Het testen van de werkzaamheid van farmacologische middelen in een Pericardvocht Target Delivery Model in het Swine
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
Tot op heden zijn vele farmacologische middelen gebruikt voor de behandeling of ritmestoornissen in een open-hart gevallen maken ongewenste systemische bijwerkingen te voorkomen. Zo kan antiaritmica intraveneus toegediend druppels systemische druk produceren reeds gecompromitteerde hartpatiënt. Tijdens het uitvoeren van een open hart procedures, zal chirurgen vaak ofwel een kleine haven of vormen een pericardiale wieg tot geschikte velden voor gebruik te maken. Deze toegang levert kansen voor doel farmacologische levering (anti-aritmische of ischemische preconditionering agenten) rechtstreeks naar het hartspierweefsel zonder ongewenste neveneffecten.
We hebben een zwijn model voor het testen van farmacologische middelen voor target levering binnen de pericardiale vloeistof ontwikkeld. Onder volledige narcose, werd elk dier dat is uitgerust met een Swan-Ganz katheter en linker en rechter ventrikel drukkatheters en gangmakingsleidingen werden in de rechter atriale aanhangsel en rechts geplaatstventrikel. Een mediale sternotomie werd vervolgens uitgevoerd en een pericardiale toegang cradle is gemaakt; een duik gangmakingsleiding is in het linker hartoor geplaatst en een bipolaire pacing lead werd geplaatst in de linker ventrikel. Behulp van een programmeur en een cardiale mapping systeem, de refractaire periode van de atrioventriculaire knoop (AVN), atria en ventrikels bepaald. Bovendien werd atriale fibrillatie (AF) inductie geproduceerd onder toepassing van een Grass stimulator en tijd in AF waargenomen. Deze metingen werden uitgevoerd voorafgaand aan behandeling, en 30 min en 60 min na pericardiale behandeling. Extra tijdstippen werden toegevoegd voor de geselecteerde studies. Het hart werd vervolgens cardiopleged en gereanimeerd in een vier kamer werkmodus. Drukmetingen en functie werden opgenomen gedurende 1 uur na reanimatie. Deze behandeling strategiemodel konden we de effecten van farmacologische middelen die de incidentie van cardiale aritmieën en / of ischemische beschadigingen, tijdens en af kan afnemen waarnementer openhartoperatie.
Introduction
Op dit moment in de open-hart procedures, artsen gebruik maken van anti-aritmische en andere behandelingen agenten systemisch. Toch kan dit probleem voor veel patiënten, vooral diegenen die reeds klinisch worden gecompromitteerd. Zo kan bijvoorbeeld intraveneuze behandelingen resulteren in een systemische druppels in bloeddruk of nierfunctie; Verder kunnen zij anesthesie management vraagstukken en / of andere lange-termijn bijwerkingen te creëren.
Hier hebben we een model gemaakt voor het testen van de werkzaamheid van toediening van farmacologische middelen in de pericardiale ruimte. Zo kan deze benadering worden gebruikt voor het testen van anti-aritmica, bestuderen verbindingen die hartfunctie en / of de terugwinning van het myocardium na chirurgische procedures kunnen verhogen. Er hebben waargenomen voordelen voor de beoogde levering van behandelingen in de pericardiale ruimte versus intraveneuze toediening zijn: bijvoorbeeld ons laboratorium aangetoond dat gelokaliseerde levering van antiarritmische drugs, zoals metoprolol, beschermend is tegen het optreden van aritmieën terwijl het minimaliseren daling van de bloeddruk 1. Deze doelstelling levering strategie biedt ook de mogelijkheid voor het toedienen van hogere focal concentraties terwijl het minimaliseren van systemische niveaus. Bijvoorbeeld kunnen hoge concentraties van intraveneus afgegeven vetzuren leiden tot hemolyse, maar pericardiale levering minimaliseert deze zorg 2.
Deze studie paradigma bestaat uit drie belangrijke doelstellingen om de werkzaamheid van pericardiale geleverde verbindingen te bepalen: 1) in situ bepaling van refractaire periodes van de atriale ventriculaire knoop, de atria en ventrikels, vóór de behandeling en 30 en 60 min na de behandeling, 2) de relatieve in situ AF last voorafgaand aan de behandeling en 30 en 60 min na de behandeling (extra tijdstippen werden vaak toegevoegd) 3) functionele analyse van het hart nadat deze is gereanimeerd 3 incLuding hemodynamische bewaking, hartslag, metabolisme (lactaat en glucose) bemonsterd uit de coronaire sinus, ejectiefractie (EF%) en ventriculaire wanddikte (cm) volgde elke 10 min na reanimatie Dit behandelingsstrategie model konden we de effecten van observeren farmacologische middelen die de incidentie van cardiale aritmieën en / of ischemische beschadigingen, tijdens en na openhartchirurgie of transplantatie kan afnemen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Hier hebben wij een unieke benadering voor het testen van de potentiële effectiviteit van target geleverde verbindingen in de pericardiale ruimte aangetoond. Deze studie paradigma kan worden gebruikt om de huidige markt te testen Vrijgegeven farmaceutische producten of experimentele verbindingen, waardoor directe translationele toepassingen verschillende klinische omgeving. Binnen deze behandeling strategie zijn er twee belangrijke klinische toepassingen voor het leveren van geneesmiddelen aan de pericardiale ruimte: 1…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
