheiten und daher verhindert die Bildung von mitotischen Spindeln für die Zellteilung ²⁰ erforderlich. Zum Beispiel in einem in vitro hochgradigen Gliomen Modell, der als optimal TTField Frequenz ausüben die maximale Zelltötung ohne übermäßige Gewebestimulation oder Heizung war entschlossen, 200 KHz ²⁰ sein. Die Anwendung der niedrigen Frequenz (<1 kHz) elektrischen Feldern ist bekannt, dass in biologischen Gewebestimulation durch Membrandepolarisierung führen. Mit zunehmender Frequenz deutlich über 1 kHz, die stimulierende Wirkung erheblich vermindert, da die Membranen Hyperpolarisation und Depolarisation Zyklen integriert und der Nettoeffekt näher an Null. Bei deutlich höheren Frequenzen (MHz-Bereich), führen die elektrischen Felder in Gewebeerwärmung durch dielektrische Verluste. Tsein Konzept ist in der klinischen Praxis in Anwendungen wie Diathermie und Radiofrequenz Tumorablation angewendet. Die optimale Wirkung war auch abhängig von der Feldstärke, wo Felder in der Wut von 1-3 V / cm waren am effektivsten ohne Gewebeerwärmung. Da zusätzlich die Felder angelegt wurden von Zwischenfrequenz (200 kHz in dem Fall Gliomzellen) sie nicht in biologischen Membran Stimulation führen. Die Anwendung von geringer Intensität (1-3 V / cm), Zwischenfrequenz (200 kHz) Tumorbehandlungsfelder Mitosezellen daher in Folge der Ausrichtung der hoch geladenen Tubulin-Untereinheiten in der Richtung der höheren Feldstärke, in diesem Fall gegenüber den Zellen Teilungsfurche. Dies führte zu einer Störung der Mitose, die Bildung von Plasmamembran-Bläschen und schließlich Apoptose (siehe Videoteil des Manuskripts) ^20. Kirson und Kollegen zeigten auch, dass die maximalen Effekte wurden beobachtet, wenn das Feld wurde grob al angewendetOng derselben Richtung wie die Zellen, die eine Mitose. Felder in dieser Art und Weise und auf einer kontinuierlichen Basis für mindestens 24 Stunden angewandt wurde gezeigt, in Verhaftung der Zellproliferation und die Zerstörung von Zellen, die eine Mitose ²⁰ führen. Mit diesen präklinischen Daten ist der aktuelle Verfahren zum Aufbringen der TTF-System-Arrays derart, daß zwei aufeinanderfolgende Feld Richtungen auf den Tumor aufgetragen, um die Zellabtötungsrate zu optimieren. Als solches wird das Layout unter Verwendung von Arrays die Tumor MRI-Daten, um die gewünschte biologische Aktivität maximal zu erzielen geplant.

Wirkmechanismus von Bevacizumab und Begründung für die Kombination mit elektrischen Feldern zur Behandlung RGBM

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der VEGF-Molekül richtet, und verhindert, dass seine Wechselwirkung mit dem VEGF-Rezeptor. Er erhielt US Food and Drug Administration (FDA) die Genehmigung im Jahr 2009 für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom basierend auf zwei Phase-II-Open-Label, nicht-vergleichende studies. In der BRAIN-Studie war die objektive Ansprechrate 28% (24/85), mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 5,6 Monate. Die PFS-6 Rate mit Single-Agent Bevacizumab betrug 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%) und die mediane OS betrug 9,2 Monate (95% CI, 8,2 bis 10,7 Monate) ^8. Die zweite Studie (NCI 06-C-0064E) die objektive Ansprechrate betrug 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 16 Wochen (95% CI, 12-26 Wochen), war die PFS-6 Rate 29% (95% CI, 18% -48%) und die mediane OS betrug 31 Wochen (95% CI, 21 -54 Wochen) ^21. Zusammenfassend stellten die beiden Studien, dass, wenn mit historischen Kontrollen verglichen wurde der Einsatz von Bevacizumab mit höheren progressionsfreie Überlebensraten und Krankheit Ansprechraten verbunden. Auf der anderen Seite gibt es keine starken Beweise, um anzuzeigen, dass Bevacizumab kann mediane Gesamtüberleben, wenn sie als eine Vorauszahlung Behandlung für neu diagnostiziertem GBM Patienten verlängern. Bevacizumab war in Kombination mit mehreren c versucht wordenBlutbehandlungsmittel in der Vergangenheit. Ein Rückblick auf rezidivierendem GBM-Patienten mit einer Bevacizumab haltigen Regime behandelt und anschließend mit einem anderen Bevacizumab haltigen Therapie nach Progression festgestellt, dass es keinen Nutzen mit Fortsetzung von Bevacizumab folgende Tumorprogression ²⁷ behandelt. Darüber hinaus trotz der günstigen radiologische Ansprechen basierend auf Verringerung der Verstärkung der Krankheits nach Bevacizumab-Behandlung gesehen, eine aktuelle Studie ergab, dass nicht-Verbesserung Fortschreiten der Krankheit ist nach Bevacizumab-Behandlung häufig und können mit schlechteren Ergebnissen in Verbindung gebracht werden. ²⁸

Mehrere präklinische und frühe klinische Daten zeigen, dass die Kombination von Tumortherapiefelder mit Chemotherapeutika vielleicht effektiver (und potentiell synergistische) als die Chemotherapie allein ^22,23,24. Zum Beispiel untersuchte eine Studie die Auswirkungen von TTFields allein oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien (Paclitaxel, doxorubicin, Cyclophosphamid und Dacarbazin) auf die menschliche Brustkarzinom (MDA-MB-231) und humane Gliome (U-118) ²⁴ Zelllinien. Die gleiche Studie untersuchte die Auswirkungen von TTFields in Kombination mit diesen Chemotherapeutika in einem Tiertumormodell und in einer klinischen Pilotstudie in wiederkehrenden und neu diagnostiziertem GBM-Patienten. Die Studie ergab, dass die Empfindlichkeit gegenüber chemotherapeutischen Behandlung von 1-3 Grßenordnungen durch Zugabe von TTFields erhöht. In einer klinischen Pilotstudie mit Patienten mit neu diagnostizierten und wiederkehrenden GBM, führte die Kombination Ansatz in einer deutlich verbesserten PFS und OS (progressionsfreies Überleben von 155 Wochen und Gesamtüberleben von 39+ Monate) im Vergleich mit historischen Kontrollen ^26.

Auf der anderen Seite, eine große Phase-III-Studie zum Vergleich von TTF Therapie der Wahl Chemotherapie Ärzte bei der Behandlung von RGBM (EF-11) zeigten, dass beide Behandlungsansätze führten zu ähnlichen Überleben Ergebnisse while TTF Therapie lieferte ein besseres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zur Chemotherapie ^10. Da sowohl Bevacizumab und TTF Therapie haben Aktivität gezeigt und sind derzeit FDA wenn auch als Monotherapie für RGBM genehmigt, stellten wir die Hypothese, dass die Kombination der beiden Behandlungsmodalitäten kann einen Vorteil gegenüber der Verwendung von entweder Mittel alleine leisten. Eine Hypothese, warum die Kombination Bevacizumab mit einer Chemotherapie kann wenig Vorteil hinsichtlich der Patientengesamtüberleben anbieten, ist die Abhängigkeit der Chemotherapie auf Kompromiss der Blut-Hirn-Schranke. Wenn Bevacizumab korrigiert die Blut-Hirn-Schranke, sie betrifft auch die Fähigkeit der Chemotherapie den Tumor effektiv zu erreichen. TTF-Therapie als eine physikalische Modalität die Hypothese in Abhängigkeit von der Bluthirnschranke für sie keine Wirksamkeit zu sein. Es gibt Grenzen, um die Nutzung dieser neuartigen Behandlungsansatz. Auf der einen Seite, die Auswahl der Patienten schwierig sein kann insbesondere angesichts der Kontraindikationen für jede Behandlungsmethode. Es ist unklar,ob die Kontraindikationen für die Kombinationsansatz sind ähnlich denen der einzelnen Behandlungsmodalitäten als Monotherapie eingesetzt oder ob es weitere Vorsichtsmaßnahmen mit der Kombination Ansatz. Von unserer begrenzten Erfahrung mit diesem neuen Ansatz, toleriert die Therapie gut. Auf der anderen Seite bleibt es in großem Maßstab klinischen Studie abzuwarten, ob dieser Ansatz keine zusätzliche Vorteil (Gesamtüberleben oder progressionsfreies Überleben) über die derzeit verfügbaren Behandlungsprotokolle liefern. Derzeit gibt es einen großen ungedeckten Bedarf für die Entwicklung wirksamer Behandlungsansätze für RGBM als Prognose bleibt trotz aller verfügbaren Behandlungsmodalitäten trostlos. Dieser Ansatz muss in großem Umfang klinischen Studie geprüft werden, um festzustellen, ob es diesen ungedeckten Bedarf an diesem unglücklichen Patientenpopulation ansprechen.

Protocol

Hinweis: Dieses Protokoll besteht aus zwei Teilen: der detaillierte Methodik für die Anwendung des TTF-System und die Methodik für Bevacizumab Infusions ^8-11. Die FDA schreibt vor, dass nur die verordnenden Ärzte durch den Hersteller geschult, kann das Gerät zu verschreiben. Patienten, für die TTF Therapie sind die 22 Jahre alt oder älter mit Glioblastom-Rezidiv, in der Regel nach der chirurgischen, Operation und Bestrahlung Möglichkeiten ausgeschöpft sind, sollte aber mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos erhalten haben. Kontraindikationen für den Einsatz von TTF Therapie gehören Empfindlichkeit leitfähige Hydrogele, die Anwesenheit eines aktiven implantierten medizinischen Gerät (Gehirnstimulatoren, Rückenmarksstimulatoren, Vagusnervstimulators, Herzschrittmacher, Defibrillatoren und programmierbare Shunts), ein Schädeldefekt oder Geschossfragment ( s). Während die TTF Therapie wird im Allgemeinen gut vertragen, ist das typischste gerätebezogenen unerwünschten Ereignisse Hautrötungen und gelegentlich Hautschäden durch die längeren Kontakt von the Wandlerarrays an die Hautoberfläche. Um diese mögliche Nebenwirkung zu minimieren, werden die Arrays typischerweise zweimal wöchentlich gewechselt und wenn eine Hautreaktion festgestellt, können die Arrays entfernt von der Stelle der Hautrötung oder Entzündung verschoben werden. Diese Hautreaktionen können auch durch topische Steroide und / oder topische Antibiotika, wenn nötig ¹ behandelt werden.

1. Anwendung des TTF-System

Hinweis: Das System besteht aus den folgenden Komponenten: eine elektrische Feldgenerator (Gerät), ein Verbindungskabel und Box, eine tragbare Batterie (n), ein Ladegerät für tragbare Batterien, ein Steckernetzteil, und eine Reihe von Transducer Arrays (4) (Figur 1).

1. Montage des Systems
   ANMERKUNG: Um die elektrische Feldgenerator, um die elektrischen Felder in die Tumormasse zu liefern, müssen die Komponenten in der folgenden Weise miteinander verbunden werden:
   1. Laden Sie den Akku (s) mit dem Akku-Ladegerät, indem Sie seine Macht Cord auf eine Steckdose und schalten Sie den Netzschalter auf der Rückseite des Ladegerätes.
      HINWEIS: Ein Batterie-Rack kann bis zu 3 Akkus gleichzeitig zu halten.
   2. Verwenden Sie einen aufgeladenen Akku, um die elektrische Feldgenerator oder "Gerät", das wiederum liefert die elektrischen Felder auf die Wandlerfelder versorgen.
   3. Stecken Sie den Akku in durch seine Verbindungsstück an eine Steckdose an der Frontseite des Gerätes mit "DC IN". Stellen Sie sicher, dass die Pfeile auf dem Batteriestecker sind nach oben in Richtung der "DC IN" Zeichen beim Einstecken des Steckers.
   4. Schalten Sie den Netzschalter nach der Akku in das Gerät eingesteckt ist.
   5. Verbinden Sie jeden der vier Wandlerarray-Anschlüsse, über die farbcodierten Steckern, die passende Farb-codierte Buchse am Anschlusskabel Feld.
      HINWEIS: zum Beispiel die Wandleranordnung Stecker mit dem roten Ring wird in die rote Buchse am Anschlusskabel Feld (mit "N1") gesteckt (siehe Abbildung1).
   6. Schließen Sie das Spiralanschlusskabel an die Box an einem Ende und das Gerät an das andere Ende.
   7. Schließen Sie die Batterie an das Gerät, um die notwendige Energie für das Gerät, um die elektrische Wechselfelder erzeugen bereitzustellen.
   8. Verbinden Sie das Gerät mit dem Anschlusskabel und Box über die farbcodierten Sockel, die farbcodierten Kabel an die Wandlerarrays befestigt entsprechen.
2. Die Anwendung der Wandlerfelder auf die Kopfhaut
   1. Bereiten Sie den Patienten Kopf für Array-Anwendung. Rasieren Sie die gesamte Kopfhaut mit einem elektrischen Rasierer. Stellen Sie sicher, keine Stoppelresten und wischen Sie die Kopfhaut mit 70% medizinischem Alkohol.
      HINWEIS: Ein Over-the-counter Hydrocortison (Steroid) Creme kann verwendet werden, wenn die Kopfhaut gereizt werden.
   2. Legen Sie die Wandlerfelder nach einer vorgegebenen spezifischen Array-Layout auf einem Patienten sauber und rasiert Kopfhaut.
      HINWEIS: Die Array-Layout wird mit einer speziellen Software, die den Kopf und die Tumormess nutzt berechnetsungen von den Patienten Magnetresonanztomographie (MRI), um die optimale Intensität des elektrischen Feldes an der Stelle des Tumors zu erzeugen, um maximale Ergebnisse zu erzielen.
   3. Ziehen Sie die Umschläge und entfernen die Arrays dann auf die Kopfhaut auftragen nach bestimmten Array-Layout-Farbschema.
      HINWEIS: Die Wandleranordnung Standorte und Farben sind: vorne (blau), Rücken (rot), rechts (gelb), links (weiß) nach, wo sie auf der Kopfhaut platziert werden.
      HINWEIS: Transducer-Arrays werden im Klar sterile Umschlägen geliefert.
   4. Snap die Stecker in den Anschluss.
   5. Legen Sie die farbcodierten Stecker an den Wandleranordnung Anschlüsse der vier Wandlerfelder.
      HINWEIS: Diese Farben passen die Farbcodierung der Wandleranordnung Bestückungsplan, die für jeden Patienten mit Hilfe einer speziellen Software (1.2.2) erzeugt wurde.
   6. Stecken Sie die Array-Kabel in den farblich abgestimmten Anschlusskabel und Box wie oben erwähnt (siehe Abschnitt 1.1).
   7. Schalten Sie die TTF Schaltfläche Feld und das System ist nun bereit für elektrisches Feld Lieferung.
      HINWEIS: Es gibt keine Standarddauer für die Fortsetzung der TTF Therapie jedoch nach Meinung des Autors TTF Therapie kann bis zum Zeitpunkt der klinischen und / oder radiologische Progression der Erkrankung oder Entwicklung von inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Um eine optimale Reaktion zu erreichen, sollte TTF Therapie auf einer kontinuierlichen Basis für ein Minimum von 18 Stunden pro Tag verwendet werden. Behandlungsdauer von weniger als 18 Stunden pro Tag mit suboptimalen Reaktion assoziiert. Eine monatliche Einhaltung Protokoll kann von der Gerätesoftware von einem Novocure Techniker heruntergeladen werden.

2. Gleichzeitige Bevacizumab Verwaltung

HINWEIS: Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Protein ziel. Durch die Blockade der Interaktion von VEGF mit seinem Rezeptor, übt Bevacizumab eine potente anti-angiogene Wirkung ^6,7. Typischerweise Bevacizumab wird als intravenöse Infusion (in der Regel mehr als 30 min) alle 2 Wochen verabreicht. Jedoch ist die TTF Vorrichtung entwickelt, um auf einer kontinuierlichen Basis verwendet werden oder mindestens 18 Stunden pro Tag, um optimale Ergebnisse ¹⁰ zu erzielen.

1. Wählen Sie die Patienten sorgfältig, um das Potenzial für schwere Drogen Komplikationen zu minimieren.
   HINWEIS: Die Ausschlusskriterien für Bevacizumab gehören jüngsten Hirnblutungen oder Schlaganfall sowie MI (weniger als 1 Jahr), eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen, unkontrolliertem Bluthochdruck, Schwangerschaft und Stillzeit und Bildgebung zeigt minimale oder keine kontrastverstärkende Krankheit. Außerdem muss Vorsicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen einschließlich Proteinurie, Blutungsstörungen, Geschichte der DVT, unkontrollierte Angina, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, vor Brustwand-Strahlung, vor Anthrazyklin Expos ausgeübt werdenure, Marcumar-Patienten, die jüngsten (weniger als 6 Monate) arterielle thromboembolische Ereignisse und andere ernste medizinische Krankheit.
2. Prescreen Patienten mit Baseline-Tests, um komplettes Blutbild mit Differential, Nieren- und Leberfunktionstests, Serum-Elektrolyte, Urinstäbchen für Protein und Pre gehören und nach der Infusion Blutdruckmessung.
3. Verwalten des Bevacizumab Infusion einmal ein Patient ein geeigneter Kandidat als mit der Standarddosis von 10 mg / kg Körpergewicht und starten Sie die TTF-System gleichzeitig mit der Bevacizumab-Infusion.
   HINWEIS: Geben Sie die anfängliche Infusion über 60 min und mischen in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung. Sofern keine Komplikationen auftreten, kann Bevacizumab über 30 min auf nachfolgenden Infusionen gegeben werden.

3. Überwachung von Patienten nach der Infusion

1. Überwachen Sie den Patienten Infusionsreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz, Hautausschlag oder Angioödem. Wenn diese auftreten stoppen Bevacizumab Infusion, und tressen die Reaktionen unter Verwendung von Standard-Ansätzen auf der Basis ihrer Schweregrad ^8,9,11.
   HINWEIS: Weitere Komplikationen von Bevacizumab-Behandlung, die eine Dosisanpassung oder ein Abbruch erforderlich sind Proteinurie und Bluthochdruck, die beide wurden in klinischen Studien mit Bevacizumab ^8,9,11 beobachtet.
2. Wenn akute Hypertonie (ein Anstieg von 20 mmHg oder mehr in den diastolischen Blutdruck oder ein Blutdruck von 150/100 mmHg über dem normalen Ausgangswerten) auftritt, einzubehalten Bevacizumab. Wenn der Blutdruck anschließend nach der Abhaltung der Infusion wieder normal innerhalb 1h, starten Sie den Infusions bei ½ der Anfangsgeschwindigkeit. Wenn anhaltende Hypertonie tritt dann Hypertonie Modifikationsmittel wie Calcium-Kanal-Blocker, ACE-Hemmer oder Diuretika (Hydrochlorothiazid).
3. Wenn Proteinurie (2 ⁺ 3 ⁺ 4 ⁺ oder auf Urinstäbchen) erfolgt dann eine 24-Stunden-Sammelurin für Protein. Wenn der 24-Stunden-Urin-Protein REVEAls ein Proteingehalt von weniger als 2 g / 24 h dann verabreichen Bevacizumab in voller Stärke. Für die Stufen zwischen 2-4 g / 24 h, zu verwalten Bevacizumab bei 5 mg / kg Körpergewicht (½ der Standarddosis). Unterbrechen Sie Bevacizumab für die Proteinspiegel von mehr als 4 g / 24 Std.
4. Führen Gadolinium-DTPA verstärkte Magnetresonanztomographie einmal alle 8-12 Wochen bis zur Tumorantwort zu beurteilen.
   ANMERKUNG: Eine FLAIR Sequenz ist auch besonders hilfreich, vor allem während Verabreichung Bevacizumab, da gelegentlich die kontrastverstärkte Komponente kann zu verringern, während die FLAIR Signaländerung können Anzeichen einer Progression zu zeigen.
5. Beurteilen Sie die radiologische Veränderung des Glioblastoms mit dem neu veröffentlichten Änderung der Einschätzung in der Neuroonkologie (RANO) Kriterien (von den älteren Macdonald Kriterien modifiziert) ^16.

Representative Results

Das obige Protokoll wurde verwendet, um zwei Patienten mit Glioblastom-Rezidiv, die konventionelle chirurgische, Strahlen- und Chemotherapie-Behandlungen gescheitert haben, zu behandeln. Von einem solchen Patienten erhaltenen Daten diskutiert. Patientin war eine 56-jährige Frau, die zunächst mit Standard-Chemotherapie und Bestrahlung nach der "Stupp-Protokoll" ¹³ behandelt wurde. Zu der Zeit des Fortschreitens der Krankheit, gewählt sie dosisdichte Temozolomid nach der in der zuvor berichteten "Rettungs Study" ¹⁴ verwendete Protokoll zu verfolgen. Ihre Krankheit blieb für mehrere Monate von der Dosis dichten Temozolomid stabil, aber anschließend entwickelt eine zweite radiologische Progression neben Myelosuppression (Grad 3 Thrombozytopenie). Sie beschloss dann, die obige Protokoll mit dem Wissen, dass die Kombination Ansatz stellt einen Off-Label-Einsatz von Bevacizumab und NovoTTF-Therapie zu verfolgen, da beide FDA als Monotherapie bei der wiederkehrenden Einstellung genehmigt. Der Patient Comit diesem Kombinationsansatz für ca. 1 Monat ntinued. Sie wurde im Durchschnitt 10 bis 12 h unter Verwendung TTF Therapie pro Tag, aber später zunehmend aufgeregt und wurde auf den Gerätekabel ziehen. Familie des Patienten dann gewählt, um Therapie zu unterbrechen und zu verfolgen Hospizarbeit.

Auf Folge Bildgebung zeigte der Tumor eine erhebliche radiologische Ansprechen. Interessanterweise sowohl die verstärkende (wie durch den MR Post Gadolinium dargestellt) und der nichtverstärkende Krankheit (MR FLAIR-Sequenz) zeigte radiographischen Regression (siehe Abbildung 2). Wenn Avastin als Monotherapie für wiederkehr GBM verabreicht, ist es nicht ungewöhnlich, dass eine Verringerung der Verstärkungskomponente des Tumors zu beobachten, während gleichzeitig beobachtet das Fortschreiten der FLAIR Signaländerung. Der genaue Mechanismus dieses Tumorantwort zugrunde liegt, ist unklar, aber es ist, dass Bevacizumab durch Senkung des Blutgefäßes "Undichtigkeit" postuliert und Durchlässigkeit kann zu einer Abnahme der GAD führenolinium Extravasation, ohne die nicht-Verstärkung der Krankheits ^15. Ob diese Kombination Ansatz führte zu einer wahren Verringerung sowohl der verstärkende und nicht verstärkende Komponenten des Tumors bleibt auch in Zukunft groß angelegte Studien überprüft werden. Leider abgelaufen der Patient ca. 2 Monaten nach Einleitung dieser Protokoll. Patient hatte Schmerzen in der Brust und Kurzatmigkeit (pro ihrer Tochter Account) unmittelbar vor ihrem Tod und damit (wenn auch nicht durch Untersuchungen belegt) haben wir das Gefühl, dass die Ursache des Todes war ein katastrophaler Lungenembolie und nicht direkt zu ihr zugrunde liegenden GBM Zusammenhang entwickelt. Wie bereits erwähnt, wird Bevacizumab Behandlung mit einem erhöhten Risiko für eine Lungenembolie ^6,11 zugeordnet.

Abbildung 1: Das NovoTTF-100A-System comKomponenten und Montage. (2) (A) Die Wandlerarrays werden gezeigt, wie sie auf die Kopfhaut (1) mit den Array-Kabel an die farbkodierten Buchsen am Anschlusskabel und Box verbunden angewendet werden. Die Box ist wiederum mit dem elektrischen Feldgenerator mit der Batterie als Stromversorgung (3) verbunden ist. (B) Transducer-Arrays zeigt Keramikscheiben und Stecker.

Abbildung 2: Radiologische Reaktion der wiederkehrenden GBM zu NovoTTF Therapie und Bevacizumab gleichzeitige Vorbehandlung axiale MR-Bild Post Gadolinium-DTPA (a), koronale Post Gadolinium-DTPA (b) und FLAIR (c) in einer 57-jährigen Patientin mit rezidivierenden. GBM. Nachbehandlung MR-Scans (1 Monat nach gleichzeitige Behandlung) eine signifikante Verringerung sowohlVerbesserung, axial (d) und koronale (e) sowie keine steigernde (f) FLAIR Signaländerung.

Discussion

Dieser Artikel beschreibt einen neuen Ansatz zur Behandlung von Glioblastom-Rezidiv. Der Ansatz beinhaltet eine Kombination die nur zwei FDA zugelassene Behandlungsmodalitäten für wiederkehrende Krankheit. Dies beinhaltet die Verwendung von kontinuierlich niedriger Intensität, Zwischenfrequenz-Elektrofeldbehandlung mit der TTF-System in Kombination mit dem anti-angiogene Mittel, Bevacizumab. Obwohl jede dieser Behandlungsmodalitäten ist FDA als Monotherapie zugelassen, angesichts der düsteren Prognose der GBM zum Zeitpunkt der Wiederkehr, nähert Kombination kann überlegen Monotherapie zu beweisen, aber das bleibt ein Thema der laufenden klinischen Studien. Dieser Ansatz hat sich noch nie in der Literatur berichtet worden, aber eine klinische Studie prüft derzeit, ob diese Kombination wäre in bessere mediane Gesamtüberleben bei Patienten, die nach Standard-Radiochemotherapie ¹⁷ rezidiviertem führen.

Fehlerbehebung:

Mehrere Probleme können entstehen, potentiell duRing des Betriebs des TTF-Gerät. Beispielsweise kann das Gerät Netzkontrollleuchte scheitern trotz Drehen 'ON' das Gerät an zu wechseln. Mögliche Gründe können eine leere Batterie, eine Fehlfunktion Akku, Ladegerät oder Gerät gehören. Der erste Schritt wäre, den leeren Akku gegen einen voll aufgeladenen Ersatz ersetzen. Ansonsten sollte das Gerät "AUS" gedreht werden und der technische Support-Hotline kontaktiert. Ein Kabel hat sich von den Wandlerarrays, dessen Verbindungskabel oder das Gerät selbst gelöst werden. Dies kann zu viel körperliche Kraft auf das Kabel lassen oder können eine fehlerhafte Verbindung mit den Systemkomponenten anzuzeigen. Austauschen der Wandlerarrays kann das Problem beheben, aber wenn das Problem nicht, dann wieder feste die TTF Therapie sollte 'OFF' umgeschaltet werden und der Hersteller kontaktiert. Das Gerät hat auch ein Alarmsystem, das ein Problem mit dem Gerät oder dessen Funktionsweise zeigt gebaut. Wenn das Gerät Alarm aktiviert dies einen niedrigen Akkuladezustand, lose oder getrenntKabel, Sperrung der Geräteseitenschlitze, schlechte Wandleranordnung Kontakt oder einfach Fehlfunktion Gerät. Fehlerbehebung sollten daher Austausch der Batterie (vor allem, wenn die niedrigen Batteriebeleuchtung leuchten), oder wenn niedrige Batterieleuchten sind nicht dann leuchtet alle Verbindungen überprüft, um sicherzustellen, dass keine losen Verbindungen, sollten Seitenschlitze für Blockaden und Wandlerfelder überprüft werden kann Auch sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass sie richtig und angewendet. Wenn das Problem weiterhin besteht dann wieder Hersteller sollte kontaktiert werden. Nebenwirkungen bei der Anwendung der Wandleranordnungen auf der Kopfhaut können auch entstehen, und Juckreiz, Rötung oder weniger häufig Blasen. Im Falle von Juckreiz oder Rötung kann eine 0,1% Hydrocortison-Creme aufgetragen werden und die Anordnungen verschoben ¾ Zoll entfernt von der Stelle der Juckreiz oder Rötung. Blasen auf der anderen Seite kann eine Infektion anzeigen und kann antibiotischen Behandlung.

Einschränkungen der Technik:

Abgesehen von der nur einen begrenzten Bereich für die Verwendung der Anwendung elektrischer Wechselfelder ist keine bekannte Heilung für wiederkehr GBM obwohl die 2- und 3-Jahres-Überlebensraten Raten waren 8% (95% CI: 4% -13%) und 4 % (95% CI: 1% -8%) im Vergleich zu 5% (95% CI, 3% -10%) und 1% (95% CI, 0% -3%), für die TTF gegen aktive Steuerung ¹⁰ seine Verwendung. Es wurde gezeigt, EQU werdenivalent Wahl Chemotherapie Ärzte ", aber mit weniger Nebenwirkungen nach Versagen der Standardansätze wie Operation Strahlung und erste Zeile Chemotherapien. Da die Therapie weiterhin in der Zukunft weiterentwickelt werden, kann elektrische Wechselfelder als wirksam erweisen in der vordersten Linie der Behandlung von Glioblastomen.

Bedeutung in Bezug auf bestehenden Verfahren:

Wie oben erwähnt, die TTF Therapie wird derzeit FDA für rezidivierendem GBM und nicht für die Front-Line-Behandlung von neu diagnostiziertem GBM genehmigt. Der Standard der Versorgung für die Behandlung von neu diagnostiziertem GBM derzeit ist der "Stupp" Protokoll, das die Verwaltung von gleichzeitigen Bestrahlung (60 Gy über 6 Wochen) zusammen mit Temozolomid-Chemotherapie gefolgt von einer adjuvanten Temozolomid handelt. Trotz der signifikanten Verlängerung der medianen Überlebenszeit von diesem Behandlungsschema ist GBM immer noch ein sehr widerstands Krankheit auf alle Formen der verfügbaren treatment Modalitäten und bleibt gleichmäßig fatal. Die Zugabe eines vierten Behandlungsmethode, nämlich die elektrische Wechselfelder auf das Instrumentarium für die Behandlung von GBM wird viel an dieser Stelle benötigt werden. Zukünftige Studien mit einer Vielzahl von Kombinationen und Permutationen der TTF Therapie mit den anderen derzeit zugelassenen Behandlungsmodalitäten können sehr nützlich erweisen.

Kritische Schritte innerhalb des Protokolls:

Der ordnungsgemäße Betrieb des TTF-System ist für eine erfolgreiche Behandlung. Die im Protokoll Abschnitt beschriebenen Schritte sollten genau befolgt werden, aber es sollte angemerkt werden, dass die FDA Mandate entsprechende Schulung durch den Gerätehersteller für Gesundheitsdienstleister, die das Gerät verwenden wollen. Die kritischen Schritte umfassen das Laden der Batterie entsprechend, richtig Zusammenbau der Komponenten, wie im Protokoll Abschnitt erwähnt, richtig Rasur und Reinigung der Kopfhaut, Auftragen leitenden Hydrogel und schließlich die Anwendungdie Wandler Arrays pro Behandlung Layout auf die rasierte Kopfhaut. Dies hilft, die richtige Leitung der elektrischen Wechselfelder auf die Hirnregion bestimmt. Nach Sicherstellung der ordnungsgemäßen Montage der TTF-System und Anwendung der Wandlerfelder wird die Power-Taste eingeschaltet und schließlich die TTField Taste eingeschaltet, um die Behandlung zu beginnen.

Future Directions:

Die Verwendung von TTF-Therapie bei der Behandlung von GBM sowohl in der wiederkehrenden und neu diagnostizierten Einstellung ist wahrscheinlich in der Zukunft weiter verfeinert werden. Zukünftige Studien mit TTF-Therapie vor allem in der neu diagnostizierten Einstellung vielleicht besonders vielversprechend. Aufgrund seiner einzigartigen Wirkmechanismus und günstiges Sicherheitsprofil, ist es wahrscheinlich, daß TTF Therapie in Kombination mit einer Vielzahl von chemotherapeutischen sowie molekular gezielte Mittel wird in zukünftigen klinischen Studien verwendet werden. Derzeit gibt es eine laufende Studie Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von TTF-Therapie beiKombination mit adjuvanter Temozolomid bei Patienten 18 Jahre und älter mit neu diagnostiziertem GBM (EF-14) ^25. Ein positives Ergebnis aus dieser Studie können in die Erweiterung der Indikation von TTF Therapie neu diagnostiziertem GBM-Patienten gehören zur Folge haben. Darüber hinaus wird die TTF-Therapie auch für eine Vielzahl von anderen Krebsarten, einschließlich metastatischer Erkrankungen des Gehirns untersucht werden. Hoffentlich, wie die Techniken verfeinert werden diese Ansätze haben einen wesentlichen Einfluss auf solchen gleichmäßig tödliche Krankheit.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA