Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Signaldæmpning som en rottemodel for Obsessive Compulsive Disorder

Published: January 9, 2015 doi: 10.3791/52287
Automatic Translation
*1, *1, *1, 1,2
1School of Psychological Sciences, Tel-Aviv University, 2Sagol School of Neuroscience, Tel-Aviv University
* These authors contributed equally

Summary

Målet med den protokol, der er beskrevet i dette dokument er at fremkalde kompulsiv-lignende adfærd hos rotter til undersøgelse af obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD). Denne adfærd udfældes ved at dæmpe et signal, der angiver, at en løftestang-press respons var effektiv til at producere fødevarer.

Abstract

I signal dæmpning rotte model af obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD), er løftestang-presning efter mad efterfulgt af fremlæggelse af en forbindelse stimulus, der tjener som en feedback-cue. Denne feedback er senere svækket ved gentagne præsentationer af stimulus uden mad (uden rotte udsender håndtaget-tryk respons). I det næste trin bliver løftestang-presning vurderet i henhold til extinction betingelser (dvs. ingen mad leveret). På dette stadium rotter viser to typer af håndtag-pressere, dem, der efterfølges af et forsøg på at samle en belønning, og de, der ikke er. Sidstnævnte er et mål for kompulsiv-lignende adfærd i modellen. En kontrolprocedure, hvor rotter ikke oplever dæmpningen af ​​feedback cue tjener til at skelne mellem virkningerne af signal dæmpning og udryddelse. Signalet dæmpning model er en meget valideret model af OCD og skelner mellem tvangshandlinger-lignende adfærd og adfærd, der er gentagne men not kompulsiv. Desuden de foranstaltninger, der er indsamlet i løbet af proceduren fjerne alternative forklaringer på forskelle mellem grupperne, der testes, og er kvantitativ, objektiv og upåvirket af inter-experimenter variabilitet. De vigtigste ulemper ved denne model er dyrt udstyr, at det kræver en vis teknisk know-how og den kendsgerning, at det er tidskrævende sammenlignet med andre modeller af OCD (11 dage). Modellen kan anvendes til påvisning af anti- eller pro-kompulsiv virkninger af farmakologiske og ikke-farmakologiske manipulationer og til at studere den neurale substrat af kompulsiv adfærd.

Introduction

Obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD) er en stor psykiatrisk lidelse, der manifesterer sig i 1-3% af den almindelige befolkning 1,2. Mennesker, der lider af OCD har tilbagevendende, forstyrrende og uønskede tanker (tvangstanker) og / eller gentagne rituelle adfærd (tvangshandlinger) 3. De specifikke neuropatologiske mekanismer bag OCD er endnu ikke fuldt forstået. Imidlertid har inddragelse af serotonerg 4-7, dopaminerge 8,9 og glutamaterge 10 systemer er blevet påvist i denne lidelse. Desuden har den orbitofrontal cortex, cortex cinguli, basalganglierne og regioner i den parietale lobe været impliceret i dens patofysiologi 7,11-13. Endelig livsbegivenheder relateret til udsving i niveauet af æggestokkene hormoner (fx barnets fødsel, ægløsning) er blevet rapporteret til at udløse eller forværre OCD i kvindelige patienter 14-16, tyder på, at <em> æggestokkene hormoner spiller en modulerende rolle i OCD 17.

Fordi mekanismerne bag OCD er dårligt forstået, er afgørende for øget viden om sin biologiske grundlag anvendelse af passende dyremodeller, der nøje efterligner dens adfærdsmæssige og neurale manifestationer. Endvidere bidrager sådanne modeller til udvikling af nye linjer af behandling. Dette er især relevant i tilfælde af OCD, fordi mange patienter er enten behandling-resistent eller erfaring kun en delvis lindring af symptomer 18,19. Faktisk, i de seneste år, genetiske, farmakologiske og adfærdsmæssige dyremodeller af OCD (gennemgået i 20-28) har udvidet og avancerede vores viden om denne lidelse.

En af de mest flittigt brugt adfærdsmæssige dyremodeller af OCD er det signal dæmpning rottemodellen (for gennemgang, se 29). Den teoretiske antagelse bag modellen er, at et underskud i feedback forbundetmed en vellykket gennemførelse af målrettede adfærd fører til kompulsiv reaktioner 30-37. Modellen, som er udviklet af Joel og kolleger 28, er baseret på operant adfærd hos rotter. Under grunduddannelsen, er rotter belønnet med en fødevare pille efter at have trykket en løftestang. En vellykket løftestang-press udløser desuden indtræden af ​​et magasin lys og en tone. Dette giver rotte feedback at armen-press reaktion har ført til levering af fødevarer. Dernæst evne stimulus at signalere leveringen af ​​belønningen bevidst faldet med gentagne gange at præsentere det uden belønning (vigtigere, er der ingen håndtag i boksen på dette tidspunkt). Compulsive-lignende adfærd opstår på den sidste fase af uddannelsen. Under denne test fase, som udføres under extinction betingelser, er en løftestang presse efterfulgt af præsentationen af ​​stimulus, men ikke af den mad belønning. "Compulsive" adfærd udtrykkes som flere håndtag-presser hvorefter rotte does ikke forsøge at samle belønning. Et anti / pro-kompulsiv virkning udtrykkes som et fald / stigning i antallet af "kompulsiv" løftestang-presser. Da signal dæmpning indebærer udslettelse, er det vigtigt at skelne mellem virkningerne af signal dæmpning og for at uddø i sig selv. Derfor vil der i en kontrolgruppe (den periodiske udslettelse gruppen) forbindelsen stimulus er ikke svækket før testen scenen. Behandling, der har en anti / pro kompulsiv virkning dog ikke ændre antallet af "kompulsiv" løftestang-presser i denne gruppe. (For yderligere detaljer, se 29).

"Compulsive" løftestang-presser efterligne den overdrevne og unødvendige karakter af tvangshandlinger vises af patienter med OCD. Derfor viser signal dæmpning model godt ansigt gyldighed. Desuden undersøgelser med denne model viser, at det at opstille præcise prognoser og konstruere gyldighed (revideret i 20,21). Modellens predictive gyldighed stammer fra undersøgelser, der viser, at kompulsiv løftestang presning dæmpes ved lægemidler, der vides at forbedre obsessiv-kompulsiv symptomer 38,39, samt ved en høj frekvens stimulering af subthalamisk nucleus 40, som har vist sig at have en anti-kompulsiv effekt hos patienter med OCD menneskelige 41,42. Desuden har flere lægemidler, som er ineffektive til behandling af OCD fundet ikke at udøve en anti-kompulsiv effekt i modellen 38,39. Modellen viser også god konstruktion gyldighed, fordi undersøgelser viser, at lignende neurale mekanismer er involveret både i OCD symptomatologi og i kompulsiv opførsel induceret af signaldæmpning i rotter. Således inddragelsen af serotonerge 43-46, dopaminerge 39,46 og glutamaterge 47 systemer, samt inddragelse af OCD-relaterede områder i hjernen 40,44,48-50 er blevet påvist i kompulsiv løftestang-presning. Desuden æggestokkenehormoner har vist sig at modulere kompulsiv løftestang presning hos kvinder 51. Derfor er signalet dæmpning model er et effektivt værktøj til at udforske de neurale substrater af OCD og til screening af nye anti-kompulsiv behandlinger. For en grundig diskussion af signalet dæmpning modellens kliniske korrelater og dets anvendelighed og anvendelse i OCD forskning, se 20-22,29.

Protocol

BEMÆRK: Alle forsøgsprotokoller var i overensstemmelse med retningslinjerne fra Institutional Animal Care og brug Udvalg Tel Aviv University, Israel, og at retningslinjerne fra NIH. Blev gjort alt for at minimere antallet af anvendte dyr og deres lidelser.

1. Animalske Fremstilling

  1. Hus rotter i et værelse med en 12 timers lys / mørke-cyklus.
  2. I løbet af de eksperimentelle procedurer opretholde rotter på en 22 timers mad begrænsning tidsplan med frit tilgængelige vand.
  3. Rotterne Afvej to gange om ugen for at sikre, at deres kropsvægt ikke reduceres til under 90% af vægten af fri fodring rotter, baseret på vækstkurver (f.eks Harlan, http://www.harlan.com/models/spraguedawley. asp ). Ekskluder rotter, hvis kropsvægt er reduceret.

2. Set-up

  1. Brug to tilstødende værelser. En, der skal bruges som "venteværelse" feller holde rotter før adfærdsmæssig testning, og den anden til at udføre proceduren. Dette værelse skal huse de operantkamre.
    BEMÆRK: Sørg for, at rotter i venteværelset ikke udsættes for tonerne genereret af operantkamre.
  2. Brug operantkamre med gitter gulv og en fødevare tidsskrift, som leverer en 45 mg foderpellet tilgængelig via en hængslet plexiglas panel.
    BEMÆRK: Åbning af hængslet aktiverer en mikro-switch; 3 W lys til at belyse magasinet fødevarer; to optrækkelige arme (4 cm brede, anbragt 2,8 cm fra sidevæggene, 7,5 cm på hver side af bladet fødevarer og 5 cm fra gulvet); et hus lys placeret på loftet for at belyse kamrene; et lydsignal anordning til frembringelse af et 80 dB, 2,8 kHz tone.
  3. Seat de operantkamre i lyddæmpet kasser med ventilatorer monteret på siden af ​​hver kasse.
  4. Før begyndelsen af ​​forsøget, før programmet alle uddannelser etaper med den nøjagtige parameter sessions relevante for hvert trin ved hjælp af en udpeget software, som edb-kontrol og aktiverer operantkamre samt automatisk registrerer alle relevante data akkumuleret under forløbet af forsøget.
    BEMÆRK: Parametrene for hver træning etape (magasin uddannelse, løftestang-press uddannelse, signal dæmpning, test) er fuldt beskrevet nedenfor. Den nøjagtige måde, hvorpå disse parametre er forprogrammeret er afhængig af software og hardware i brug.

3. Håndtering og Food Restriction

  1. Håndtag rotter i ca. 2 minutter dagligt 5 dage før starten af ​​den eksperimentelle procedure.
  2. Start en 22 timers mad begrænsning tidsplan begynder den første dag i håndtering. Tillad rotter adgang til mad i 2 timer i deres hjem bure tidligst en halv time efter afslutningen af ​​håndtering / adfærdsmæssige træning.
    BEMÆRK: Sørg for, at rotter har vand ad libitum, når i deres hjem bure, og især i løbet af 2 hr feeding periode, da de ikke vil spise ordentligt uden vand.
  3. På de sidste 3 dage af håndtering, placere 20 - 30 foderpiller på en lille bakke og placere bakken i rotter hjem bur. Fjern skuffen fra buret, efter hver rotte er blevet observeret til at forbruge mindst to piller.
    BEMÆRK: Senere bruge pillerne som forstærkning for operant træning.

