Summary
इस प्रोटोकॉल विरोधी दवाओं BBR3464 और picoplatin के पहलुओं जो गठबंधन multinuclear प्लैटिनम परिसरों, के संश्लेषण में इस्तेमाल के लिए उपयुक्त ब्रिजिंग ligands के लिए फार्म का isonicotinic एसिड और diaminoalkanes की एमाइड युग्मन प्रतिक्रियाओं के उपयोग का वर्णन करता है.
Introduction
प्लेटिनम विरोधी दवाओं मानव कैंसर 1 के उपचार में एजेंटों के सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल परिवार के रहते हैं. उनकी सफलता के बावजूद, वे गंभीर खुराक को सीमित दुष्प्रभाव 2-4 से अपने आवेदन में सीमित कर रहे हैं. रोगियों को प्रदान किया जा सकता है कि सीमित खुराक भी ट्यूमर प्रतिरोध 5 का विकास कर सकता है. इस तरह, नई दवाओं पक्ष प्रभाव प्रोफ़ाइल में सुधार और phenanthriplatin 6 और phosphaplatin 7 की तरह, अधिग्रहण प्रतिरोध से उबरने के लिए विकसित किया जाना जारी है.
1990 के दशक में, एक trinuclear प्लैटिनम दवा, BBR3464 (स्कीम 1) 8, कि प्रमुख प्लैटिनम दवा, cisplatin से इन विट्रो में 1,000 एक्स अधिक साइटोटोक्सिक है विकसित किया गया था. BBR3464 भी मानव कैंसर कोशिका लाइनों 9 के एक पैनल में अधिग्रहण प्रतिरोध पर काबू पाने में सक्षम है. दुर्भाग्य से, BBR3464 की वृद्धि की गतिविधि 50 से मिलान किया जाता है - 100 को - उच्च विषाक्तता, गुना, जोइसके उपयोग 10-12 सीमा. यह भी आसानी से दवा के छोटे, जिसका अर्थ है शरीर में अपमानित 9 बरकरार कैंसर नाभिक तक पहुँचता है.
Picoplatin एक 2 मिथाइल-pyridine ligand (स्कीम 1) 13 होता है कि एक मोनोन्यूक्लियर प्लेटिनम आधारित दवा है. इस दवा की मिथाइल समूह जैविक nucleophiles के हमले से बचाता है; विशेष रूप से सिस्टीन और पेप्टाइड्स / प्रोटीन 14-16 युक्त methionine. जैसे, दवा काफी स्थिर है और BBR3464 और cisplatin 17 दोनों के साथ तुलना में कैंसर नाभिक तक पहुँचता है कि एक बहुत अधिक एकाग्रता है. इसकी कम जेट भी picoplatin BBR3464 और cisplatin 10,18,19 के साथ तुलना में एक उच्च अधिकतम बर्दाश्त खुराक गया है.
इस परियोजना इसलिए सुधार जैविक स्थिरता और कम गंभीर साइड प्रभावी तरीके से प्रदर्शित है कि अधिग्रहण प्रतिरोध पर काबू पाने में सक्षम हैं कि नई दवाओं के उत्पादन के लिए BBR3464 और picoplatin के गुण गठबंधन करने की मांग कीसीटीएस (जैसे, चित्रा 1). ऐसा करने में, dinuclear प्लैटिनम परिसरों की एक श्रृंखला bispyridine ब्रिजिंग ligands 20 के साथ तैयार थे. ligands isonicotinic एसिड, या 2 मिथाइल-isonicotinic एसिड, चर लंबाई diaminoalkanes तरह उसके डेरिवेटिव के साथ एमाइड युग्मन प्रतिक्रियाओं का उपयोग किया जाता है. Transplatin के दो तिल समकक्ष के साथ ligands की एक तिल के बराबर का रिएक्शन वांछित प्लैटिनम परिसरों (स्कीम 1) अर्जित करता है.
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Protocol
1 एन, एन 'के संश्लेषण -. (एल्केन -1, एन diyl) diisonicotinamide
- सभी नमी निकाल दिया जाता है सुनिश्चित करने के लिए एक ओवन (100 डिग्री सेल्सियस, 1 घंटा) में एक भी गर्दन या तीन गर्दन दौर नीचे कुप्पी सूखी.
- एक चुंबकीय सरगर्मी बार के साथ फ्लास्क, ठोस isonicotinic एसिड, या उसके व्युत्पन्न जोड़ें. Diaminoalkane ligand (ओं) कमरे के तापमान पर ठोस हैं, तो (isonicotinic एसिड की संख्या मोल्स के लिए) 0.5 तिल इस स्तर पर कुप्पी में जोड़ा जाता है.
- रबर SEPTA साथ कुप्पी की गर्दन (ओं) टोपी और एक निरंतर नाइट्रोजन धारा के माध्यम से या नाइट्रोजन भरे गुब्बारे के उपयोग के माध्यम से या तो नाइट्रोजन के साथ कुप्पी में हवा की जगह.
- ठोस भंग करने के लिए निर्जल dimethylformamide या dimethylsulfoxide (isonicotinic एसिड या 2 मिथाइल-isonicotinic एसिड की 500 मिलीग्राम प्रति 4 मिलीलीटर) को जोड़ने के लिए एक चमड़े के नीचे सुई और एक सिरिंज का प्रयोग करें. ठोस आसानी से भंग नहीं करते हैं, तो समाधान धीरे गर्मी.
- एक करने के लिए 7 तिल समकक्ष (जोड़ेंtriethylamine (कमजोर आधार) और diaminoalkane के 0.5 तिल समकक्ष का इस्तेमाल किया isonicotinic एसिड) के माउंट. समाधान कमरे के तापमान पर एक तरल है, तो 1.5 तिल समकक्ष जोड़ें.
- निरंतर सरगर्मी के साथ 1-propylphosphonic एनहाइड्राइड (युग्मन एजेंट) के एक तिल के बराबर जोड़ें और प्रतिक्रिया 5-12 घंटे से अधिक पूरा करने के लिए अनुमति देते हैं.
Ligands का 2. शोधन
- प्रतिक्रिया की प्रगति के रूप में उत्पादों समाधान से वेग के लिए 10 या अधिक methylene समूहों के साथ diaminoalkane ligands का उपयोग किया bispyridine ligands के लिए, रुको.
- Bispyridine ligands diaminooctane का उपयोग कर बनाया, ~ पानी की 40 मिलीलीटर जोड़कर उत्पाद वेग.
- Bispyridine 2-6 methylene समूहों के diaminoalkanes का उपयोग किया के लिए, पानी की ~ 40 मिलीलीटर जोड़ने और यौगिकों 1-3 दिनों से अधिक मणिभ की अनुमति देता है.
- वैक्यूम निस्पंदन द्वारा प्रत्येक bispyridine ligand लीजिए और 200 प्रति उबलते पानी की लगभग 400-500 मिलीग्राम से recrystallizeligand के मिलीग्राम. नोट: इससे पानी उनके बहुत कम पानी solubility के कारण लंबे समय तक bispyridine ligands के लिए आवश्यक है.
- यौगिकों recrystallization पर मुक्त कुर्सियां हैं यह सुनिश्चित करने के लिए समाधान के लिए NaOH और कोह (पीएच 9) जोड़ें.
Dinuclear प्लेटिनम परिसर 3. संश्लेषण और शोधन
- पूरी तरह से (द्वितीय), transplatin, गर्म (70-80 डिग्री सेल्सियस) पानी में (transplatin की 200 मिलीग्राम प्रति 150 मिलीलीटर) एक स्पष्ट दृढ़ता से पीले रंग का समाधान करने के लिए उत्पादन के पार diamminodichloridoplatinum भंग.
- Bispyridine ligand के एक 0.5 तिल बराबर जोड़ें और ligand घुल (स्पष्ट समाधान) तक के तापमान पर समाधान हलचल. , बेरंग पास बारी करने के लिए समाधान के लिए रुको गर्मी बंद कर देते हैं, और कुछ अतिरिक्त घंटों के लिए कमरे के तापमान पर हलचल.
- एक पीले रंग का पाउडर निकलेगा, जो रोटरी वाष्पीकरण द्वारा विलायक निकालें.
- एक न्यूनतम गर्म पानी की मात्रा (~ 50 और में भंग करके, प्लैटिनम जटिल (ते) शुद्ध# 186; सी). शेष पीले या सफेद रंग का ठोस मौजूद हैं, तो फिर इन फिल्टर बंद.
- धातु परिसरों की एक polymeric फॉर्म प्रतीत होता है और प्रतिक्रिया उत्पाद का 10% तक का प्रतिनिधित्व करता है जो एक सफेद वेग का गठन किया जाता है जब तक हल करने के लिए एसीटोन जोड़ें. कोई और अधिक वेग प्रकट होता है जब तक एसीटोन के अलावा (~ अतिरिक्त 20-30 मिलीग्राम) जारी. नोट: इस सफेद वेग एक अशुद्धता है.
- नायलॉन फिल्टर पेपर (0.2 माइक्रोन रोमकूप आकार) और एक शुद्ध उत्पाद निकलेगा जो सूखापन को शेष समाधान, evaporating रोटरी के माध्यम से सामग्री को फ़िल्टर करके इस वेग निकालें. नोट: यदि आवश्यक हो, तो अतिरिक्त एसीटोन वर्षा कदम जटिल शुद्ध है जब तक किया जा सकता है.
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Representative Results
bispyridine ligands और उनके संबंधित dinuclear प्लैटिनम परिसरों 1 एच, 13 सी और 195 पं. एनएमआर (टेबल्स 1 और 2), और electrospray आयनीकरण जन स्पेक्ट्रोस्कोपी की विशेषता है. सटीक पिघलने अंक सबसे अच्छा सी, एच और एन प्रतिशत सामग्री के लिए मौलिक विश्लेषण द्वारा निर्धारित किया जाता है अंतर स्कैनिंग calorimetry और पवित्रता का उपयोग करके निर्धारित किया जा सकता है. यह निश्चित सफल एमाइड युग्मन और प्लैटिनम समन्वय (टेबल्स 1 और 2) प्रदर्शित कर सकते हैं कि अनुनादों साथ अंतिम उत्पादों के अलगाव के मिनट के भीतर परिणाम देने, जल्दी और आसानी से उपयोग कर के रूप में सबसे अधिक इस्तेमाल की 1 एच एनएमआर है.
Isonicotinic एसिड तीन अनुनादों है; कार्बोक्जिलिक एसिड प्रोटॉन के लिए दो खुशबूदार क्षेत्र में दोहरी (7 पीपीएम से 9) और एक बहुत व्यापक गूंज चारों ओर 13 पीपीएम. diaminoalkane प्रोटॉन अनुनादों सभी 1 और 4 पीपीएम के बीच स्निग्ध क्षेत्र में स्थित हैं. टी के रूप मेंवह methylene अनुनादों के कई diaminoalkane श्रृंखला बढ़ जाती है की लंबाई बराबर हो जाते हैं, और इस तरह के रूप में, कम चोटियों उम्मीद होगी की तुलना में स्निग्ध क्षेत्र में मनाया जाता है; वे काफी अधिक तीव्र होते हैं और उनके एकीकरण (टेबल्स 1 और 2) द्वारा शिथिल सौंपा जा सकता है. उदाहरण के लिए रासायनिक संरचना और एन एन 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रा के लिए आंकड़े 1 और 2 देखें - (ओकटाइन-1, 8-diyl) भारतीय मानक ब्यूरो (isonicotinamide), बियाओ, ligand. कारण अणु में समरूपता के लिए पांच स्निग्ध अनुनादों सामान्य रूप से बियाओ के लिए उम्मीद की होगी; लेकिन चार सबसे भीतरी methylene चोटियों सभी चुंबकीय बराबर हैं और ~ 1.2 पीपीएम से कम एक बड़ी गूंज के रूप में दिखा.
uncoupled diaminoalkane श्रृंखला के अमाइन प्रोटॉन गूंज स्निग्ध क्षेत्र में स्थित है और यह युग्मन टी पर, खुशबूदार क्षेत्र में, काफी downfield कदम के रूप में सबसे महत्वपूर्ण प्रतिध्वनि हैकार्बोक्जिलिक एसिड ओ. बाद में एमाइड प्रोटॉन गूंज एक अपेक्षाकृत व्यापक triplet प्रतिध्वनि (चित्रा 2) के रूप में, इन ligands के सभी के लिए चारों ओर 8.7 पीपीएम देखा जाता है.
Bispyridine ligands के लिए प्लैटिनम समूह की समन्वय ligand के खुशबूदार अनुनादों और के लिए नक़ल गूंज पर प्लैटिनम युग्मन के पालन (हा अनुनादों की पारी और एचबी अनुनादों की पारी upfield 0.07 पीपीएम downfield 0.15 पीपीएम) के चुनिंदा बदलाव के माध्यम से मनाया जाता है हा प्रोटॉन (चित्रा 3). Bispyridine ligand को प्लैटिनम समूह की समन्वय भी 195 पं. एनएमआर का उपयोग आसानी से देखा जा सकता है. एक प्लैटिनम गूंज के रासायनिक बदलाव सीधे 21 समन्वित परमाणुओं के प्रकार से संबंधित है. Ligands (-2500 पीपीएम) की ओर अनुनादों upfield बदलाव Ino Chlorido ligands (0 पीपीएम) की ओर 195 पं. अनुनादों downfield पारी और (एम) हूँ. यहाँ संश्लेषित dinuclear प्लैटिनम परिसरों एक एकल R दिखाने कारण 3 एक्स AM (एम) Ino और 1 एक्स chlorido समन्वय राज्य (चित्रा 4) के लिए 22 के आसपास -2,300 पीपीएम esonance. दो ligands एक एकल transplatin अणु (4 एक्स AM (एम) Ino पर्यावरण) के साथ प्रतिक्रिया व्यक्त की है, तो इस अशुद्धता -2400 पीपीएम 22 की upfield होगा जबकि unreacted transplatin अशुद्धता एक प्रतिध्वनि के रूप में चारों ओर -2100 पीपीएम दिखा सकते हैं.
योजना 1 picoplatin और BBR3464 और bispyridine ligands और उनके संबंधित dinuclear प्लैटिनम परिसरों के संश्लेषण के लिए सामान्य सिंथेटिक योजना प्लैटिनम दवाओं की रासायनिक संरचना. आर एच = या CH 3; . एन = 1-6 प्लैटिनम परिसरों के लिए काउंटर आयनों छोड़ दिए गए हैं; यहाँ वर्णित विधि का उपयोग कर वे dichloride लवण हैं.
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चित्रा 1 एन, एन 'की रासायनिक संरचना -.. (ओकटाइन-1, 8-diyl) भारतीय मानक ब्यूरो (isonicotinamide) ligand, बियाओ, और 1 एच एनएमआर में अनुनादों के काम के लिए इस्तेमाल किया प्रोटॉन नंबरिंग योजना तुल्यता नोट अणु के केंद्र में चार methylene प्रोटॉन (वह) के.
चित्रा 2 1 एच एनएमआर (DMSO के डी 6, 400 मेगाहर्ट्ज) एन, एन 'के स्पेक्ट्रम -. (ओकटाइन-1, 8-diyl) भारतीय मानक ब्यूरो (isonicotinamide), बियाओ पर चारों ओर 8.7 triplet एमाइड गूंज की स्थिति पर ध्यान दें. ऊपर युग्मन से पहले diaminooctane amine गूंज के लिए 1-2 पीपीएम से पीपीएम,.
चित्रा 3. 1 एच एनएमआर (डी ओ 2, 400 मेगाहर्ट्ज) के पार से स्पेक्ट्रम [{पंडित (एनएच 3) 2 सीएल} 2 μ-बियाओ] 8.82 पीपीएम पर खुशबूदार हा गूंज पर 2. नोट प्लैटिनम युग्मन.
चित्रा 4. 195 पं. एनएमआर (डी ओ 2, 400 मेगाहर्ट्ज) के स्पेक्ट्रम के पार [{पंडित (एनएच 3) 2 सीएल}2. Μ-बियाओ] 2 + एक PTN 3 सीएल पर्यावरण के अनुरूप है जो चारों ओर -2,300 पीपीएम एक व्यापक गूंज नोट; एन = AM (एम) ine.
तालिका 1 400 मेगाहर्ट्ज डी = नक़ल पर DMSO के डी 6 में bispyridine ligands की 1 एच एनएमआर लक्षण वर्णन डेटा.;. टी = triplet; = चौकड़ी क्यू; एम = multiplet.
तालिका 2. डी 2 में dinuclear प्लैटिनम परिसरों की 1 एच एनएमआर लक्षण वर्णन डेटा </ Strong> हे 400 मेगाहर्ट्ज पर घ = नक़ल.; टी = triplet; = चौकड़ी क्यू; एम = multiplet.
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Discussion
इस काम में dinuclear प्लैटिनम परिसरों संभावित कैंसर विरोधी एजेंट के रूप में संश्लेषित किया गया है. ऐसा करने में bispyridine ब्रिजिंग ligands isonicotinic एसिड और चर लंबाई diaminoalkanes का उपयोग कर एक एमाइड युग्मन प्रतिक्रिया के माध्यम से संश्लेषित किया गया. इससे पहले 2-8 methylene समूहों और उनके संबंधित प्लैटिनम परिसरों के साथ bispyridine ligands और उनके मिथाइल analogues के संश्लेषण सूचित किया गया है. इस पत्र में, संश्लेषण और शोधन विधि यह आसान और सस्ता बनाने के संशोधित किया गया है और 8, 10 और 12 methylene समूह (आठ methylene समूहों के साथ कम से कम के साथ bispyridine ligands synthesizing द्वारा इस प्रदर्शन किया है, बियाओ, नई तुलना करने के लिए बनाया गया था पुराने पद्धति को शोधन विधि). Dinuclear प्लैटिनम परिसरों भी इन ligands का उपयोग किया गया.
bispyridine ligands के संश्लेषण एक कमजोर आधार के रूप में triethylamine का उपयोग निर्जल विलायक में और एक आभ्यांतरिक नाइट्रोजन वातावरण के तहत पूरा किया गयायुग्मन एजेंट के रूप में propylphosphonic एनहाइड्राइड. Isonicotinic एसिड यह DMF में करता है DMSO में बेहतर घुल हालांकि DMF या DMSO या तो विलायक के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है. गर्म पानी के एक चल धारा के तहत विलायक, कोमल हीटिंग या तो विघटन सहायता करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है.
यह पुरानी पद्धति विस्तारित प्रतिक्रिया समय (कई दिन) और अब समाप्त हो रहा है, जो 3 NaHCO, साथ Diethyl ईथर और निराकरण के खिलाफ तरल / तरल निकासी सहित एक कई कदम शुद्धिकरण की प्रक्रिया की आवश्यकता है. सभी अभिकारकों एक कदम में एक साथ जोड़े जाने के बाद ligand संश्लेषण प्रतिक्रियाओं अब कमरे के तापमान पर घंटे के एक मामले में पूरा कर रहे हैं. bispyridine ligands (8 या उससे कम methylene समूहों के साथ ligands के लिए) पानी के अलावा के साथ समाधान से वेग और 10 और 12 methylene समूह ligands के लिए गठन पर समाधान से वेग. सभी ligands उनकी धीमी recrystall उबलते पानी से और कुछ मामलों में recrystallized किया जा सकता हैization एक्स - रे विवर्तन के लिए उपयुक्त क्रिस्टल प्राप्ति कर सकते हैं.
dinuclear प्लैटिनम परिसरों bispyridine ligands की एक तिल को transplatin के दो मोल प्रतिक्रिया द्वारा बनाई गई हैं. chlorido ligands के पार labializing प्रभाव प्रमुख उत्पाद bispyridine ligands (अंगूठी की नाइट्रोजन परमाणु) पर एक साइट के माध्यम से प्लैटिनम दवाओं का समन्वय सुनिश्चित करता है कि. dinuclear प्लैटिनम परिसरों पानी, DMF और DMSO दोनों में dication नमक के रूप में अच्छा विलेयता है.
शोधन एसीटोन का उपयोग आंशिक तेज़ी के माध्यम से हासिल की है. अज्ञात अशुद्धता उत्पाद पहले precipitates और संकीर्ण ताकना फिल्टर पेपर के माध्यम से छानने का काम से हटा दिया है. यह एसीटोन वर्षा शुद्ध किया जा करने के लिए उत्पाद की बढ़ती हुई राशि के साथ बेहतर काम करता है कि नोट करना महत्वपूर्ण है. 200 मिलीग्राम से भी कम मात्रा में, विधि के रूप में अच्छी तरह से काम नहीं करता है और दोहराया एसीटोन precipitations आवश्यक हो सकता है. 200 मिलीग्राम या आसपास मात्रा के लिएअधिक हम एक एसीटोन वर्षा कदम आम तौर पर केवल आवश्यक हो पाया है.
इस पत्र विशिष्ट ligands और प्लैटिनम परिसरों का संश्लेषण विवरण Whilst, यहाँ इस्तेमाल की तकनीक ligands और multinuclear प्लैटिनम परिसरों की एक बहुत व्यापक रेंज synthesize करने के लिए लागू किया जा सकता है. उदाहरण के लिए, उपयुक्त सुरक्षा समूहों के साथ इस तरह के spermine और spermidine के रूप में अन्य diaminoalkane ligands, bispyridine ligands बनाने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है. गैर सममित bispyridine ligands भी एक छोर पर isonicotinic एसिड का उपयोग किया और दूसरे छोर पर 2 मिथाइल-isonicotinic एसिड जा सकता है. इन गैर सममित ligands diaminoalkane श्रृंखला के एक छोर पर Fmoc / बीओसी संरक्षण के उपयोग के माध्यम से उत्पन्न किया जा सकता है. श्रृंखला के असुरक्षित amine वर्णित एमाइड युग्मन प्रतिक्रियाओं का उपयोग कर एक isonicotinic व्युत्पन्न के साथ प्रतिक्रिया व्यक्त की जा सकती है. रक्षा समूह तो diaminoalkane श्रृंखला से cleaved है और isonicotinic एसिड की एक अलग व्युत्पन्न एक का उपयोग कर जुड़ा हुआ हैअन्य एमाइड युग्मन प्रतिक्रिया. Trinuclear प्लैटिनम परिसरों भी संभावित trinuclear बनाने के लिए pyrazolyl आधारित ligands का उपयोग कर एक विधि का एक रूपांतर के माध्यम से इन ligands के किसी भी उपयोग किया जा सकता है, BBR3464 की तरह, 22 परिसरों.
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Disclosures
लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 ml hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 ml beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
References
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