4. Uddannelse Procedure

  1. For rotterne at få akklimatiseret til afprøvning miljø, transport rotterne i deres hjem bure mindst 15 minutter før adfærdsmæssige test i venteværelset.
  2. Magazine uddannelse (dag 1 - 3).
    1. På 1. dag magasin uddannelse, sætte en tilstrækkelig mængde af foderpiller i magasinet fødevarer, så de er synlige for rotten.
      BEMÆRK: En måde at gøre det er at placere pillerne, så de forårsager hængslet plexiglas panel for at forblive en smule åben.
    2. Beregn magasinet træningsprogram, således at huset Light tændes automatisk ved begyndelsen af ​​hvert forsøg og en enkelt foderpellet er faldet i fødevarer magasin efter en variabel forsinkelse 5 sek, samtidig med påbegyndelsen af ​​en forbindelse stimulus bestående af magasinet lys og en tone.
    3. Beregn forbindelsen stimulus og hus lys til at slukke efter rottens hoved ind i mad magasin (indsamlet forsøg) eller efter 15 sek (uindsamlet forsøg), hvad der kommer først. Definer hvert forsøg at blive efterfulgt af en 30 sek inter-trial interval.
    4. Placer rotterne i operantkamre og 5 min senere verificere manuelt at alle rotterne har samlet pellets. Hvis ja, aktivere træningsprogrammet. Hvis ikke, tillade en ekstra 5 min.
    5. Program magasinet træningssession at standse enten efter rotten har afsluttet 30 indsamlede forsøg eller efter i alt 40 forsøg er nået.
    6. På den 3. dag af magasinet uddannelse sikre, at rotterne udføre 30 indsamlede prøver ud af i alt 32 trialer på det mest. Retur rotter, der undlader at opnå dette kriterium på de operantkamre for en anden fuld træning i slutningen af ​​uddannelsen dagen.
      BEMÆRK: Kør rotter, der undlader at nå dette kriterium efter en ekstra session på den sidste dag i magasinet træning om morgenen den første dag i arm-press træning. Udeluk rotter, der ikke nå kriterium.
  3. Lever-press træning - Pre-træning etape (dag 4): Lever-presning på en fri-operant tidsplan.
    1. Aktiver uddannelsesprogrammet før placere rotterne i operantkamre. Beregn programmet, så det forstærkede håndtag er til stede i kammeret og huset lyset er tændt under hele træningen, og at armen ikke-forstærket altid tilbagetrukket.
      BEMÆRK: opveje side af armen (venstre / højre) på tværs rotter og holde konstant for hver rotte gennem hele den eksperimentelle procedure.
    2. Sæt nogle piller på armen og placere en rotte indkammeret.
    3. Lad rotten udforske håndtaget område, indtil det i øvrigt presser armen, mens indsamle pellets, udløser levering af en enkelt foderpellet og påbegyndelsen af ​​forbindelsen stimulus.
    4. Beregn programmet, så forbindelsen stimulus slukkes efter rottens hoved ind i mad magasin (afsluttet forsøg) eller efter 15 sek (uafsluttet retssag), hvad der kommer først.
    5. Program sessionen at standse, efter at rotten har nået 30 afsluttede forsøg.
    6. Hvis en rotte ikke når dette kriterium inden for 30 min, sætte 3 - 4 piller på håndtaget og vente på endnu 20 min. Hvis en rotte ikke fuldfører 30 forsøg, returnere det til operant kammer til supplerende uddannelse i slutningen af ​​uddannelsen dagen.
      BEMÆRK: Kør rotter, der undlader at opfylde dette kriterium efter den ekstra pre-træning igen om morgenen den første dag i arm-press træning. Udeluk rotter, der ikke nå kriterium. Generelt næsten alle rats erhverve løftestang-presning efter 3 sessioner af forberedende uddannelse (de fleste gør i den første session). Hvis dyrene har flere problemer med at erhverve løftestang-presning, brug forme.
    7. Under formning, holde døren til lyddæmpet boks åben og observere rotte i operant kammer. Når rotten nærmer håndtaget anvende softwaren til at aktivere levering af en foderpille og påbegyndelsen af ​​forbindelsen stimulus. Gør det flere gange.
    8. I begyndelsen styrke rotten, når den er i nærheden af ​​håndtaget, men efterhånden begynder at styrke det kun, når det gør egentlig fysisk kontakt med håndtaget, og endelig styrke kun forsøger at trykke den ind.
      BEMÆRK: Shaping kan tage et stykke tid. Vær så stille som muligt.
  4. Lever trykke uddannelse (dage 5-7): Lever-presning på en diskret retssag tidsplan.
    1. Beregn programmet, så starten af ​​hvert forsøg signaleres ved starten af ​​huset lys og 5 sek senere, bådeløftestænger indføres i kammeret.
    2. Sørg for, at svarene på de ikke-forstærkede greb (NRL) har ingen programmerede konsekvenser og presser på den forstærkede håndtag udløse levering af en enkelt fødevare pille i bladet, sammen med præsentationen af ​​forbindelsen stimulus.
    3. Efter rotte hoved ind i magasinet fødevarer eller efter 15 sek er gået håndtagene trækkes tilbage og forbindelsen stimulus og hus lys er slukket.
    4. Definer hvert forsøg, så det er efterfulgt af en 30 sek inter-trial interval. På den første dag i arm-press træning (dag 5) definere forbindelsen stimulus skal slukkes efter 15 sek for at lette erhvervelsen af ​​armen-press respons. På de følgende to dage (dage 6-7) definerer forbindelsen stimulus til kun vare 10 sekunder for at sikre, at bladet indgang nøje følger håndtaget-press responser.
    5. Placer rotterne i operantkamre, og derefter aktivere træningsprogrammet.
    6. På den sidste dag i håndtaget-press træning sørge rotter komplet 40 forsøg ud af i alt 42 samlede forsøg på det mest. Hvis en rotte ikke når dette kriterium, returnere det til operant kammer til et ekstra træningspas i slutningen af ​​dagen.
      BEMÆRK: Udeluk rotter, der undlader at nå dette kriterium efter en ekstra session på den sidste dag i håndtaget-press træning.
    7. På den sidste dag i håndtaget-press uddannelsesbog antallet af ubelønnet ringpresser for hvert forsøg, dvs antallet af presser efter den første reaktion på RL (ekstra håndtag-pressere).
    8. Tilfældigt tildele rotter til de eksperimentelle grupper.
    9. Ved gennemførelsen af eksperimentel manipulation på testtidspunktet fase (fx i undersøgelserteste den akutte effekt af et lægemiddel), skal du bruge variansanalyse (ANOVA) med de vigtigste faktorer for manipulation (med manipulation / uden manipulation) og Procedure (post-træning signal dæmpning, PTSA / regelmæssig udslettelse, RE, se afsnit 4.5) til at analysere antallet af store ringpresser efterfulgt af pellet samling (opkaldt store håndtag-presser-afsluttet, ELP-C) og upressede forsøg med den sidste dag i håndtaget-press træning før begyndelsen af ​​signalet dæmpning scenen.
    10. Sørg for, at der ikke er nogen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne i denne foranstaltning.
      BEMÆRK: Der er typisk kun få rotter med et højt antal ekstra håndtag-presser, så sammenligne grupperne uden disse rotter. Desuden skal du sørge for, at rotter, der undergik ekstra uddannelse er fordelt mellem grupperne så jævnt som muligt.
  5. Signal dæmpning / Regular udslettelse (dage 8-10).
    1. Kør proceduren i en identical måde magasin træning på dage 1 - 3 med to undtagelser:
      1. Tøm pellet dispenser, så der ikke foderpellet leveres til magasinet fødevarer efter opståen af ​​forbindelsen stimulus.
      2. Program det relevante trin, således at forbindelsen stimulus slukkes efter 10 sek og ikke efter 15 sek.
    2. Kontroller, at både RL og NRL forbliver tilbagetrukket under træningen.
    3. Sikre hvert signal dæmpning træningssession at bestå af 30 forsøg. På den sidste dag af uddannelsen sørge rotter forsøge at samle en fødevare pellet (dvs. indsætte deres hoved ind i magasinet mad efter opståen af forbindelsen stimulus) ikke mere end 14 gange.
    4. Retur rotter, der har undladt at opnå dette kriterium på de operantkamre for et ekstra træningspas i slutningen af ​​dagen.
      BEMÆRK: Du må ikke udelukke rotter, der ikke nå kriterium på nuværende tidspunkt.
    5. Bring rotterne gennemgår regelmæssig udslettelse tilden "venteværelse", og lade dem i deres hjem bure for en svarende til den gennemsnitlige varighed af signalet dæmpning scenen periode.
    6. Brug en blandet ANOVA med Vigtigste manipulation (med manipulation / uden manipulation) og Procedure (PTSA / RE) og en gentagen faktor foranstaltninger of Session (sessioner 1 - 3) at analysere antallet af gennemførte forsøg med de tre sessioner af signalet dæmpning fase.
    7. Sørg for, at forskelle i præstation ved prøven scenen er ikke en følge af en tidligere forskel.
  6. Test (dag 11): Kør procedure på samme måde med håndtag-press træning, men under extinction betingelser, dvs. trykke resultaterne RL i præsentationen af forbindelsen stimulus, men ingen mad leveres til maden magasinet fordi pillen dispenser er tom.
    1. Beregn test session til at bestå af 50 forsøg for mænd og 60 forsøg for kvinder, fordi normalt hunner stadig Respond efter 50 forsøg. Hvis begge køn er anvendt i samme undersøgelse (anbefales), og derefter give 60 forsøg til alle fag.
    2. Saml antallet af store håndtag-presser, der blev efterfulgt af magasinet post (opkaldt store håndtag-presser-uafsluttet, ELP-U); antallet af store håndtag-presser, der blev efterfulgt af magasinet indgang (dvs. ELP-C); antallet af ringpresser på NRL; og antallet af næse-stikker (dvs. antallet af gange, rotten indsat sit hoved i magasinet fødevarer.
    3. Analyser rotter præstationer på Test scenen ved hjælp af variansanalyse (ANOVA) med de vigtigste faktorer for manipulation (med manipulation / uden manipulation) og Procedure (PTSA / RE) udføres på antallet af ELP-C, ELP-U, antallet af afsluttet, uafsluttede og upressede forsøg, og antallet af næse-stikker og presser på håndtaget ikke-forstærket.
    4. Følg signifikante interaktioner med post-hoc analyse, der sammenligner den behandlede gruppe with den ikke-behandlede / kontrolgruppe, inden for hver procedure.
      BEMÆRK: Når de nøjagtige parametre for manipulation er ikke kendt (f.eks relevante lægemiddeldosis, parametrene for elektrisk stimulation) og for at reducere antallet af dyr, afprøve effekten af manipulationen i PTSA procedure kun, ved hjælp af forskellige parametre (fx ved hjælp af flere doser medicin).
    5. Find de optimale parametre, der er, de parametre, udøve det størst effekt på antallet af ELP-U, uden at ophæve adfærdsmæssig reagere, og derefter køre en fuld eksperimentelt design (PTSA og RE).

Representative Results

De følgende resultater er baseret på Brimberg et al. 2007 52. Alle tal er igen udskrevet med tilladelse fra Elsevier.

I denne undersøgelse testede vi adfærd Sprague Dawley (SD) hanrotter i signaldæmpning model. Først i eksperiment 1, testede vi virkningerne af 3 doser af den selektive serotonin reuptake inhibitor (SSRI) paroxetin i PTSA procedure (n pr gruppe = 10). I testen, paroxetin dosisafhængigt faldt antallet af ELP-C (figur 1A, ANOVA viste en signifikant væsentligste virkning af Dose, F (3,22) = 5,15, p <0,01) og ELP-U (figur 1B ANOVA gav en signifikant væsentligste virkning af Dose, F (3,22) = 7,99, p <0,001).

Figur 1
Figur 1. Denne figur viser en repræsentativ dosis respons expMiddel og standardfejl af antallet af ekstra håndtag presser, at (A) blev efterfulgt af magasinet post (ekstra ringpresser eriment sammenligne effekten af forskellige doser af SSRI Paroxetine om ELP-C og ELP-U af hanrotter efter signal dæmpning. i afsluttede forsøg, ELP-C) og (B) blev efterfulgt af magasinet post (ekstra håndtag presser i uafsluttede retssager; ELP-U) af rotter behandlet med vehikel eller 1, 5 eller 10 mg / kg af paroxetin på testdagen af PTSA procedure. Re-trykt med tilladelse fra 52.

I eksperiment 2 testede vi dosis stof, der var den mest effektive i eksperiment 1 (5 mg / kg), i både PTSA og VE procedurer (n per gruppe = 10). I testen, paroxetin faldt antallet af ELP-C i både PTSA og VE procedurer (figur 2A, to-vejs ANOVA, væsentligste virkning af forretningsordenen, F (1,32) = 6,50, p <0,05; væsentligste virkning af Drug , F (1,32) = 8,69, p <0,01; Procedure XDrug interaction, F (1,32) = 0,43, p = 0,52) og desuden udøves et anti-kompulsiv virkning, dvs., faldt antallet af ELP-U i PTSA men ikke i RE procedure (figur 2B; hovedvirkning af forretningsordenen, F (1,32) = 9,60, p <0,005; væsentligste virkning af Drug, F (1,32) = 5,75, p <0,05; Procedure X Drug interaktion, F (1,32) = 4,83, p < 0,05).

Figur 2
Figur 2. Denne figur viser et repræsentativt eksperiment sammenlignede effekten af signal dæmpning og regelmæssig udslettelse på ELP-C og ELP-U af saline- og paroxetin-eksponerede hanrotter. Middel og standardfejl i antallet af (A) ELP-C og (B) ELP-U af rotter behandlet med vehikel eller 5 mg / kg af paroxetin på testdagen af PTSA og VE procedurer. Re-trykt med tilladelse fra 52.

Discussion

Den signaldæmpning rottemodel af OCD er en kraftfuld adfærdsmæssig model til undersøgelse af kompulsiv opførsel. Modellen viser høj ansigt, prædiktiv og konstruere gyldighed 20,21, og er blevet flittigt brugt til at studere de neurale substrater af denne adfærd 39,43-45,48, sit svar på farmakologiske manipulationer 38,39,43,47,53, 54 og til dyb brain stimulation 40,46,50 og dets modulation af æggestokkene hormoner 51. Således er denne model er en nyttig dyremodel til undersøgelse af OCD.

Compulsive løftestang-presning i signaldæmpning model har flere fordele frem for andre eksperimentelt inducerede repetitiv adfærd (såsom udryddelse burst og perseverative adfærd). Først relevansen af ​​kompulsiv løftestang-presning til kompulsiv adfærd hos mennesker er blevet veletableret hvorimod gyldigheden af ​​andre gentagne adfærd, der ofte omtales som kompulsiv-lignende, er lav ellerer aldrig blevet testet 20-22. Især adfærdsmæssige gentagelse / perseveration er et fænomen deles af forskellige psykiatriske lidelser 55-62 og dermed en ordentlig validering af målet adfærd som kompulsiv-lignende er afgørende. Desuden er de forskellige adfærdsmæssige foranstaltninger indsamlet under PTSA procedure (dvs. antallet af presser på armen ikke forstærket eller den generelle antal næse-stikker rotterne udføre under Test etape) hjælp til at fjerne alternative forklaringer for forskelle i kompulsiv løftestang-presning mellem grupperne testes. For eksempel kan overdreven løftestang presning afspejle en generel stigning i motorisk aktivitet, i hvilket tilfælde det vil højst sandsynligt blive ledsaget af en stigning i antallet af presser på håndtaget ikke-forstærket (således denne foranstaltning eliminerer også behovet for at teste rotterne i yderligere procedurer, såsom den åbne felttest). På den anden side, manipulationer, der fører til en generel stigning i antallet af næse-pOkes rotterne udfører vil sandsynligvis føre til en reduktion i kompulsiv løftestang-presning, selv om de ikke har en ægte anti-kompulsiv effekt. Yderligere foranstaltninger indsamlet selv før testen (store håndtag-presser under armen-press træning fase, gennemførte forsøg i løbet af signal dæmpning scenen) tillader forsøgslederen for at fjerne muligheden for, at eventuelle forskelle mellem grupperne på Test scenen stamceller fra tidligere forskelle i læring. Især alle foranstaltninger, der er indsamlet i de forskellige faser i proceduren er kvantitative, og derfor neutral, ikke givet til subjektiv fortolkning og upåvirket af inter-experimenter variabilitet.

En ulempe ved signaldæmpning model er, at det kræver særligt udstyr (Computer betjente operant kasser, passende software til drift af disse kasser, etc.). Det gør det både dyrt og noget komplicerede at udføre, der kræver kvalificeret personale, dygtigebåde i fejlfinding ad hock og i dag-til-dag vedligeholdelse af udstyret. Hertil kommer, fordi modellen er baseret på erfaringer snarere end spontan adfærd, og fordi den består af flere trin, er det relativt tidskrævende (11 dage) sammenlignet med nogle af de andre dyremodeller for OCD. Efter vores erfaring, med den rette træning den nødvendige ekspertise Men for at udføre proceduren er ganske let erhverves. Også, fordi alt udstyr er computerstyret og næsten fuldautomatisk, store grupper af rotter kan køre effektivt og samtidig reducere dens tid omkostninger. Desuden er resultaterne let beregnet og ikke kræver manuel kodning eller nogen særlig behandling. Endelig operant kasser er meget alsidig, og når erhvervet, kan de bruges til forskellige adfærdsmæssige handlinger i tillæg til signal dæmpning, hvilket gør dem yderst omkostningseffektive.

En anden overvejelse, som skal tages i betragtning ved anvendelse afmodellen er, at på grund af dets langvarige og multitrins karakter, kan det ikke være velegnet til kroniske behandlinger eller udviklingsmæssige undersøgelser. For ikke at påvirke rotter læring i de indledende faser af den adfærdsmæssige procedure, administration af en kronisk behandling kræver en pause i den procedure, der gør proceduren endnu mere tid-dyrt. Desuden denne pause kan ikke finde sted umiddelbart før prøven scenen, og dermed, rotter indgivet den kroniske behandling vil gennemgå det signal dæmpning scenen, mens under indflydelse af den behandling, som kan ændre deres adfærd, selv før prøven scenen og gøre enhver fortolkning af resulterer problematisk. Med hensyn til udviklingsmæssige undersøgelser igen, på grund af modellens langvarige, er det umuligt at bruge det til yderst unge rotter (fx yngre end 46 dage gamle rotter på testdagen). Desuden rotter kan ikke testes igen, hvilket i nødvendigt at uddanne nye rotter i hver alder studerede, og med undtagelse af possibilitY hjælp langsgående designs.

Et vigtigt aspekt af signaldæmpning model, som er blevet nævnt ovenfor, er det faktum, at kompulsiv løftestang presning moduleres ved udsving i æggestokkene hormonniveauer langs rotte østrale cyklus 51. Dette aspekt er vigtigt for forskere interesseret i at studere de mekanismer, hvormed kvindelige gonadale hormoner påvirker kompulsiv adfærd. Selvom virkningerne af mandlige gonadale hormoner på kompulsiv løftestang-tryk ikke er blevet testet, disse eller andre faktorer påvirker mandlig præstation i modellen, da variationen i de forskellige modforanstaltninger i modellen er ens i han- og hunrotter 51. Derfor kan forskere, der ikke har til formål at undersøge den rolle, gonadale hormoner, bruge både han- og hunrotter uden at måle niveauet af disse hormoner.

Sammenfattende trods visse mangler i signaldæmpning rottemodel med OCD såsom dens længde ogfaktum, at det kræver særligt udstyr og nogle tekniske viden, det giver en følsom og pålidelig måde at vurdere tvangshandlinger i rotter. Desuden kan det skelne mellem disse adfærdsmønstre og andre gentagne / perseverative adfærd, som ikke er virkelig kompulsiv i naturen. Som sådan er det en fremragende model til vurdering af formodede anti-kompulsiv behandlingsformer, og undersøgelser anvender det kan bruges til at udvide vores viden om neurale substrater af OCD, som stadig ikke godt forstået.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Modular test chamber for rats Campden Instruments Ltd. Model 80003M
Pellet trough for modular chamber Campden Instruments Ltd. Model 80210M-R with head entry and door
Low profile retractable response lever Campden Instruments Ltd. Model CI4460-M 2 levers per chamber
Stimulus lights Campden Instruments Ltd. Model 80221
Pellet dispenser Campden Instruments Ltd. Model 80209-45 with 45 mg interchangeable pellet size wheel
Mouse nosepoke Campden Instruments Ltd. Model 80116S with stimulus light
Sonalert audible stimulus system Campden Instruments Ltd. Model SC628
ABET II Complete Starter Package Campden Instruments Ltd. Model 88501*C with 220 VAC/50 Hz power supply
Sound attenuating chamber Campden Instruments Ltd. Model 80600A-SAC Equipped with a peephole and a 28 VDC ventilation fan panel
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA Model 89501
Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor, running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7
45 mg dust-free precision pellets PMI Nutrition International, Indiana, USA Formula. P/AlN-76A Keep the containers tightly closed to protect from moisture.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Ruscio, A. M., Stein, D. J., Chiu, W. T., Kessler, R. C. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry. 15 (1), 53-63 (2010).
  2. Sasson, Y., et al. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: a world view. The Journal of clinical psychiatry. 58, Suppl 12. 7-10 (1997).
  3. Association, A. P. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. , Washington, DC. (1994).
  4. Murphy, D. L., et al. Genetic perspectives on the serotonin transporter. Brain Research Bulletin. 56, 487-494 (2001).
  5. Ozaki, N., et al. Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype. Mol Psychiatry. 8 (11), 933-936 (2003).
  6. Sasson, Y., Zohar, J. New developments in obsessive-compulsive disorder research: implications for clinical management. International clinical psychopharmacology. 11, Suppl 5. 3-12 (1996).
  7. Stein, D. J. Neurobiology of the obsessive–compulsive spectrum disorders. Biological. 47, 296-304 (2000).
  8. McDougle, C. J., et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Archives of General Psychiatry. 51 (4), 302-308 (1994).
  9. McDougle, C. J., et al. Neuroleptic addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry. 147 (5), 652-654 (1990).
  10. Pittenger, C., Krystal, J. H., Coric, V. Glutamate-modulating drugs as novel pharmacotherapeutic agents in the treatment of obsessive-compulsive disorder. NeuroRx. 3 (1), 69-81 (2006).
  11. Menzies, L., et al. Integrating evidence from neuroimaging and neuropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 525-549 (2008).
  12. Rotge, J. -Y., et al. Matter Alterations in Obsessive-Compulsive Disorder: An Anatomic Likelihood Estimation Meta-Analysis. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 686-691 (2009).
  13. Saxena, S., Brody, A. L., Schwartz, J. M., Baxter, L. R. Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. The British Journal of Psychiatry. 173 (Suppl. 35, 26-37 (1998).
  14. Abramowitz, J. S., Schwartz, S. A., Moore, K. M., Luenzmann, K. R. Obsessive-compulsive symptoms in pregnancy and the puerperium:: A review of the literature. Journal of Anxiety Disorders. 17, 461-478 (2003).
  15. Labad, J., et al. Female reproductive cycle and obsessive-compulsive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 66 (4), 428-435 (2005).
  16. Maina, G., Albert, U., Bogetto, F., Vaschetto, P., Ravizza, L. Recent life events and obsessive–compulsive disorder (OCD): the role of pregnancy/delivery. Psychiatry Research. 89, 49-58 (1999).
  17. Uguz, F., et al. Course of obsessive-compulsive disorder during early postpartum period: a prospective analysis of 16 cases. Comprehensive Psychiatry. 48 (6), 558-561 (1016).
  18. Greenberg, B. D., et al. Deep brain stimulation of the ventral internal capsule/ventral striatum for obsessive-compulsive disorder: worldwide experience. Mol Psychiatry. 15 (1), 64-79 (2010).
  19. Eddy, K. T., Dutra, L., Bradley, R., Westen, D. A multidimensional meta-analysis of psychotherapy and pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Clinical Psychology Review. 24 (8), 1011-1030 (2004).
  20. Albelda, N., Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: an update. Neuroscience. 211 (0), 83-106 (2012).
  21. Albelda, N., Joel, D. Animal models of obsessive-compulsive disorder: Exploring pharmacology and neural substrates. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 36 (1), 47-63 (2012).
  22. Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: A critical review. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 30 (3), 374-388 (2006).
  23. Fineberg, N. A., et al. Probing Compulsive and Impulsive Behaviors, from Animal Models to Endophenotypes: A Narrative Review. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 591-604 Forthcoming.
  24. Eilam, D., Zor, R., Fineberg, N., Hermesh, H. Animal behavior as a conceptual framework for the study of obsessive–compulsive disorder(OCD). Behavioural Brain Research. 231 (2), 289-296 (2012).
  25. Ting, J. T., Feng, G. Neurobiology of obsessive–compulsive disorder: insights into neural circuitry dysfunction through mouse genetics. Current Opinion in Neurobiology. 21 (6), 842-848 (2011).
  26. Boulougouris, V., Chamberlain, S. R., Robbins, T. W. Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Research. 170 (1), 15-21 (2009).
  27. Korff, S., Harvey, B. H. Animal models of obsessive-compulsive disorder: rationale to understanding psychobiology and pharmacology. Psychiatric Clinics of North America. 29 (2), 371-390 (2006).
  28. Camilla d'Angelo, L. -S., et al. Animal models of obsessive-compulsive spectrum disorders. CNS Spectrums. 19 (01), 28-49 (2014).
  29. Joel, D. The signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder: a review. Psychopharmacology. 186 (4), 487-503 (2006).
  30. Baxter, L. R. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental Illness. Charney, D. S., Nestler, E. J., Bunney, B. S. , University Press. Oxford. 534-547 (1999).
  31. Gray, J. A., McNaughton, N. The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the function of the septo-hippocampal system. , Oxford University Press. (1982).
  32. Malloy, P. The frontal lobes revisited. Perecman, E. , IRBN Press. (1987).
  33. Pitman, R. K. The psychobiology of obsessive-compulsive disorder. Zohar, J., Insel, T. R. , Springer Publishing Company. (1991).
  34. Pitman, R. K. A cybernetic model of obsessive-compulsive psychopathology. Comprehensive Psychiatry. 28, 334-343 (1987).
  35. Reed, G. F. Obsessional personality disorder and remembering. The British Journal of Psychiatry. 130 (2), 177-183 (1977).
  36. Szechtman, H., Woody, E. Obsessive-Compulsive Disorder as a Disturbance of Security Motivation. Psychological Review. 111 (1), 111-127 (2004).
  37. Otto, M. W. Normal and abnormal information processing: A neuropsychological perspective on obsessive compulsive disorder. Psychiatric Clinics of North America. 15 (4), 825-848 (1992).
  38. Joel, D., Ben-Amir, E., Doljansky, J., Flaisher, S. 'Compulsive' lever-pressing in rats is attenuated by the serotonin re-uptake inhibitors paroxetine and fluvoxamine but not by the tricyclic antidepressant desipramine or the anxiolytic diazepam. Behavioural Pharmacology. 15 (3), 241-252 (2004).
  39. Joel, D., Doljansky, J. Selective alleviation of compulsive lever-pressing in rats by D1, but not D2, blockade: possible implications for the involvement of D1 receptors in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 28 (1), 77-85 (2003).
  40. Klavir, O., Flash, S., Winter, C., Joel, D. High frequency stimulation and pharmacological inactivation of the subthalamic nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Experimental Neurology. 215 (1), 101-109 (2009).
  41. Fontaine, D., et al. Effect of subthalamic nucleus stimulation on obsessive—compulsive disorder in a patient with Parkinson disease. Journal of Neurosurgery. 100 (6), 1084-1086 (2004).
  42. Mallet, L., et al. Compulsions, Parkinson's disease, and stimulation. The Lancet. 360 (9342), 1302-1304 (2002).
  43. Flaisher-Grinberg, S., Klavir, O., Joel, D. The role of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 11 (06), 811-825 (2008).
  44. Joel, D., Doljansky, J., Roz, N., Rehavi, M. Role of the orbital cortex and of the serotonergic system in a rat model of obsessive compulsive disorder. Neuroscience. 130 (1), 25-36 (2005).
  45. Schilman, E. A., Klavir, O., Winter, C., Sohr, R., Joel, D. The role of the striatum in compulsive behavior in intact and orbitofrontal-cortex-lesioned rats: possible involvement of the serotonergic system. Neuropsychopharmacology. 35 (4), 1026-1039 (2010).
  46. Winter, C., et al. The role of the subthalamic nucleus in ‘compulsive’ behavior in rats. European Journal of Neuroscience. 27 (8), 1902-1911 (2008).
  47. Albelda, N., Bar-On, N., Joel, D. The role of NMDA receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. Psychopharmacology. 210 (1), 13-24 (2010).
  48. Joel, D., Doljansky, J., Schiller, D. 'Compulsive' lever pressing in rats is enhanced following lesions to the orbital cortex, but not to the basolateral nucleus of the amygdala or to the dorsal medial prefrontal cortex. European Journal of Neuroscience. 21 (8), 2252-2262 (2005).
  49. Joel, D., Klavir, O. The effects of temporary inactivation of the orbital cortex in the signal attenuation rat model of obsessive compulsive disorder. Behavioral Neuroscience. 120 (4), 976-983 (2006).
  50. Klavir, O., Winter, C., Joel, D. High but not low frequency stimulation of both the globus pallidus and the entopeduncular nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Behavioural Brain Research. 216 (1), 84-93 (2011).
  51. Flaisher-Grinberg, S., et al. Ovarian hormones modulate ‘compulsive’ lever-pressing in female rats. Hormones and Behavior. 55 (2), 356-365 (2009).
  52. Brimberg, L., Flaisher-Grinberg, S., Schilman, E. A., Joel, D. Strain differences in ‘compulsive’ lever-pressing. Behavioural Brain Research. 179 (1), 141-151 (2007).
  53. Joel, D., Avisar, A., Doljansky, J. Enhancement of excessive lever-pressing after post-training signal attenuation in rats by repeated administration of the D1 antagonist SCH 23390 or the D2 agonist quinpirole, but not the D1 agonist SKF 38393 or the D2 antagonist haloperidol. Behavioral Neuroscience. 115 (6), 1291-1300 (2001).
  54. Yankelevitch-Yahav, R., Joel, D. The role of the cholinergic system in the signal attenuation rat model of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology. 230 (1), 37-48 (2013).
  55. Clark, L., et al. Association between response inhibition and working memory in adult ADHD: A link to right frontal cortex pathology. Biological Psychiatry. 61 (12), 1395-1401 (2007).
  56. Cools, R., Altamirano, L., D’Esposito, M. Reversal learning in Parkinson's disease depends on medication status and outcome valence. Neuropsychologia. 44 (10), 1663-1673 (1016).
  57. Gauggel, S., Rieger, M., Feghoff, T. -A. Inhibition of ongoing responses in patients with Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 75 (4), 539-544 (2004).
  58. Hozumi, A., Hirata, K., Tanaka, H., Yamazaki, K. Perseveration for novel stimuli in Parkinson's disease: An evaluation based on event-related potentials topography. Movement Disorders. 15, 835-842 (2000).
  59. Huddy, V. C., et al. Impaired conscious and preserved unconscious inhibitory processing in recent onset schizophrenia. Psychological Medicine. 39 (06), 907-916 (2009).
  60. Itami, S., Uno, H. Orbitofrontal cortex dysfunction in attention-deficit hyperactivity disorder revealed by reversal and extinction tasks. NeuroReport. 13 (18), 2453-2457 (2002).
  61. Waford, R. N., Lewine, R. Is perseveration uniquely characteristic of schizophrenia. Schizophrenia Research. 118 (13), 128-133 (2010).
  62. Waltz, J. A., Gold, J. M. Probabilistic reversal learning impairments in schizophrenia: Further evidence of orbitofrontal dysfunction. Schizophrenia Research. 93 (13), 296-303 (1016).

Tags

Behavior obsessiv-kompulsiv tilstand OCD signal dæmpning rotte dyremodel farmakologi løftestang-presse Biologisk psykologi
Signaldæmpning som en rottemodel for Obsessive Compulsive Disorder
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav,… More

Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav, R., Albelda, N. S., Joel, D. Signal Attenuation as a Rat Model of Obsessive Compulsive Disorder. J. Vis. Exp. (95), e52287, doi:10.3791/52287 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter